Морфогенез (от греческого morphê shape и Genesis Creation, буквально «порождение формы») — это биологический процесс , который заставляет клетку , ткань или организм приобретать свою форму. Это один из трех фундаментальных аспектов биологии развития наряду с контролем роста тканей и формированием паттернов клеточной дифференциации .
Этот процесс контролирует организованное пространственное распределение клеток во время эмбрионального развития организма . Морфогенез может происходить и в зрелом организме, например, при нормальном поддержании ткани стволовыми клетками или при регенерации тканей после повреждения. Рак является примером крайне аномального и патологического морфогенеза тканей. Морфогенез также описывает развитие одноклеточных форм жизни, которые не имеют эмбриональной стадии в своем жизненном цикле. Морфогенез необходим для эволюции новых форм.
Морфогенез — это механический процесс, в котором участвуют силы, которые создают механическое напряжение, напряжение и движение клеток [1] и который может быть вызван генетическими программами в соответствии с пространственным паттерном клеток внутри тканей. Аномальный морфогенез называется дисморфогенезом .
Некоторые из самых ранних идей и математических описаний того, как физические процессы и ограничения влияют на биологический рост и, следовательно, на естественные закономерности , такие как спирали филлотаксиса , были написаны Д'Арси Вентвортом Томпсоном в его книге 1917 года «О росте и форме» [2] [3 ] . ] [примечание 1] и Алан Тьюринг в его «Химической основе морфогенеза» (1952). [6] Если Томпсон объяснил, что формы тела животных создаются в результате различной скорости роста в разных направлениях, например, для создания спиральной раковины улитки , Тьюринг правильно предсказал механизм морфогенеза, диффузии двух разных химических сигналов, один из которых активирует и один деактивирующий рост, чтобы установить модели развития, за десятилетия до того, как формирование таких моделей наблюдалось. [7] Более полное понимание механизмов, задействованных в реальных организмах, потребовало открытия структуры ДНК в 1953 году и развития молекулярной биологии и биохимии .
В морфогенезе важны несколько типов молекул. Морфогены — это растворимые молекулы, которые могут диффундировать и переносить сигналы, контролирующие дифференцировку клеток посредством градиентов концентрации. Морфогены обычно действуют посредством связывания со специфическими белковыми рецепторами . Важным классом молекул, участвующих в морфогенезе, являются белки -факторы транскрипции , определяющие судьбу клеток путем взаимодействия с ДНК . Они могут кодироваться основными регуляторными генами и либо активировать, либо деактивировать транскрипцию других генов; в свою очередь, эти вторичные генные продукты могут регулировать экспрессию других генов в регуляторном каскаде генных регуляторных сетей . В конце этого каскада находятся классы молекул, которые контролируют клеточное поведение, такое как миграция клеток , или, в более общем плане, их свойства, такие как клеточная адгезия или сократимость клеток. Например, во время гаструляции скопления стволовых клеток отключают межклеточную адгезию, становятся мигрирующими и занимают новые позиции внутри эмбриона, где они снова активируют специфические белки клеточной адгезии и формируют новые ткани и органы. Сигнальные пути развития, вовлеченные в морфогенез, включают Wnt , Hedgehog и ephrins . [8]
На тканевом уровне, игнорируя средства контроля, морфогенез возникает за счет клеточной пролиферации и подвижности. [9] Морфогенез также включает изменения в клеточной структуре [10] или в том, как клетки взаимодействуют в тканях. Эти изменения могут привести к удлинению, истончению, складчатости, инвазии или разделению одной ткани на отдельные слои. Последний случай часто называют сортировкой ячеек . «Сортировка» ячеек заключается в перемещении ячеек с целью сортировки в кластеры, которые максимизируют контакт между клетками одного и того же типа. Способность клеток делать это была предположена Малкольмом Стейнбергом в результате дифференциальной адгезии клеток на основе его гипотезы дифференциальной адгезии . Разделение тканей может также происходить посредством более резких событий клеточной дифференцировки , во время которых эпителиальные клетки становятся мезенхимальными (см. Эпителиально-мезенхимальный переход ). Мезенхимальные клетки обычно покидают эпителиальную ткань вследствие изменения адгезионных и сократительных свойств клеток. После эпителиально-мезенхимального перехода клетки могут мигрировать из эпителия, а затем ассоциироваться с другими подобными клетками в новом месте. [11] У растений клеточный морфогенез тесно связан с химическим составом и механическими свойствами клеточной стенки. [12] [13]
Во время эмбрионального развития клетки ограничены разными слоями из-за различного сродства. Один из способов, которым это может произойти, заключается в том, что клетки имеют одни и те же молекулы межклеточной адгезии . Например, гомотипическая клеточная адгезия может поддерживать границы между группами клеток, которые имеют разные молекулы адгезии. Более того, клетки могут сортироваться на основе различий в адгезии между клетками, поэтому могут сортироваться даже две популяции клеток с разными уровнями одной и той же молекулы адгезии. В культуре клеток клетки, обладающие наиболее сильной адгезией, перемещаются в центр смешанного агрегата клеток. Более того, межклеточная адгезия часто модулируется сократительной способностью клеток, которая может оказывать воздействие на межклеточные контакты, так что две клеточные популяции с равными уровнями одной и той же молекулы адгезии могут сортироваться. Молекулы, ответственные за адгезию, называются молекулами клеточной адгезии (САМ). Известно несколько типов молекул клеточной адгезии, и одним из основных классов этих молекул являются кадгерины . Существуют десятки различных кадгеринов, которые экспрессируются в разных типах клеток. Кадгерины связываются с другими кадгеринами сходным образом: Е-кадгерин (обнаруженный на многих эпителиальных клетках) преимущественно связывается с другими молекулами Е-кадгерина. Мезенхимальные клетки обычно экспрессируют другие типы кадгерина, такие как N-кадгерин. [14] [15]
Внеклеточный матрикс (ECM) участвует в разделении тканей, обеспечивая структурную поддержку или структуру для миграции клеток. Коллаген , ламинин и фибронектин являются основными молекулами ЕСМ, которые секретируются и собираются в листы, волокна и гели. Мультисубъединичные трансмембранные рецепторы, называемые интегринами , используются для связывания с ЕСМ. Интегрины внеклеточно связываются с фибронектином, ламинином или другими компонентами ЕСМ, а внутриклеточно со связывающими микрофиламенты белками α-актинином и талином , связывая цитоскелет с внешней средой. Интегрины также служат рецепторами для запуска каскадов сигнальной трансдукции при связывании с ЕСМ. Хорошо изученным примером морфогенеза, включающего ЕСМ, является ветвление протоков молочной железы . [16] [17]
Ткани могут менять свою форму и разделяться на отдельные слои за счет сократимости клеток. Как и в мышечных клетках, миозин может сжимать различные части цитоплазмы, изменяя ее форму или структуру. Управляемая миозином сократимость в морфогенезе эмбриональных тканей наблюдается при разделении зародышевых листков у модельных организмов Caenorhabditis elegans , Drosophila и рыбок данио . В эмбриональном морфогенезе часто наблюдаются периодические импульсы сокращения. Модель, называемая разделителем состояний клетки, предполагает попеременное сокращение и расширение клеток, инициируемое бистабильной органеллой на апикальном конце каждой клетки. Органелла состоит из микротрубочек и микрофиламентов, находящихся в механическом противостоянии. Он реагирует на локальные механические возмущения, вызванные морфогенетическим движением. Затем они запускают бегущие волны сокращения или расширения эмбриональной дифференцировки по предполагаемым тканям, которые определяют тип клеток, за чем следует клеточная дифференцировка. Разделитель клеточных состояний был впервые предложен для объяснения морфогенеза нервной пластинки во время гаструляции аксолотля [18] , а позже модель была обобщена на весь морфогенез. [19] [20]
В процессе развития легких бронхи разветвляются на бронхиолы, образующие дыхательное дерево . [21] Ветвление является результатом раздвоения кончика каждой бронхиолы, и в процессе морфогенеза ветвления образуются бронхи, бронхиолы и, в конечном итоге, альвеолы. [22]
Ветвящийся морфогенез проявляется также при формировании протоков молочной железы . [23] [17] Примитивное образование протоков начинается в стадии развития , но формирование разветвления системы протоков начинается позже в ответ на эстроген во время полового созревания и далее уточняется в соответствии с развитием молочной железы. [17] [24] [25]
Рак может возникнуть в результате нарушения нормального морфогенеза, включая как образование опухоли, так и метастазирование опухоли . [26] Митохондриальная дисфункция может привести к повышенному риску рака из-за нарушения передачи сигналов морфогена. [26]
При сборке вириона бактериофага (фага) Т4 морфогенетические белки, кодируемые фаговыми генами , взаимодействуют друг с другом в характерной последовательности. Поддержание соответствующего баланса в количествах каждого из этих белков, вырабатываемых во время вирусной инфекции, по-видимому, имеет решающее значение для нормального морфогенеза фага Т4. [27] Белки, кодируемые фагом Т4, которые определяют структуру вириона, включают основные структурные компоненты, второстепенные структурные компоненты и неструктурные белки, которые катализируют определенные этапы последовательности морфогенеза. [28] Морфогенез фага Т4 разделен на три независимых пути: головной, хвостовой и длинные хвостовые волокна, как подробно описано Япом и Россманом. [29]
Подход к моделированию морфогенеза в информатике или математике можно найти в статье Алана Тьюринга 1952 года «Химическая основа морфогенеза» [30] — модели, ныне известной как паттерн Тьюринга .
Еще одна известная модель — так называемая модель французского флага , разработанная в шестидесятые годы. [31]
Улучшения в производительности компьютеров в XXI веке позволили моделировать относительно сложные модели морфогенеза. В 2020 году была предложена такая модель, в которой рост и дифференцировка клеток аналогичны клеточному автомату с параметризованными правилами. Поскольку параметры правил дифференцируемы, их можно обучать с помощью градиентного спуска — метода, который в последние годы был сильно оптимизирован благодаря его использованию в машинном обучении . [32] Эта модель была ограничена генерацией изображений и, таким образом, является двумерной.
Модель, аналогичная описанной выше, впоследствии была расширена для создания трехмерных структур и была продемонстрирована в видеоигре Minecraft , блочная природа которой сделала ее особенно целесообразной для моделирования трехмерных клеточных автоматов. [33]
