stringtranslate.com

Устойчивость к лекарственным препаратам

Наглядная диаграмма, поясняющая устойчивость к лекарственным препаратам.

Устойчивость к лекарствам — это снижение эффективности лекарств, таких как противомикробные или противоопухолевые, при лечении заболевания или состояния. [1] Этот термин используется в контексте устойчивости, которую патогены или раковые заболевания «приобрели», то есть устойчивость развилась. Устойчивость к противомикробным препаратам и противоопухолевая устойчивость бросают вызов клинической помощи и стимулируют исследования. Когда организм устойчив более чем к одному препарату, говорят, что он имеет множественную лекарственную устойчивость .

Развитие устойчивости к антибиотикам, в частности, происходит из-за того, что препараты воздействуют только на определенные бактериальные молекулы (почти всегда белки). Поскольку препарат настолько специфичен, любая мутация в этих молекулах будет мешать или сводить на нет его разрушительное действие, что приведет к устойчивости к антибиотикам. [2] Кроме того, растет обеспокоенность по поводу злоупотребления антибиотиками в животноводстве, которое только в Европейском союзе составляет в три раза больше объема, выдаваемого людям, что приводит к развитию сверхустойчивых бактерий. [3] [4]

Бактерии способны не только изменять фермент, на который нацелены антибиотики, но и использовать ферменты для изменения самого антибиотика и, таким образом, нейтрализовать его. Примерами патогенов, изменяющих мишень, являются Staphylococcus aureus , ванкомицин-резистентные энтерококки и макролид-резистентные Streptococcus , в то время как примерами микробов, изменяющих антибиотики, являются Pseudomonas aeruginosa и аминогликозид-резистентные Acinetobacter baumannii . [5]

Короче говоря, отсутствие согласованных усилий со стороны правительств и фармацевтической промышленности, а также врожденная способность микробов развивать устойчивость со скоростью, опережающей разработку новых лекарств, говорит о том, что существующие стратегии разработки жизнеспособных, долгосрочных антимикробных терапий в конечном итоге обречены на провал. Без альтернативных стратегий приобретение лекарственной устойчивости патогенными микроорганизмами вырисовывается как, возможно, одна из самых значительных угроз общественному здравоохранению, с которой сталкивается человечество в 21 веке. [6] Некоторые из лучших альтернативных источников для снижения вероятности устойчивости к антибиотикам — это пробиотики, пребиотики, пищевые волокна, ферменты, органические кислоты, фитогеники. [7] [8]

Типы

Устойчивость к лекарственным препаратам, токсинам или химическим веществам является следствием эволюции и является ответом на давление, оказываемое на любой живой организм. Отдельные организмы различаются по своей чувствительности к используемому препарату, и некоторые из них с большей приспособленностью могут быть способны пережить лечение препаратами. Соответственно, признаки устойчивости к препаратам наследуются последующим потомством, что приводит к формированию популяции, которая становится более устойчивой к препаратам. Если используемый препарат не делает половое размножение, деление клеток или горизонтальный перенос генов невозможными во всей целевой популяции, устойчивость к препарату неизбежно последует. Это можно увидеть в раковых опухолях, где некоторые клетки могут вырабатывать устойчивость к препаратам, используемым в химиотерапии . [9] Химиотерапия заставляет фибробласты вблизи опухолей вырабатывать большое количество белка WNT16 B. Этот белок стимулирует рост раковых клеток, которые устойчивы к препаратам. [10] Было также показано, что микроРНК влияют на приобретенную устойчивость к препаратам в раковых клетках, и это можно использовать в терапевтических целях. [11] В 2012 году малярия вновь стала угрозой в Юго-Восточной Азии и странах Африки к югу от Сахары , а лекарственно-устойчивые штаммы Plasmodium falciparum создают огромные проблемы для органов здравоохранения. [12] [13] Проказа показала растущую устойчивость к дапсону .

Быстрый процесс обмена устойчивостью существует среди одноклеточных организмов и называется горизонтальным переносом генов, при котором происходит прямой обмен генами, особенно в состоянии биопленки . [14] Похожий бесполый метод используется грибами и называется « парасексуальностью ». Примеры штаммов, устойчивых к лекарствам, можно найти у микроорганизмов [15], таких как бактерии и вирусы, паразиты как эндо- , так и экто- , растения, грибы, членистоногие , [16] [17] млекопитающие, [18] птицы, [19] рептилии, [20] рыбы и амфибии. [20]

В бытовых условиях лекарственно-устойчивые штаммы организмов могут возникать в результате, казалось бы, безопасных действий, таких как использование отбеливателя , [21] чистка зубов и полоскание рта, [22] использование антибиотиков, дезинфицирующих и моющих средств, шампуней и мыла, особенно антибактериального, [23] [24] мытье рук, [25] распыление спреев на поверхности, применение дезодорантов , солнцезащитных кремов и любых косметических или медицинских продуктов, инсектицидов и окунания. [26] Химические вещества, содержащиеся в этих препаратах, помимо нанесения вреда полезным организмам, могут преднамеренно или непреднамеренно воздействовать на организмы, которые могут развить резистентность. [27]

Механизмы

Четыре основных механизма, посредством которых микроорганизмы проявляют устойчивость к противомикробным препаратам: [28] [29]

  1. Инактивация или модификация лекарственных средств: например, ферментативная дезактивация пенициллина G у некоторых пенициллин-резистентных бактерий посредством продукции β-лактамаз .
  2. Изменение целевого участка: например, изменение ПСБ — целевого участка связывания пенициллинов — у MRSA и других бактерий, устойчивых к пенициллину.
  3. Изменение метаболического пути: например, некоторые бактерии, устойчивые к сульфонамидам, не нуждаются в парааминобензойной кислоте (ПАБК), важном предшественнике синтеза фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот у бактерий, ингибируемых сульфонамидами. Вместо этого, как и клетки млекопитающих, они переходят на использование готовой фолиевой кислоты.
  4. Снижение накопления лекарственных препаратов: за счет снижения проницаемости лекарственных препаратов и/или увеличения активного оттока (выкачивания) лекарственных препаратов через поверхность клетки.

Механизмы приобретенной лекарственной устойчивости

[30] [31]

Метаболические затраты

Биологическая стоимость – это мера увеличения энергетического обмена, необходимого для достижения функции. [32]

Устойчивость к лекарствам имеет высокую метаболическую цену у патогенов [32] , для которых эта концепция актуальна (бактерии, [33] эндопаразиты и опухолевые клетки). У вирусов эквивалентной «ценой» является геномная сложность. Высокая метаболическая стоимость означает, что при отсутствии антибиотиков устойчивый патоген будет иметь пониженную эволюционную приспособленность по сравнению с восприимчивыми патогенами. [34] Это одна из причин, по которой адаптации к лекарственной устойчивости редко наблюдаются в средах, где отсутствуют антибиотики. Однако в присутствии антибиотиков преимущество выживания компенсирует высокую метаболическую стоимость и позволяет устойчивым штаммам размножаться. [ необходима цитата ]

Уход

У людей ген ABCB1 кодирует MDR1 (p-гликопротеин) , который является ключевым транспортером лекарств на клеточном уровне. Если MDR1 сверхэкспрессируется, увеличивается лекарственная устойчивость. [35] Таким образом, можно контролировать уровни ABCB1. [35] У пациентов с высокими уровнями экспрессии ABCB1 использование вторичных методов лечения, таких как метформин, использовалось в сочетании с первичным лекарственным лечением с некоторым успехом. [35]

Для антибиотикорезистентности , которая в настоящее время является широко распространенной проблемой, используются препараты, предназначенные для блокирования механизмов бактериальной антибиотикорезистентности. Например, бактериальную резистентность к бета-лактамным антибиотикам (таким как пенициллин и цефалоспорины ) можно обойти, используя антибиотики, такие как нафциллин , которые не подвержены разрушению определенными бета-лактамазами (группа ферментов, ответственных за расщепление бета-лактамов). [36] С бета-лактамной бактериальной резистентностью можно также бороться, назначая бета-лактамные антибиотики с препаратами, которые блокируют бета-лактамазы, такими как клавулановая кислота , чтобы антибиотики могли работать, не будучи предварительно разрушенными бактериями. [37] Исследователи признали необходимость в новых препаратах, которые ингибируют бактериальные эффлюксные насосы , которые вызывают устойчивость к нескольким антибиотикам, таким как бета-лактамы , хинолоны , хлорамфеникол и триметоприм , отправляя молекулы этих антибиотиков из бактериальной клетки. [38] [39] Иногда комбинация различных классов антибиотиков может использоваться синергически; то есть они работают вместе, чтобы эффективно бороться с бактериями, которые могут быть устойчивы к одному из антибиотиков в отдельности. [40]

Уничтожение резистентных бактерий может быть также достигнуто с помощью фаговой терапии , при которой используется специфический бактериофаг (вирус, убивающий бактерии). [41]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Альфарук, КО; Сток, CM; Тейлор, S; Уолш, M; Муддатир, AK; Вердуско, D; Башир, AH; Мохаммед, OY; Элхассан, GO; Харгиндей, S; Решкин, SJ; Ибрагим, ME; Раух, C (2015). «Устойчивость к химиотерапии рака: неудача в лекарственном ответе от ADME до P-gp». Cancer Cell International . 15 : 71. doi : 10.1186/s12935-015-0221-1 . PMC  4502609. PMID  26180516.
  2. ^ «Устойчивость к антибиотикам и эволюция». detectingdesign.com . [ требуется проверка ]
  3. ^ Харви, Фиона (16 октября 2016 г.). «Использование сильнейших антибиотиков на европейских фермах достигает рекордных уровней». The Guardian . Получено 1 октября 2018 г. [ требуется проверка ]
  4. ^ Дакенфилд, Джоан (2011-12-30). «Устойчивость к антибиотикам из-за современных методов ведения сельского хозяйства: этическая перспектива». Журнал сельскохозяйственной и экологической этики . 26 (2): 333–350. doi :10.1007/s10806-011-9370-y. ISSN  1187-7863. S2CID  55736918. [ требуется проверка ]
  5. ^ Фишер, Джед Ф.; Мобашери, Шахриар (2010). «Энзимология бактериальной резистентности». Comprehensive Natural Products II. Том 8: Ферменты и механизмы ферментов . Elsevier. стр. 443–201. doi :10.1016/B978-008045382-8.00161-1. ISBN 978-0-08-045382-8. [ требуется проверка ]
  6. ^ Форум Института медицины (США) по новым инфекциям; Ноблер, С.Л.; Лемон, С.М.; Наджафи, М.; Берроуз, Т. (2003). "Резюме и оценка". Чтение: Феномен резистентности микробов и переносчиков инфекционных заболеваний: последствия для здоровья человека и стратегии сдерживания -- Резюме семинара - The National Academies Press. doi : 10.17226/10651. ISBN 978-0-309-08854-1. PMID  22649806. [ требуется проверка ]
  7. ^ Джа, Раджеш; Дас, Разиб; Оук, София; Мишра, Правин (2020). «Пробиотики (микробы прямого скармливания) в питании птицы и их влияние на усвоение питательных веществ, рост и яйценоскость, а также здоровье кишечника: систематический обзор». Животные . 10 (10): 1863. doi : 10.3390/ani10101863 . PMC 7602066 . PMID  33066185. 
  8. ^ Джа, Раджеш; Мишра, Правин (19.04.2021). «Пищевые волокна в питании птицы и их влияние на усвоение питательных веществ, производительность, здоровье кишечника и окружающую среду: обзор». Журнал «Наука о животных и биотехнологии» . 12 (1): 51. doi : 10.1186/s40104-021-00576-0 . ISSN  2049-1891. PMC 8054369. PMID 33866972  . 
  9. ^ «Переносимость и устойчивость к лекарствам». Merck Manuals Consumer Version .
  10. ^ «Химия «подрывает себя» из-за несанкционированного реагирования», BBC News , 5 августа 2012 г.
  11. ^ Ghasabi M, Mansoori B, Mohammadi A, Duijf PH, Shomali N, Shirafkan N, Mokhtarzadeh A, Baradaran B (2019). «МикроРНК в устойчивости к лекарствам от рака: основные доказательства и клинические приложения». Journal of Cellular Physiology . x (3): 2152–2168. doi :10.1002/jcp.26810. PMID  30146724. S2CID  52092652.
  12. ^ Макграт, Мэтт (2012-04-05). «Распространение сопротивления „компрометирует“ борьбу с малярией». BBC News .
  13. ^ Морелл Р. (20 октября 2015 г.). «Лекарственно-устойчивая малярия может заражать африканских комаров». BBC News . Получено 21 октября 2015 г.
  14. ^ Molin S, Tolker-Nielsen T (июнь 2003 г.). «Перенос генов происходит с повышенной эффективностью в биопленках и вызывает повышенную стабилизацию структуры биопленки». Current Opinion in Biotechnology . 14 (3): 255–61. doi :10.1016/S0958-1669(03)00036-3. PMID  12849777.
  15. ^ "Механизмы действия лекарств и резистентности". tulane.edu .
  16. ^ Brun LO, Wilson JT, Daynes P (март 1983 г.). «Устойчивость к этиону у клещей крупного рогатого скота (Boophilus microplus) в Новой Каледонии» (PDF) . International Journal of Pest Management . 29 (1): 16–22. doi :10.1080/09670878309370763.
  17. ^ "Обзорная статья о резистентности колорадского жука к инсектицидам". potatobeetle.org . Получено 1 октября 2018 г. .
  18. ^ Лунд М. (1972). «Устойчивость грызунов к антикоагулянтным родентицидам, в частности, в Дании». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 47 (5): 611–8. PMC 2480843. PMID  4540680 . 
  19. ^ Шефте Н., Бруггерс Р.Л., Шафер Э.В. (апрель 1982 г.). «Отпугивающая способность и токсичность трех химических средств контроля за птицами по отношению к четырем видам африканских зерноядных птиц». Журнал управления дикой природой . 46 (2): 453–7. doi :10.2307/3808656. JSTOR  3808656.
  20. ^ ab "Журнал Reptiles, ваш источник статей по уходу за пресмыкающимися и рептилиями, их разведению и для энтузиастов". reptilechannel.com . Архивировано из оригинала 2011-01-03.
  21. ^ «Как бытовой отбеливатель убивает бактерии». physorg.com .
  22. ^ "Compete50 Полные средства по уходу за полостью рта". Архивировано из оригинала 2010-04-03 . Получено 2010-07-18 .
  23. ^ "The Dirt on Clean: Antibacterial Soap v Regular Soap". CBC News . Архивировано из оригинала 6 августа 2011 г.
  24. ^ «Следует ли запретить антибактериальное мыло?». HowStuffWorks . 2007-11-07.
  25. ^ Вебер DJ, Рутала WA (октябрь 2006 г.). «Использование гермицидов в домашних условиях и в учреждениях здравоохранения: есть ли связь между использованием гермицидов и устойчивостью к антибиотикам?». Инфекционный контроль и госпитальная эпидемиология . 27 (10): 1107–19. doi :10.1086/507964. PMID  17006819. S2CID  20734025.
  26. ^ Yoon KS, Kwon DH, Strycharz JP, Hollingsworth CS, Lee SH, Clark JM (ноябрь 2008 г.). «Биохимический и молекулярный анализ устойчивости к дельтаметрину у обычных постельных клопов (Hemiptera: Cimicidae)». Журнал медицинской энтомологии . 45 (6): 1092–101. doi :10.1603/0022-2585(2008)45[1092:BAMAOD]2.0.CO;2. PMID  19058634. S2CID  27422270.
  27. ^ "Антибактериальные чистящие средства". Министерство здравоохранения и социальных служб Австралии. Архивировано из оригинала 4 марта 2015 г. Получено 1 октября 2018 г.
  28. ^ Li XZ, Nikaido H (август 2009). «Эффлюкс-опосредованная лекарственная устойчивость у бактерий: обновление». Drugs . 69 (12): 1555–623. doi :10.2165/11317030-000000000-00000. PMC 2847397 . PMID  19678712. 
  29. ^ Sandhu P, Akhter Y (январь 2018 г.). «Эволюция структурной приспособленности и многофункциональные аспекты микобактериальных транспортеров семейства RND». Архив микробиологии . 200 (1): 19–31. doi :10.1007/s00203-017-1434-6. PMID  28951954. S2CID  13656026.
  30. ^ Кэтрин А. Ингрэм, Джон Л. Ингрэм (2000). Введение в микробиологию, второе издание .
  31. ^ Кэтрин А. Ингрэм, Джон Л. Ингрэм (2000). Введение в микробиологию .
  32. ^ ab Gillespie SH, McHugh TD (сентябрь 1997 г.). «Биологическая стоимость устойчивости к противомикробным препаратам». Trends Microbiol . 5 (9): 337–9. doi :10.1016/S0966-842X(97)01101-3. PMID  9294886.
  33. ^ Wichelhaus TA, Böddinghaus B, Besier S, Schäfer V, Brade V, Ludwig A (ноябрь 2002 г.). «Биологическая стоимость устойчивости к рифампину с точки зрения Staphylococcus aureus». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 46 (11): 3381–5. doi :10.1128/AAC.46.11.3381-3385.2002. PMC 128759. PMID  12384339 . 
  34. ^ Гендель, Надин; Шурманс, Дж. Мерейн; Брюл, Стэнли; тер Куиле, Бенно Х. (август 2013 г.). «Компенсация метаболических затрат на устойчивость к антибиотикам путем физиологической адаптации у Escherichia coli». Антимикробные агенты и химиотерапия . 57 (8): 3752–3762. doi :10.1128/AAC.02096-12. ISSN  0066-4804. PMC 3719774. PMID 23716056  . 
  35. ^ abc Рамос-Пеньафиэль С, Оларте-Каррильо I, Серон-Мальдонадо Р, Розен-Фуллер Е, Кассак-Ипинья Дж. Дж., Мелендес-Мьер Г., Кольясо-Халома Дж., Мартинес-Товар А (сентябрь 2018 г.). «Влияние метформина на выживаемость пациентов с ОЛЛ, у которых экспрессируется высокий уровень гена лекарственной устойчивости ABCB1». Журнал трансляционной медицины . 16 (1): 245. дои : 10.1186/s12967-018-1620-6 . ПМК 6122769 . ПМИД  30176891. 
  36. ^ Barber M, Waterworth PM (август 1964). «Пенициллины и цефалоспорины, устойчивые к пенициллиназе». British Medical Journal . 2 (5405): 344–9. doi :10.1136/bmj.2.5405.344. PMC 1816326. PMID  14160224 . 
  37. ^ Буш К. (январь 1988 г.). «Ингибиторы бета-лактамазы из лаборатории в клинику». Clinical Microbiology Reviews . 1 (1): 109–23. doi : 10.1128 /CMR.1.1.109. PMC 358033. PMID  3060240. 
  38. ^ Webber MA, Piddock LJ (январь 2003 г.). «Значение эффлюксных насосов в устойчивости бактерий к антибиотикам». Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (1): 9–11. doi : 10.1093/jac/dkg050 . PMID  12493781.
  39. ^ Tegos GP, Haynes M, Strouse JJ, Khan MM, Bologa CG, Oprea TI, Sklar LA (2011). «Ингибирование микробного эффлюксного насоса: тактика и стратегии». Current Pharmaceutical Design . 17 (13): 1291–302. doi :10.2174/138161211795703726. PMC 3717411. PMID  21470111 . 
  40. ^ Glew RH, Millering RS, Wennersten C (июнь 1975 г.). «Сравнительная синергическая активность нафциллина, оксациллина и метициллина в сочетании с гентамицином против». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 7 (6): 828–32. doi :10.1128/aac.7.6.828. PMC 429234. PMID  1155924 . 
  41. ^ Лин, Дерек М.; Коскелла, Бритт; Лин, Генри К. (2017). «Фаговая терапия: альтернатива антибиотикам в эпоху множественной лекарственной устойчивости». World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics . 8 (3): 162–173. doi : 10.4292/wjgpt.v8.i3.162 . ISSN  2150-5349. PMC 5547374. PMID  28828194 . 

Внешние ссылки