stringtranslate.com

Бета-лактамные антибиотики

β-лактамные антибиотики ( бета-лактамные антибиотики ) — антибиотики , содержащие в своей химической структуре бета-лактамное кольцо. Сюда входят производные пенициллина ( пенамы ), цефалоспорины и цефамицины ( цефемы ), монобактамы , карбапенемы [1] и карбацефемы . [2] Большинство β-лактамных антибиотиков действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактериального организма и являются наиболее широко используемой группой антибиотиков. До 2003 года, если судить по объёму продаж, более половины всех коммерчески доступных антибиотиков представляли собой соединения β-лактамов. [3] Первый обнаруженный β-лактамный антибиотик, пенициллин , был выделен из штамма Penicillium Rubens ( в то время называвшегося Penicillium notatum ). [4] [5]

Бактерии часто развивают устойчивость к β-лактамным антибиотикам путем синтеза β-лактамазы — фермента, атакующего β-лактамное кольцо. Чтобы преодолеть эту резистентность, можно назначать β-лактамные антибиотики вместе с ингибиторами β-лактамаз, такими как клавулановая кислота . [6]

Медицинское использование

β-лактамные антибиотики показаны для профилактики и лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами. Первоначально β-лактамные антибиотики были активны в основном только против грамположительных бактерий, однако недавняя разработка β-лактамных антибиотиков широкого спектра действия, активных против различных грамотрицательных микроорганизмов, увеличила их полезность. [ нужна цитата ]

В невоспаленных (нормальных) мозговых оболочках проникновение бета-лактамных антибиотиков низкое и составляет 0,15 от соотношения AUC CSF /AUC S (отношение площади под кривой цереброспинальной жидкости к площади под кривой сыворотки). [7]

Побочные эффекты

Побочные реакции на лекарственные средства

Общие побочные реакции на β-лактамные антибиотики включают диарею, тошноту, сыпь, крапивницу , суперинфекцию (включая кандидоз ). [8]

Нечастые побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, эритему , дерматит, ангионевротический отек , псевдомембранозный колит . [8]

Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводимых β-лактамных антибиотиков. [ нужна цитата ]

Аллергия/гиперчувствительность

Иммунологически опосредованные побочные реакции на любой β-лактамный антибиотик могут возникнуть у 10% пациентов, получающих этот препарат (небольшая часть из них представляет собой действительно IgE -опосредованные аллергические реакции, см. сыпь от амоксициллина ). Анафилаксия возникает примерно у 0,01% пациентов. [8] [9] Перекрестная чувствительность между производными пенициллина, цефалоспоринами и карбапенемами составляет 5–10%; [ нужна ссылка ] , но эта цифра оспаривается различными исследователями. [ ВОЗ? ] [ нужна цитата ]

Тем не менее, риск перекрестной реактивности достаточен, чтобы оправдать противопоказание всех β-лактамных антибиотиков пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе ( крапивница , анафилаксия, интерстициальный нефрит ) на любой β-лактамный антибиотик. В редких случаях аллергические реакции были вызваны поцелуями и сексуальным контактом с партнером, принимающим эти антибиотики. [10]

Реакция Яриша -Герксгеймера может возникнуть после первоначального лечения спирохетальной инфекции , такой как сифилис , β-лактамным антибиотиком.

Механизм действия

Ингибирование синтеза клеточной стенки

Пенициллин и большинство других β-лактамных антибиотиков действуют путем ингибирования пенициллинсвязывающих белков, которые обычно катализируют сшивку клеточных стенок бактерий. [11]
В отсутствие β-лактамных антибиотиков (слева) клеточная стенка играет важную роль в размножении бактерий. Бактерии, пытающиеся расти и делиться в присутствии β-лактамных антибиотиков (справа), не могут этого сделать и вместо этого теряют клеточные стенки, образуя осмотически хрупкие сферопласты . [12]

β-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием и действуют путем ингибирования синтеза пептидогликанового слоя клеточных стенок бактерий . Слой пептидогликана важен для структурной целостности клеточной стенки [6] , особенно у грамположительных организмов, поскольку он является самым внешним и основным компонентом стенки. Заключительный этап транспептидации в синтезе пептидогликана осуществляется DD-транспептидазами , также известными как пенициллин-связывающие белки (PBP). PBP различаются по сродству к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам. Количество PBP варьируется в зависимости от вида бактерий. [11]

β-лактамные антибиотики являются аналогами d -аланил- d -аланина – концевых аминокислотных остатков субъединиц предшественника NAM/NAG-пептида образующегося слоя пептидогликана. Структурное сходство β-лактамных антибиотиков и d -аланил- d -аланина облегчает их связывание с активным центром PBP. β-лактамное ядро ​​молекулы необратимо связывается ( ацилирует ) с остатком Ser 403 активного центра PBP. Это необратимое ингибирование PBP предотвращает окончательное сшивание (транспептидацию) формирующегося слоя пептидогликана, нарушая синтез клеточной стенки. [ 13] β -лактамные антибиотики блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерий , но и деление цианелл, фотосинтетических органелл глаукофитов и деление хлоропластов мохообразных . Напротив, они не оказывают влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это подтверждает эндосимбиотическую теорию и указывает на эволюцию деления пластид у наземных растений . [14]

В нормальных условиях предшественники пептидогликана сигнализируют о реорганизации бактериальной клеточной стенки и, как следствие, запускают активацию аутолитических гидролаз клеточной стенки . Ингибирование поперечной сшивки β-лактамами вызывает накопление предшественников пептидогликана, что запускает расщепление существующего пептидогликана аутолитическими гидролазами без образования нового пептидогликана. В результате бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков еще больше усиливается. [ нужна цитата ]

Окисление гуанина

Другая возможность, которая, как было предложено, объясняет большую часть цитотоксичности бета-лактамов, связана с окислением гуанинового нуклеотида в пуле бактериальных нуклеотидов. [15] Включение окисленного гуанинового нуклеотида в ДНК может вызвать цитотоксичность. Бактериальная цитотоксичность может возникнуть в результате неполного восстановления близко расположенных 8-оксо-2'-дезоксигуанозиновых повреждений ДНК, что приводит к двухцепочечным разрывам. [15]

потенция

Две структурные особенности β-лактамных антибиотиков коррелируют с их антибиотической активностью. [16] Первый известен как «параметр Вудворда», h , и представляет собой высоту (в ангстремах ) пирамиды, образованной атомом азота β-лактама в качестве вершины и тремя соседними атомами углерода в качестве основания. [17] Второй называется «параметром Коэна», c , и представляет собой расстояние между атомом углерода карбоксилата и атомом кислорода карбонила β- лактама . [18] Считается, что это расстояние соответствует расстоянию между сайтом связывания карбоксилата и оксианионной дыркой фермента PBP. Лучшими антибиотиками являются те, у которых более высокие значения h (более активны к гидролизу) и более низкие значения c (лучшее связывание с PBP). [16]

Виды сопротивления

По определению, все β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре β-лактамное кольцо. Эффективность этих антибиотиков зависит от их способности достигать PBP в неизмененном виде и их способности связываться с PBP. Следовательно, существует два основных способа устойчивости бактерий к β-лактамам:

Ферментативный гидролиз β-лактамного кольца

Если бактерия продуцирует фермент β-лактамазу или фермент пенициллиназу , фермент гидролизует β-лактамное кольцо антибиотика, делая антибиотик неэффективным. [19] (Примером такого фермента является металло-бета-лактамаза 1 из Нью-Дели , открытая в 2009 году.) Гены, кодирующие эти ферменты, могут изначально присутствовать на бактериальной хромосоме или могут быть приобретены посредством плазмидного переноса ( плазмидно-опосредованная устойчивость). ), а экспрессия гена β-лактамазы может быть индуцирована воздействием β-лактамов. [ нужна цитата ]

Клавулановая кислота
Амоксициллин

Производство β-лактамазы бактерией не обязательно исключает все варианты лечения β-лактамными антибиотиками. В некоторых случаях β-лактамные антибиотики можно назначать одновременно с ингибитором β-лактамаз . Например, Аугментин (ФГП) состоит из амоксициллина (β-лактамного антибиотика) и клавулановой кислоты (ингибитора β-лактамаз). Клавулановая кислота предназначена для подавления всех ферментов β-лактамаз и эффективно служит антагонистом, так что амоксициллин не подвергается воздействию ферментов β-лактамаз. Другой комбинацией ингибиторов β-лактамов и β-лактамаз является пиперациллин/тазобактам с широким спектром антибактериальной активности, включающим грамположительные и -отрицательные аэробные и анаэробные бактерии. Добавление тазобактама к пиперациллину повысило его стабильность против широкого спектра ферментов β-лактамаз, включая некоторые β-лактамазы расширенного спектра. [20]

Изучаются другие ингибиторы β-лактамаз , такие как бороновые кислоты, которые необратимо связываются с активным центром β-лактамаз. Это преимущество перед клавулановой кислотой и аналогичными бета-лактамными конкурентами, поскольку они не поддаются гидролизу и, следовательно, становятся бесполезными. В настоящее время проводятся обширные исследования по разработке адаптированных бороновых кислот для воздействия на различные изоферменты бета-лактамаз. [21]

Однако во всех случаях, когда есть подозрение на заражение бактериями, продуцирующими β-лактамазы, перед началом лечения следует тщательно обдумать выбор подходящего β-лактамного антибиотика. В частности, выбор подходящей терапии β-лактамными антибиотиками имеет первостепенное значение против организмов, которые обладают некоторым уровнем экспрессии β-лактамаз. В этом случае отказ от использования наиболее подходящей терапии β-лактамными антибиотиками в начале лечения может привести к отбору бактерий с более высоким уровнем экспрессии β-лактамаз, что затрудняет дальнейшие усилия по использованию других β-лактамных антибиотиков. [22]

Наличие измененных пенициллинсвязывающих белков.

В ответ на использование β-лактамов для борьбы с бактериальными инфекциями у некоторых бактерий появились пенициллинсвязывающие белки с новой структурой. β-лактамные антибиотики не могут так эффективно связываться с этими измененными PBP, и в результате β-лактамы менее эффективны в нарушении синтеза клеточной стенки. Яркими примерами этого типа устойчивости являются метициллин -резистентный Staphylococcus aureus ( MRSA ) [23] и пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae . Изменение PBP не обязательно исключает все варианты лечения β-лактамными антибиотиками.

Номенклатура

PenamCarbapenamOxapenamPenemCarbapenemMonobactamCephemCarbacephemOxacephem
Основные структуры β-лактамов. (А) Пенам. (Б) Карбапенам. (C) Оксапенам. (D) Пенем. (E) Карбапенем. (F) Монобактам. (G) Цефем. (H) Карбацефем. (I) Оксацефем.

β-лактамы классифицируются в соответствии с их кольцевой структурой. [24]

Условно нумерацию бициклических β-лактамов начинают с позиции, занимаемой серой в пенамах и цефемах, независимо от того, к какому атому она относится в данном классе. То есть позиция 1 всегда соседствует с β-углеродом β-лактамного кольца. Нумерация продолжается по часовой стрелке от первой позиции до тех пор, пока не будет достигнут β-углерод β-лактама, после чего нумерация продолжается против часовой стрелки вокруг лактамного кольца, чтобы пронумеровать оставшиеся атомы углерода. Например, атом азота всех бициклических β-лактамов, слитых с пятичленными кольцами, обозначен в положении 4, как и в пенамах, а в цефемах азот находится в положении 5.

Нумерация монобактамов соответствует нумерации ИЮПАК ; атом азота находится в положении 1, карбонильный углерод — 2, α-углерод — 3 и β-углерод — 4.

Биосинтез

На сегодняшний день открыты два различных метода биосинтеза β-лактамного ядра этого семейства антибиотиков. Первым обнаруженным путем были пенамы и цефемы. Этот путь начинается с нерибосомальной пептидсинтазы (NRPS), ACV-синтетазы (ACVS), которая генерирует линейный трипептид δ-( L -α-аминоадипил)-L - цистеин- D -валин (ACV). ACV подвергается окислительной циклизации (две циклизации одним ферментом) до бициклического промежуточного изопенициллина N синтетазой изопенициллина N (IPNS) с образованием основной структуры пенама. [25] Различные трансамиды приводят к образованию различных природных пенициллинов.

Обзор путей биосинтеза различных классов β-лактамных соединений.
На этом рисунке показаны различные методы закрытия β-лактамов среди различных классов соединений β-лактамов. Пенамы и цефемы циклизуются окислительно (первый ряд); клавамы и карбапенемы замыкаются АТФ-утилизирующим амидированием (второй и третий ряд); а некоторые монобактамы можно закрыть третьим методом (четвертый ряд).

Биосинтез цефем ответвляется от изопенициллина N путем расширения окислительного кольца до ядра цефемы. Как и в случае с пенамами, разнообразие цефалоспоринов и цефамицинов происходит от различных трансамидирований, как и в случае с пенициллинами.

В то время как у пенамов и цефемов замыкание кольца происходит между положениями 1 и 4 β-лактама и является окислительным, у клавамов и карбапенемов кольца замыкаются посредством двухэлектронных процессов между положениями 1 и 2 кольца. За эти циклизации ответственны β-лактамсинтетазы, а карбоксилат субстратов с открытым кольцом активируется АТФ . [26] В клавамах β-лактам образуется до второго кольца; у карбапенемов β-лактамное кольцо замыкается вторым по порядку. [ нужна цитата ]

Биосинтез β-лактамного кольца табтоксина повторяет биосинтез клавамов и карбапенемов. Замыкание лактамного кольца у других монобактамов, таких как сульфазецин и нокардицины, может включать третий механизм, включающий инверсию конфигурации β-углерода. [27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Холтен КБ, Онуско Э.М. (август 2000 г.). «Соответствующее назначение пероральных бета-лактамных антибиотиков». Американский семейный врач . 62 (3): 611–20. PMID  10950216. Архивировано из оригинала 6 июня 2011 г. Проверено 8 ноября 2008 г.
  2. ^ Яо, Джойнт, Мёллеринг, Р.К. младший (2007). «Антибактериальные средства». В Мюррей, PR и др. (ред.). Руководство по клинической микробиологии (9-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press.Цитируется в «Бета-лактамных препаратах, не содержащих пенициллин: основа CGMP для предотвращения перекрестного загрязнения» (отчет). Министерство здравоохранения и социальных служб США; Управление по контролю за продуктами и лекарствами; Центр оценки и исследования лекарств (CDER). Апрель 2013. Архивировано из оригинала 13 декабря 2019 года . Получено 27 мая 2019 г. - через веб-сайт FDA США.
  3. ^ Эландер РП (2003). «Промышленное производство β-лактамных антибиотиков». Прикладная микробиология и биотехнология . 61 (5–6): 385–392. doi : 10.1007/s00253-003-1274-y. PMID  12679848. S2CID  43996071.
  4. ^ Хубракен Дж., Фрисвад Дж.К., Самсон Р.А. (2011). «Штамм Флеминга, продуцирующий пенициллин, - это не Penicillium chrysogenum, а P. Rubens». ИМА Гриб . 2 (1): 87–95. дои : 10.5598/imafungus.2011.02.01.12. ПМЦ 3317369 . ПМИД  22679592. 
  5. ^ Патак А., Ноуэлл Р.В., Уилсон К.Г., Райан М.Дж., Барракло Т.Г. (сентябрь 2020 г.). «Сравнительная геномика оригинального изолята Penicillium Александра Флеминга (IMI 15378) выявляет расхождение последовательностей генов синтеза пенициллина». Научные отчеты . 10 (1): Статья 15705. Бибкод : 2020НацСР..1015705П. дои : 10.1038/s41598-020-72584-5. ПМЦ 7515868 . ПМИД  32973216. 
  6. ^ аб Пандей Н., Каселла М. (2020). «Бета-лактамные антибиотики». СтатПерлс . PMID  31424895. Архивировано из оригинала 15 декабря 2020 г. Проверено 5 мая 2020 г.
  7. ^ Нау Р., Зёргель Ф., Эйфферт Х. (октябрь 2010 г.). «Проникновение лекарственных средств через гемато-спинномозговую жидкость/гематоэнцефалический барьер при лечении инфекций центральной нервной системы». Обзоры клинической микробиологии . 23 (4): 858–83. дои : 10.1128/CMR.00007-10. ПМЦ 2952976 . ПМИД  20930076. 
  8. ^ abc Росси С (редактор) (2004). Австралийский справочник по лекарственным средствам , 2004 г. Аделаида: Справочник австралийских лекарственных средств . ISBN 0-9578521-4-2 . 
  9. ^ Пичичеро М.Е. (апрель 2005 г.). «Обзор доказательств, подтверждающих рекомендации Американской академии педиатрии по назначению цефалоспориновых антибиотиков пациентам с аллергией на пенициллин». Педиатрия . 115 (4): 1048–57. дои :10.1542/педс.2004-1276. PMID  15805383. S2CID  21246804.
  10. ^ Ликкарди Дж., Каминати М., Сенна Дж., Кальцетта Л., Роглиани П. (октябрь 2017 г.). «Анафилактический шок и интимное поведение». Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 17 (5): 350–355. doi : 10.1097/ACI.0000000000000386. ISSN  1473-6322. PMID  28742538. S2CID  13925217. Архивировано из оригинала 25 апреля 2023 г. Проверено 27 февраля 2021 г.
  11. ^ аб Миячиро М.М., Контрерас-Мартель С., Дессен А. (2019). «Пенициллинсвязывающие белки (PBPS) и комплексы удлинения бактериальных клеточных стенок». Макромолекулярные белковые комплексы II: строение и функции . Субклеточная биохимия. Том. 93. стр. 273–289. дои : 10.1007/978-3-030-28151-9_8. ISBN 978-3-030-28150-2. PMID  31939154. S2CID  210814189.
  12. ^ Кушни Т.П., О'Дрисколл Н.Х., Лэмб А.Дж. (2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения бактериальных клеток как показатель механизма антибактериального действия». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. дои : 10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMID  27392605. S2CID  2065821. Архивировано из оригинала 07 октября 2017 г. Проверено 5 мая 2020 г.
  13. ^ Фишер Дж. Ф., Меруэ С. О., Мобашери С. (2005). «Бактериальная устойчивость к β-лактамным антибиотикам: убедительный оппортунизм, убедительная возможность». Химические обзоры . 105 (2): 395–424. дои : 10.1021/cr030102i. ПМИД  15700950.
  14. ^ Кастен Б., Рески Р. (1 января 1997 г.). «β-лактамные антибиотики ингибируют деление хлоропластов у мха ( Physcomitrella patens ), но не у томатов ( Lycopersicon esculentum )». Журнал физиологии растений . 150 (1): 137–140. дои : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9.
  15. ^ аб Фоти Дж.Дж., Девадосс Б., Винклер Дж.А., Коллинз Дж.Дж., Уокер Г.К. (20 апреля 2012 г.). «Окисление пула гуаниновых нуклеотидов лежит в основе гибели клеток бактерицидными антибиотиками». Наука . 336 (6079): 315–319. Бибкод : 2012Sci...336..315F. дои : 10.1126/science.1219192. ПМЦ 3357493 . ПМИД  22517853. 
  16. ^ Аб Нангия А., Бирадха К., Десираджу Г.Р. (1996). «Корреляция биологической активности β-лактамных антибиотиков со структурными параметрами Вудворда и Коэна - исследование базы данных Кембриджа». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 2 (5): 943–953. дои : 10.1039/p29960000943. ISSN  1364-5471.
  17. ^ Вудворд РБ (16 мая 1980 г.). «Пенемы и родственные им вещества». Философские труды Лондонского королевского общества B: Биологические науки . 289 (1036): 239–250. Бибкод : 1980RSPTB.289..239W. дои : 10.1098/rstb.1980.0042. ISSN  0962-8436. ПМИД  6109320.
  18. ^ Коэн, Северная Каролина (1983-02-01). «Бета-лактамные антибиотики: геометрические требования к антибактериальной активности». Журнал медицинской химии . 26 (2): 259–264. дои : 10.1021/jm00356a027. ISSN  0022-2623. ПМИД  6827544.
  19. ^ Drawz SM, Бономо РА (2010). «Три десятилетия ингибиторов β-лактамаз». Обзоры клинической микробиологии . 23 (1): 160–201. дои : 10.1128/CMR.00037-09. ПМК 2806661 . ПМИД  20065329. 
  20. ^ Джин А, Дилей Л., Карловски Дж.А., Уолкти А., Рубинштейн Э., Жанель Г.Г. (июнь 2007 г.). «Пиперациллин-тазобактам: комбинация ингибиторов β-лактамов и β-лактамаз». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 5 (3): 365–383. дои : 10.1586/14787210.5.3.365. ISSN  1478-7210. PMID  17547502. S2CID  68837323.
  21. ^ Леонард Д.А., Бономо РА, Пауэрс РА (19 ноября 2013 г.). «Бета-лактамазы класса D: переоценка спустя пять десятилетий». Отчеты о химических исследованиях . 46 (11): 2407–2415. дои : 10.1021/ar300327a. ISSN  0001-4842. ПМК 4018812 . ПМИД  23902256. 
  22. ^ Макдугалл С (2011). «За пределами чувствительности и резистентности. Часть I: лечение инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами с помощью индуцибельных B-лактамаз». Журнал детской фармакологии и терапии . 16 (1): 23–30. дои : 10.5863/1551-6776-16.1.23. ПМК 3136230 . ПМИД  22477821. 
  23. ^ Убуката К., Ноногути Р., Мацухаши М., Конно М. (1989). «Экспрессия и индуцируемость в Staphylococcus aureus гена mecA, который кодирует устойчивый к метициллину пенициллин-связывающий белок, специфичный для S. aureus». Журнал бактериологии . 171 (5): 2882–5. дои : 10.1128/jb.171.5.2882-2885.1989. ПМК 209980 . ПМИД  2708325. 
  24. ^ Дальхофф А., Янич Н., Эчолс Р. (2006). «Переопределение пенемов». Биохимическая фармакология . 71 (7): 1085–1095. дои :10.1016/j.bcp.2005.12.003. ПМИД  16413506.
  25. ^ Лундберг М., Зигбан П.Е., Морокума К. (2008). «Механизм изопенициллин-N-синтазы, полученный на основе моделирования функционала плотности, подчеркивает сходство с другими ферментами семейства 2-His-1-карбоксилатов». Биохимия . 47 (3): 1031–1042. дои : 10.1021/bi701577q. PMID  18163649. Архивировано из оригинала 22 сентября 2017 г. Проверено 28 октября 2017 г.
  26. ^ Бахманн Б.О., Ли Р., Таунсенд, Калифорния (1998). «β-лактамсинтетаза: новый биосинтетический фермент». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9082–9086. Бибкод : 1998PNAS...95.9082B. дои : 10.1073/pnas.95.16.9082 . ПМК 21295 . ПМИД  9689037. 
  27. ^ Таунсенд, Калифорния, Браун А.М., Нгуен Л.Т. (1983). «Нокардицин А: стереохимические и биомиметические исследования образования моноциклических β-лактамов». Журнал Американского химического общества . 105 (4): 919–927. дои : 10.1021/ja00342a047.