stringtranslate.com

Узловой сигнальный путь

Узловой сигнальный путь – это путь передачи сигнала , важный для региональной и клеточной дифференциации во время эмбрионального развития . [1]

Семейство белков Nodal , подмножество суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) , отвечает за индукцию мезоэнтодермы , формирование нервной системы и определение дорсально-вентральной оси у эмбрионов позвоночных. Активация пути Nodal включает связывание Nodal с активином и активин-подобными рецепторами, что приводит к фосфорилированию Smad2 . Комплекс P-Smad2/ Smad4 транслоцируется в ядро ​​для взаимодействия с факторами транскрипции , такими как FoxH1 , p53 и Mixer ( Xenopus mix-like энтодермальный регулятор). Это, в свою очередь, приведет к индукции целевых генов, таких как NODAL, Lefty , антагониста nodal cerberus и других. [2]

Активация Nodal-пути индуцирует транскрипцию многих целевых генов, включая его собственный, но в то же время микроРНК и другие белки вмешиваются в эту положительную обратную связь отрицательным образом в разных точках пути. [2] [3] Этот баланс активации и ингибирования сигнала необходим для достижения точного местоположения, концентрации и продолжительности нижестоящих целевых генов, которые играют важную роль на ранних этапах развития. В этой статье будет обобщена роль некоторых компонентов, которые участвуют положительно и отрицательно в регуляции сигнального пути. Хотя все основные компоненты Nodal-сигнализации эволюционно сохраняются почти у всех позвоночных, регуляция каждого компонента пути иногда различается в зависимости от вида.

История

Узловой ген был первоначально обнаружен Конлоном и др. с помощью ретровирусной мутации у мышей, которая привела к выделению гена, который мешал нормальной гаструляции и развитию эмбриона у мышей . [ 4 ] Дальнейшее изучение этого гена Чжоу и др. показало, что узловые гены кодируют секретируемый сигнальный пептид, которого было достаточно для индукции клеток мезодермы у эмбриона мыши. Это было важным открытием, поскольку многие другие факторы были вовлечены в формирование мезодермы у Xenopus , тогда как сложность удаления этих факторов из-за эмбриональной летальности и материнского вклада генов не позволяла проанализировать фенотипы нокаута. [5] Дальнейшие исследования узловой сигнализации у других позвоночных, таких как Cyclops и Squint у данио-рерио, доказали, что узловая сигнализация достаточна для индукции мезодермы у всех позвоночных. [2]

Отдельные компоненты пути

Обзор сигнального пути Nodal. Nodal и его репрессор Lefty оба экспрессируются в ответ на сигнал Nodal. Уровни экспрессии белка зависят от активности суперсемейства miR-430. После трансляции белка он должен быть обработан во внеклеточном пространстве конвертазами (Furin и PACE4). Зрелый Nodal связывается с рецепторами Activin I и II и корецептором Cripto/Criptic и фосфорилирует Smad2/3. Эти Smad образуют комплекс с Smad4 и проникают в ядро ​​и с помощью p53, Mixer или FoxH1 активируют транскрипцию генов, участвующих в индукции мезодермы и энтодермы. Эктодермин, PPM1A, XFDR и Tgf1 отрицательно регулируют путь, конкурируя с компонентами Smad или факторами транскрипции. Взаимодействие Nodal с BMP (BMP3, BMP7), Lefty или с Cerberus снаружи клеток влияет на его способность связываться с рецепторами и реактивировать сигнал.

Левша

Белки Lefty, дивергентные члены суперсемейства белков TGFβ , действуют как внеклеточные антагонисты сигнализации Nodal. Исследования экспрессии гомолога Lefty, антивина, у данио-рерио показывают, что Lefty, вероятно, действует как конкурентный ингибитор сигнализации Nodal. [6] Сверхэкспрессия Lefty приводит к фенотипу, похожему на нокаут Nodal, в то время как сверхэкспрессия рецептора активина (белка, связанного с nodal) или даже внеклеточного домена рецептора может спасти фенотип. Поскольку индукция Lefty зависит от экспрессии Nodal, lefty действует как классический ингибитор обратной связи для сигнализации Nodal. Подобно nodal, все позвоночные имеют по крайней мере один ген Lefty, в то время как многие, такие как данио-рерио и мышь, имеют два уникальных гена Lefty.

DAN-белки

DAN-белки, такие как Cerberus и Coco у Xenopus и Cerberus-подобные у мышей, также действуют как антагонисты Nodal-сигнализации. В отличие от белков Lefty, DAN-белки напрямую связываются с внеклеточными Nodal-белками и предотвращают сигнализацию. Кроме того, не все DAN-белки специфичны для Nodal-сигнализации и также блокируют костные морфогенетические белки (BMP), а в случае Cerberus и Coco — и Wnt-сигнализацию. [7] Эта активность важна для развития нервной системы и лево-правой симметрии, о чем будет сказано ниже.

БМП

Lefty и Cerberus не единственные, кто способен взаимодействовать во внеклеточном пространстве с Nodal, есть биохимические доказательства того, что BMP3 и BMP7 образуют гетеродимеры с Nodal, вызывая взаимное ингибирование вовлеченных путей. [8]

Конвертазы: фурин и PACE4

Nodal мРНК производит незрелую белковую форму Nodal, которая расщепляется белками, называемыми конвертазами, для получения зрелого Nodal. Субтилизин- подобные пропротеиновые конвертазы (SPC) Furin (Spc1) и PACE4 (Spc4) распознают специфическую последовательность предшественника белка Nodal и расщепляют ее, образуя зрелый лиганд Nodal. [9] Наоборот, незрелая форма Nodal все еще способна активировать путь. [10] Во время транспортировки Nodal во внеклеточное пространство корецептор Nodal захватывает предшественника Nodal в липидных плотах, и, оказавшись на поверхности клетки, Cripto взаимодействует с конвертазами и образует комплекс, который облегчает обработку Nodal. [11]

Белки EGF-CFC

Белки EGF-CFC являются мембраносвязанными внеклеточными факторами, которые служат существенным кофактором в передаче сигналов Nodal и в развитии позвоночных в целом. Это семейство кофакторов включает One-eyed Pinhead (oep) у данио-рерио, FRL1 у Xenopus , а также Cripto и Criptic у мышей и людей. Генетические исследования oep у данио-рерио показали, что нокаут как материнского, так и зиготического oep приводит к фенотипу, похожему на фенотип нокаута squint/Cyclops (Nodals). Аналогично, сверхэкспрессия либо Nodal (squint/Cyclops), либо oep с нокаутом другого не показывает фенотипических различий. Это доказательство в сочетании с данными о том, что сверхэкспрессия oep не показывает фенотипа, подтверждает роль EGF-CFC как существенного кофактора в передаче сигналов Nodal. [12]

Dapper2

У мышей, лягушек и рыб Dapper2 является отрицательным регулятором формирования мезодермы , действуя через подавление сигнальных путей Wnt и TGFβ / nodal. У данио-рерио известно, что nodal активирует экспрессию гена dapper2 . [13] На поверхности клеток Dapper2 тесно связывается с активной формой рецепторов активина типа 1 и нацеливается на рецептор для лизосомальной деградации. Повышенная экспрессия Dapper2 имитирует потерю функции корецептора nodal , поскольку сигнал nodal не может быть передан, и поэтому он производит меньше мезодермы. У эмбриона мыши мРНК dpr2 расположена по всему эмбриону через 7,5 дней после зачатия (dpc), однако ее местоположение меняется на 8,5-dpc, где она наблюдается в предполагаемых сомитах, и на 10-dpc, в нервной трубке, слуховом пузырьке и кишечнике; Поскольку Dapper2 и Nodal экспрессируются в одной и той же области, это говорит о том, что Dapper противодействует сигналам индукции мезодермы, полученным от Nodal. [14] Каким-то образом уменьшение количества рецепторов активина может привести к снижению активности различных путей TGFb. [13]

Смад

Белки Smad отвечают за передачу узловых сигналов в ядро. Связывание белков Nodal с активином или активин-подобными рецепторами серин/треонин киназы приводит к фосфорилированию Smad2 . Затем Smad2 связывается с Smad4 и транслоцируется в ядро, тем самым стимулируя транскрипцию целевых генов Nodal. Было показано, что другой Smad, Smad3 , может фосфорилироваться активированными рецепторами и также может функционировать как активатор узловых генов. Однако нокаут Smad2 у мышей приводит к нарушению формирования первичной полоски . Этого недостаточно для нокаута всех мезоэнтодермальных генов, что показывает, что Smad3 имеет некоторую перекрывающуюся функцию с Smad2. Однако экспрессия этих генов повсеместна в эмбрионах Smad2 KO, тогда как в диком типе она ограничена. Нокауты Smad3 не имеют фенотипа, показывающего, что перекрытие экспрессии с Smad2 является достаточным для нормального развития. [15]

Молекулы, влияющие на активацию узлов через smad

Эктодермин отрицательно регулирует узловой путь, ингибируя взаимодействие Smad4 с другими Smad внутри ядра через моноубиквитинирование Smad4, эта модификация позволяет ему транспортироваться из цитоплазмы, где он может быть деубиквитинирован белком FAM, что позволяет ему снова образовывать комплексы с другими Smad. [16] [17] Другим отрицательным регулятором пути, вмешивающимся в Smad, является PPM1A, фосфатаза, которая взаимодействует с Phospho-Smad2/3, делая его неактивным. [18] Впоследствии Smad2/3 транспортируется за пределы ядра с помощью RanBP2. [19]

Транскрипционные факторы, контролирующие сигнализацию

Smad2/3/4 может ассоциироваться с различными факторами транскрипции, такими как p53, Mixer и FoxH1, и распознавать определенные цис-регуляторные элементы для активации экспрессии целевых генов Nodal в точное время и место и активировать гены, необходимые для индукции мезодермы. Существуют некоторые другие факторы транскрипции, которые конкурируют за некоторые компоненты транскрипционного аппарата для активации целевых генов Nodal. Например, Tgif1 и Tgif2 являются отрицательными ко-регуляторами, которые конкурируют за активную форму Smad2, снижая относительную концентрацию активного Smad2 в ядре. У Xenopus потеря функции Tgf1 и Tgf2 вызывает повышение регуляции Xnr5 и Xnr6. [20] Другим примером репрессоров транскрипции у лягушки является XFDL, который связывается с p53, препятствуя взаимодействию с комплексом Smad2/3/4. [21]

miRNAs, контролирующие сигнализацию

У позвоночных эволюционно консервативное семейство микроРНК miR-430/427/302 экспрессируется на ранних стадиях развития. Оно играет важную роль в контроле спецификации мезодермы и энтодермы, и делает это, регулируя уровни экспрессии белков некоторых сигнальных компонентов Nodal. Это семейство состоит из miR-430 костистых рыб, miR-427 амфибий и miR-302 млекопитающих. У зебры miR-430 ингибирует трансляцию Sqt, Lefty1 и Lefty2, у лягушек miR-427 регулирует Xnr5, Xnr6b, LeftyA и LeftyB, однако в эмбриональных стволовых клетках человека было показано, что miR-302 отрицательно регулирует экспрессию только Lefty1 и Lefty2, но, по-видимому, не подавляет уровни экспрессии белков Nodal. [22]

Узловая сигнализация в развитии

Индукция мезоэнтодермы

Многочисленные исследования установили, что сигнал Nodal необходим для индукции большинства типов мезодермальных и энтодермальных клеток, а нокауты Squint/Cyclops у данио-рерио не приводят к развитию хорды, сердца, почек или даже крови. [23] Происхождение и характер экспрессии сигнальных белков Nodal различаются у разных видов. Сигнализация Nodal у млекопитающих повсеместно инициируется в клетках эпибласта и поддерживается ауторегуляторной сигнализацией Wnt3 и ограничивается индукцией антагонистов, таких как Cerberus-like и lefty. [24] Исследования на Xenopus показали, что экспрессия xnr ( узелковая Xenopus ) индуцируется VegT на вегетативном полюсе, а узелковые распространяются на бластулу. [25] Экспрессия Xnr стабилизируется присутствием β-катенина. Эта информация поднимает вопрос о том, как сигнализация Nodal приводит к индукции как энтодермы, так и мезодермы. Ответ приходит в форме градиента узлового белка. Временные и пространственные различия в узловой сигнализации приведут к разным судьбам клеток. С добавлением антагонистов и переменного диапазона различных узловых клеток можно нарисовать карту клеточных судеб, включая как мезодерму, так и энтодерму, для эмбриона. [2] Однако неясно, суммируется ли узловая сигнализация или клетки реагируют на амплитуду сигнала. [26]

Лево-правый паттерн

Анатомия человека асимметрична: сердце расположено с левой стороны, а печень с правой. Лево-правая асимметрия (биология) является особенностью, общей для всех позвоночных, и даже парно-симметричные органы, такие как легкие, демонстрируют асимметрию в количестве долей. Доказательства того, что узловая сигнализация отвечает за лево-правую спецификацию, получены из генетического анализа организмов, дефицитных в лево-правой спецификации. Эти генетические исследования привели к идентификации мутаций в компонентах узлового сигнального пути, таких как ActRIIB, Criptic и FoxH1 у мышей. [27] Эти исследования показали, что лево-правая симметрия создается в результате экспрессии узлового антагониста на правой стороне эмбриона, которая уравновешивается узловой регуляцией самой себя на другой половине эмбриона. Результатом является узловой градиент, который высок на вентральной стороне эмбриона и, посредством действия антагониста, снижается как градиент к средней линии. Исследования узлового сигнального пути и его нижестоящих мишеней, таких как PITX2 у других животных, показали, что он также может контролировать лево-правую асимметричную структуру у асцидий , ланцетников , морских ежей и моллюсков . [28]

Нейронное моделирование

Поскольку узловая сигнализация дает начало эктодерме и мезодерме , формирование нейроэктодермы требует блокирования узловой сигнализации, что достигается экспрессией узлового антагониста, Cerberus. Роль узловой сигнализации вновь появляется позже в развитии, когда узловая сигнализация требуется для спецификации нейронного паттерна вентральных клеток. Потеря функции Cyclops или oep у данио-рерио приводит к циклопическим эмбрионам, характеризующимся отсутствием медиальной пластинки пола и вентрального переднего мозга. [2] Не все узелки приводят к формированию мезоэктодермы. Xenopus nodal related 3, (Xnr3) дивергентный член суперсемейства TGFβ, индуцирует экспрессию белка Xbra. Паттерн экспрессии Xbra, в корреляции с паттерном экспрессии другого нейроиндуктора, Xlim-1, приводит к паттернированию организатора у Xenopus . Эта сигнализация в сочетании с другими узловыми молекулами, ноггином, хордином, фоллистатином и другими приводит к окончательному формированию центральной нервной системы позвоночных. [29]

Ссылки

  1. ^ Shen MM (март 2007). «Узловая сигнализация: роль и регуляция развития». Development . 134 (6): 1023–34. doi :10.1242/dev.000166. PMID  17287255.
  2. ^ abcde Schier AF (2003). «Узловая передача сигналов в развитии позвоночных». Анну. Преподобный Cell Dev. Биол . 19 : 589–621. doi : 10.1146/annurev.cellbio.19.041603.094522. ПМИД  14570583.
  3. ^ Schier AF (ноябрь 2009 г.). «Узловые морфогены». Cold Spring Harb Perspect Biol . 1 (5): a003459. doi :10.1101/cshperspect.a003459. PMC 2773646. PMID 20066122  . 
  4. ^ Conlon FL, Barth KS, Robertson EJ (апрель 1991 г.). «Новая ретровирусно-индуцированная эмбриональная летальная мутация у мышей: оценка судьбы развития эмбриональных стволовых клеток, гомозиготных по провирусной интеграции 413.d». Development . 111 (4): 969–81. doi :10.1242/dev.111.4.969. PMID  1879365.
  5. ^ Zhou X, Sasaki H, Lowe L, Hogan BL, Kuehn MR (февраль 1993 г.). «Nodal — это новый ген, подобный TGF-бета, экспрессируемый в узле мыши во время гаструляции». Nature . 361 (6412): 543–7. Bibcode :1993Natur.361..543Z. doi :10.1038/361543a0. PMID  8429908. S2CID  4318909.
  6. ^ Thisse C, Thisse B (январь 1999). «Антивин, новый и дивергентный член суперсемейства TGFbeta, отрицательно регулирует индукцию мезодермы». Development . 126 (2): 229–40. doi :10.1242/dev.126.2.229. PMID  9847237.
  7. ^ Пикколо С., Агиус Э., Лейнс Л., Бхаттачарья С., Гранц Х., Баумистер Т., Де Робертис Э.М. (февраль 1999 г.). «Головной индуктор Цербер является многофункциональным антагонистом сигналов Nodal, BMP и Wnt». Природа . 397 (6721): 707–10. Бибкод : 1999Natur.397..707P. дои : 10.1038/17820. ПМЦ 2323273 . ПМИД  10067895. 
  8. ^ Yeo C, Whitman M (май 2001). «Узловые сигналы к Smads через криптозависимые и криптонезависимые механизмы». Mol. Cell . 7 (5): 949–57. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00249-0 . PMID  11389842.
  9. ^ Beck S, Le Good JA, Guzman M, Ben Haim N, Roy K, Beermann F, Constam DB (декабрь 2002 г.). «Внеэмбриональные протеазы регулируют узловую сигнализацию во время гаструляции». Nat. Cell Biol . 4 (12): 981–5. doi :10.1038/ncb890. PMID  12447384. S2CID  12078090.
  10. ^ Ben-Haim N, Lu C, Guzman-Ayala M, Pescatore L, Mesnard D, Bischofberger M, Naef F, Robertson EJ, Constam DB (сентябрь 2006 г.). «Узелковый предшественник, действующий через рецепторы активина, индуцирует мезодерму, поддерживая источник ее конвертаз и BMP4». Dev. Cell . 11 (3): 313–23. doi : 10.1016/j.devcel.2006.07.005 . PMID  16950123.
  11. ^ Blanchet MH, Le Good JA, Mesnard D, Oorschot V, Baflast S, Minchiotti G, Klumperman J, Constam DB (октябрь 2008 г.). «Cripto рекрутирует Furin и PACE4 и контролирует Nodal-трафик во время протеолитического созревания». EMBO J . 27 (19): 2580–91. doi :10.1038/emboj.2008.174. PMC 2567404 . PMID  18772886. 
  12. ^ Shen MM, Schier AF (июль 2000 г.). «Семейство генов EGF-CFC в развитии позвоночных». Trends Genet . 16 (7): 303–9. doi :10.1016/S0168-9525(00)02006-0. PMID  10858660.
  13. ^ ab Chen YG (январь 2009). «Эндоцитарная регуляция сигнализации TGF-бета». Cell Res . 19 (1): 58–70. doi : 10.1038/cr.2008.315 . PMID  19050695.
  14. ^ Su Y, Zhang L, Gao X, Meng F, Wen J, Zhou H, Meng A, Chen YG (март 2007 г.). «Эволюционно консервативная активность Dapper2 в противодействии сигнальному пути TGF-бета». FASEB J . 21 (3): 682–90. doi : 10.1096/fj.06-6246com . PMID  17197390. S2CID  86415243.
  15. ^ Whitman M (ноябрь 2001 г.). «Узловая сигнализация у ранних эмбрионов позвоночных: темы и вариации». Dev. Cell . 1 (5): 605–17. doi : 10.1016/S1534-5807(01)00076-4 . PMID  11709181.
  16. ^ Дюпон С., Заккинья Л., Корденонси М., Солиго С., Адорно М., Ругге М., Пикколо С. (апрель 2005 г.). «Спецификация зародышевого слоя и контроль роста клеток с помощью эктодермина, убиквитинлигазы Smad4». Клетка . 121 (1): 87–99. дои : 10.1016/j.cell.2005.01.033 . hdl : 11577/2439217 . PMID  15820681. S2CID  16628152.
  17. ^ Дюпон С., Мамиди А., Корденонси М., Монтаньнер М., Заккинья Л., Адорно М., Мартелло Дж., Стинчфилд М.Дж., Солиго С., Морсут Л., Инуи М., Моро С., Модена Н., Арджентон Ф., Ньюфельд С.Дж., Пикколо С. (январь). 2009). «FAM/USP9x, деубиквитинирующий фермент, необходимый для передачи сигналов TGFbeta, контролирует моноубиквитинирование Smad4». Клетка . 136 (1): 123–35. дои : 10.1016/j.cell.2008.10.051 . PMID  19135894. S2CID  16458957.
  18. ^ Lin X, Duan X, Liang YY, Su Y, Wrighton KH, Long J, Hu M, Davis CM, Wang J, Brunicardi FC, Shi Y, Chen YG, Meng A, Feng XH (июнь 2006 г.). «PPM1A функционирует как фосфатаза Smad для прекращения сигнализации TGFbeta». Cell . 125 (5): 915–28. doi :10.1016/j.cell.2006.03.044. PMC 6309366 . PMID  16751101. (В настоящее время эта статья вызывает обеспокоенность , см. doi :10.1016/j.cell.2016.03.038, PMID  27058669, Retraction Watch . Если это преднамеренная ссылка на такую ​​статью, замените на . ){{expression of concern|...}}{{expression of concern|...|intentional=yes}}
  19. ^ Dai F, Lin X, Chang C, Feng XH (март 2009). «Ядерный экспорт Smad2 и Smad3 с помощью RanBP3 способствует прекращению передачи сигналов TGF-бета». Dev. Cell . 16 (3): 345–57. doi :10.1016/j.devcel.2009.01.022. PMC 2676691 . PMID  19289081. 
  20. ^ Powers SE, Taniguchi K, Yen W, Melhuish TA, Shen J, Walsh CA, Sutherland AE, Wotton D (январь 2010 г.). «Tgif1 и Tgif2 регулируют Nodal signaling и необходимы для гаструляции». Development . 137 (2): 249–59. doi :10.1242/dev.040782. PMC 2799159 . PMID  20040491. 
  21. ^ Сасаи Н., Якура Р., Камия Д., Наказава Ю., Сасаи Ю. (май 2008 г.). «Эктодермальный фактор ограничивает дифференцировку мезодермы, ингибируя р53». Клетка . 133 (5): 878–90. дои : 10.1016/j.cell.2008.03.035 . PMID  18510931. S2CID  16711420.
  22. ^ Rosa A, Spagnoli FM, Brivanlou AH (апрель 2009 г.). «Семейство miR-430/427/302 контролирует спецификацию судьбы мезентодермальных клеток посредством видоспецифического выбора цели». Dev. Cell . 16 (4): 517–27. doi : 10.1016/j.devcel.2009.02.007 . PMID  19386261.
  23. ^ Gritsman K, Talbot WS, Schier AF (март 2000). «Узловые сигнальные паттерны организатора». Развитие . 127 (5): 921–32. doi :10.1242/dev.127.5.921. PMID  10662632.
  24. ^ Brennan J, Lu CC, Norris DP, Rodriguez TA, Beddington RS, Robertson EJ (июнь 2001 г.). «Узловая сигнализация в эпибласте формирует ранний эмбрион мыши». Nature . 411 (6840): 965–9. Bibcode :2001Natur.411..965B. doi :10.1038/35082103. PMID  11418863. S2CID  4402639.
  25. ^ Kofron M, Demel T, Xanthos J, Lohr J, Sun B, Sive H, Osada S, Wright C, Wylie C, Heasman J (декабрь 1999 г.). «Индукция мезодермы у Xenopus — это зиготическое событие, регулируемое материнским VegT через факторы роста TGFbeta». Development . 126 (24): 5759–70. doi :10.1242/dev.126.24.5759. PMID  10572051.
  26. ^ Green J (декабрь 2002 г.). «Градиенты морфогена, позиционная информация и Xenopus: взаимодействие теории и эксперимента». Dev. Dyn . 225 (4): 392–408. doi :10.1002/dvdy.10170. PMID  12454918. S2CID  6480950.
  27. ^ Burdine RD, Schier AF (апрель 2000 г.). «Консервативные и дивергентные механизмы формирования лево-правой оси». Genes Dev . 14 (7): 763–76. doi : 10.1101/gad.14.7.763 . PMID  10766733. S2CID  34764551.
  28. ^ Намигей, Э.; Кенни Н. Дж.; Шимелд СМ. (2014). «Направо по древу жизни: эволюция лево-правой асимметрии у билатерий». Genesis . 52 (6): 458–470. doi : 10.1002/dvg.22748 . PMID  24510729. S2CID  24995729.
  29. ^ Taira M, Saint-Jeannet JP, Dawid IB (февраль 1997 г.). «Роль генов Xlim-1 и Xbra в переднезаднем паттернировании нервной ткани организатором головы и туловища». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (3): 895–900. Bibcode :1997PNAS...94..895T. doi : 10.1073/pnas.94.3.895 . PMC 19610 . PMID  9023353. 

Дальнейшее чтение