Ингибитор β-лактамаз

Семейство ферментов

Бета-лактамазы представляют собой семейство ферментов , участвующих в устойчивости бактерий к бета-лактамным антибиотикам . При бактериальной резистентности к бета-лактамным антибиотикам у бактерий есть бета-лактамазы, которые разрушают бета-лактамные кольца, делая антибиотик неэффективным. Однако при использовании ингибиторов бета-лактамаз эти ферменты бактерий ингибируются, что позволяет антибиотику подействовать. Стратегии борьбы с этой формой резистентности включают разработку новых бета-лактамных антибиотиков, более устойчивых к расщеплению, а также разработку класса ингибиторов ферментов , называемых ингибиторами бета-лактамаз . ^[1] Хотя ингибиторы β-лактамаз сами по себе обладают небольшой антибиотической активностью, ^[2] они предотвращают бактериальную деградацию бета-лактамных антибиотиков и, таким образом, расширяют круг бактерий, против которых эффективны эти препараты.

Медицинское использование

Наиболее важным применением ингибиторов бета-лактамаз является лечение инфекций, которые, как известно или предположительно, вызваны грамотрицательными бактериями , поскольку выработка бета-лактамаз является важным фактором, способствующим устойчивости этих патогенов к бета-лактамам. Напротив, большая часть устойчивости к бета-лактамам у грамположительных бактерий обусловлена ​​изменениями в пенициллин-связывающих белках , которые приводят к снижению связывания с бета-лактамами. ^{[3] [4]} Грамположительный возбудитель Staphylococcus aureus продуцирует бета-лактамазы, но ингибиторы бета-лактамаз играют меньшую роль в лечении этих инфекций, поскольку наиболее устойчивые штаммы ( метициллин-резистентный Staphylococcus aureus ) также используют вариант, связывающий пенициллин. белки. ^{[5] [6]}

Механизм действия

Система классификации Эмблера группирует известные ферменты бета-лактамазы в четыре группы в соответствии с гомологией последовательностей и предполагаемыми филогенетическими отношениями. Классы A, C и D расщепляют бета-лактамы по многоступенчатому механизму, аналогичному механизму сериновых протеаз . При связывании гидроксильная группа серина в активном сайте бета-лактамазы образует временную ковалентную связь с карбонильной группой бета-лактамного кольца, при этом расщепляя бета-лактамное кольцо. На втором этапе нуклеофильная атака молекулы воды разрывает ковалентную связь между ферментом и карбонильной группой бывшего бета-лактама. Это позволяет разложившемуся бета-лактаму диффундировать и высвобождает фермент для обработки дополнительных молекул бета-лактама. ^{[ нужна цитата ]}

Доступные в настоящее время ингибиторы бета-лактамаз эффективны против бета-лактамаз Ambler класса A (тазобактам, клавуланат и сульбактам) или против бета-лактамаз класса A, C и некоторых классов D (авибактам). Как и бета-лактамные антибиотики, они обрабатываются бета-лактамазами с образованием исходного ковалентного промежуточного продукта. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, ингибиторы действуют как субстраты суицида (тазобактам и сульбактам), что в конечном итоге приводит к деградации бета-лактамазы. ^[7] С другой стороны, авибактам не содержит бета-лактамного кольца (небета-лактамного ингибитора бета-лактамаз) и вместо этого связывается обратимо . ^{[8] [9]}

Бета-лактамазы Ambler класса B расщепляют бета-лактамы по механизму, аналогичному механизму металлопротеаз . Поскольку ковалентное промежуточное соединение не образуется, механизм действия имеющихся в продаже ингибиторов бета-лактамаз неприменим. Таким образом, распространение бактериальных штаммов, экспрессирующих металло-бета-лактамазы, таких как металло-бета-лактамазы 1 из Нью-Дели, вызвало значительную обеспокоенность. ^[10]

Часто используемые агенты

Ингибиторы β-лактамаз, имеющиеся в настоящее время на рынке, не продаются как отдельные препараты. Вместо этого они созданы совместно с β-лактамными антибиотиками с аналогичным периодом полувыведения из сыворотки. Это делается не только для удобства дозирования, но и для минимизации развития резистентности, которая может возникнуть в результате различного воздействия того или иного препарата. К основным классам β-лактамных антибиотиков, используемых для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, относятся (в примерном порядке внутренней устойчивости к расщеплению β-лактамазами) пенициллины (особенно аминопенициллины и уреидопенициллины), цефалоспорины 3-го поколения и карбапенемы. Отдельные варианты β-лактамаз могут быть нацелены на один или несколько из этих классов лекарств, и только подмножество будет ингибироваться данным ингибитором β-лактамаз. ^[9] Ингибиторы β-лактамаз расширяют полезный спектр этих β-лактамных антибиотиков, ингибируя ферменты β-лактамаз, продуцируемые бактериями, с целью их дезактивации. ^[11]

• Ингибиторы β-лактамаз с β-лактамным ядром:
  • Тебипенем — первый карбапенем, вводимый перорально в форме тебипенем-пивоксила. Структурные и кинетические исследования тебипенема доступны с бета-лактамазой M.tuberculosis (BlaC). ^[12]
  • Клавулановая кислота или клавуланат, обычно в сочетании с амоксициллином ( Аугментин ) или тикарциллином ( Тиментин ).
  • Сульбактам , обычно в сочетании с ампициллином ( Унасин ) или цефоперазоном ( Сульперазон ).
  • Тазобактам , обычно в сочетании с пиперациллином ( Зосин, Тазоцин )
  • Энметазобактам, обычно в сочетании с цефепимом ( Эксблифеп )
• Ингибиторы β-лактамаз с диазабициклооктановым ядром:
  • Авибактам , одобренный в сочетании с цефтазидимом ( Авиказ, Завицефта ), в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с цефтаролином.
  • Дурлобактам одобрен в сочетании с сульбактамом ( Xacduro ) для лечения внутрибольничной бактериальной пневмонии и вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонии (HABP/VABP), вызванной комплексом Acinetobacter baumannii-calcoaceticus.
  • Релебактам , используемый в сочетании с имипенемом/циластатином ( Recarbrio ). ^{[13] [14]}
• Ингибиторы β-лактамаз с другими типами неβ-лактамных ядер:
  • Ваборбактам , применяется в сочетании с меропенемом ( Вабомер ). Имеет ядро ​​из бороновой кислоты . ^[15]

Бактерии, продуцирующие бета-лактамазу

^{Бактерии , которые могут продуцировать бета-лактамазы , включают, помимо} прочего:

• Стафилококк
  • MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк )
• Энтеробактерии :
  • Клебсиелла пневмонии
  • Цитробактерия
  • Протей обыкновенный
  • Морганелла
  • Сальмонелла
  • Шигелла
  • кишечная палочка
• Гемофильная инфекция
• Моракселла катаралис
• Нейссерия гонореи
• синегнойная палочка
• Микобактерия туберкулеза

Исследовать

Некоторые бактерии могут продуцировать β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), что затрудняет лечение инфекции и придает дополнительную устойчивость к пенициллинам , цефалоспоринам и монобактамам . ^{[16] Производные} бороновой кислоты в настоящее время находятся под обширными и обширными исследованиями в качестве новых ингибиторов активного центра бета-лактамаз, поскольку они содержат сайт, который имитирует переходное состояние, которое проходят бета-лактамы при гидролизе бета-лактамазами. Было обнаружено, что они обычно хорошо вписываются в активный центр многих бета-лактамаз и обладают тем удобным свойством, что не поддаются гидролизу и, следовательно, становятся бесполезными. Это более выгодный дизайн лекарств по сравнению со многими конкурирующими агентами, используемыми в клинических условиях, поскольку большинство из них, например клавулановая кислота, гидролизуются и, следовательно, полезны только в течение ограниченного периода времени. Обычно это вызывает необходимость в более высокой концентрации конкурентного ингибитора, чем это было бы необходимо для негидролизуемого ингибитора. Различные производные бороновой кислоты потенциально могут быть адаптированы к множеству различных изоформ бета-лактамаз и, следовательно, могут восстановить эффективность бета-лактамных антибиотиков. ^[17]

Рекомендации

1. Эссак С.Ю. (октябрь 2001 г.). «Разработка бета-лактамных антибиотиков в ответ на эволюцию бета-лактамаз». Фармацевтические исследования . 18 (10): 1391–9. дои : 10.1023/а: 1012272403776. PMID  11697463. S2CID  34318096.
2. «Ингибиторы бета-лактамаз». Кафедра сестринского дела Колледжа здоровья и наук о жизни Государственного университета Форт-Хейс . Октябрь 2000 г. Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 г. Проверено 17 августа 2007 г.
3. Георгопападаку Н.Х. (октябрь 1993 г.). «Пенициллинсвязывающие белки и устойчивость бактерий к бета-лактамам». Антимикробные средства и химиотерапия . 37 (10): 2045–53. дои : 10.1128/aac.37.10.2045. ЧВК 192226 . ПМИД  8257121. 
4. Запун А, Контрерас-Мартель С, Верне Т (март 2008 г.). «Пенициллинсвязывающие белки и устойчивость к бета-лактамам». Обзоры микробиологии FEMS . 32 (2): 361–85. дои : 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x . ПМИД  18248419.
5. Курелло Дж., МакДугалл С. (июль 2014 г.). «Помимо чувствительности и резистентности, Часть II: Лечение инфекций, вызванных грамотрицательными организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра». Журнал детской фармакологии и терапии . 19 (3): 156–64. дои : 10.5863/1551-6776-19.3.156. ПМК 4187532 . ПМИД  25309145. 
6. Уолтер DJ, Lister PD (2013). «Механизмы резистентности к β-лактамам среди Pseudomonas aeruginosa». Текущий фармацевтический дизайн . 19 (2): 209–22. дои : 10.2174/13816128130203. ПМИД  22894618.
7. Патрик, Грэм Л. (2017). Введение в медицинскую химию (6-е изд.). Оксфорд, Великобритания. ISBN 9780198749691. ОСЛК  987051883.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
8. Лахири С.Д., Мангани С., Дюран-Ревиль Т., Бенвенути М., Де Лука Ф., Саньял Г., Докье Дж.Д. (июнь 2013 г.). «Структурное понимание мощного ингибирования широкого спектра действия с обратимым механизмом рециклизации: авибактам в комплексе с β-лактамазами CTX-M-15 и Pseudomonas aeruginosa AmpC». Антимикробные средства и химиотерапия . 57 (6): 2496–505. дои : 10.1128/AAC.02247-12. ПМЦ 3716117 . ПМИД  23439634. 
9. Drawz SM, Bonomo RA (январь 2010 г.). «Три десятилетия ингибиторов бета-лактамаз». Обзоры клинической микробиологии . 23 (1): 160–201. дои : 10.1128/CMR.00037-09. ПМК 2806661 . ПМИД  20065329. 
10. Биденбах Д., Бушийон С., Хакель М., Хобан Д., Казмерчак К., Хавсер С., Бадал Р. (февраль 2015 г.). «Распространение генов металло-β-лактамаз NDM среди клинических изолятов Enterobacteriaceae, собранных в ходе глобального эпиднадзорного исследования SMART с 2008 по 2012 год». Антимикробные средства и химиотерапия . 59 (2): 826–30. дои : 10.1128/AAC.03938-14. ПМЦ 4335866 . ПМИД  25403666. 
11. Watson ID, Стюарт MJ, Platt DJ (сентябрь 1988 г.). «Клиническая фармакокинетика ингибиторов ферментов при антимикробной химиотерапии». Клиническая фармакокинетика . 15 (3): 133–64. дои : 10.2165/00003088-198815030-00001. PMID  3052984. S2CID  2388750.
12. Хазра С., Сюй Х, Бланшар Дж.С. (июнь 2014 г.). «Тебипенем, новый карбапенемовый антибиотик, представляет собой медленный субстрат, ингибирующий β-лактамазу микобактерии туберкулеза». Биохимия . 53 (22): 3671–8. дои : 10.1021/bi500339j. ПМК 4053071 . ПМИД  24846409. 
13. «FDA одобряет новое лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей и сложных внутрибрюшных инфекций» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 17 июля 2019 года. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 года . Проверено 18 июля 2019 г.
14. «Циластатин/имипенем/релебактам — AdisInsight». Спрингер Интернэшнл Паблишинг АГ. Архивировано из оригинала 31 мая 2016 года . Проверено 29 апреля 2016 г.
15. «FDA одобряет новый антибактериальный препарат» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 августа 2017 года. Архивировано из оригинала 23 апреля 2019 года . Проверено 18 июля 2019 г.
16. Ливермор DM (октябрь 1995 г.). «Бета-лактамазы в лабораторной и клинической резистентности». Обзоры клинической микробиологии . 8 (4): 557–84. дои : 10.1128/cmr.8.4.557. ПМК 172876 . ПМИД  8665470. 
17. Леонард Д.А., Бономо РА, Пауэрс РА (ноябрь 2013 г.). «β-лактамазы класса D: переоценка спустя пять десятилетий». Отчеты о химических исследованиях . 46 (11): 2407–15. дои : 10.1021/ar300327a. ПМК 4018812 . ПМИД  23902256. 

Внешние ссылки

• Сюй Х., Хазра С., Бланшар Дж.С. (июнь 2012 г.). «NXL104 необратимо ингибирует β-лактамазу микобактерии туберкулеза». Биохимия . 51 (22): 4551–7. дои :10.1021/bi300508р. ПМК  3448018 . ПМИД  22587688.
• Курц С.Г., Вольф К.А., Хазра С., Вефиль Ч.Р., Худжер А.М., Смит К.М., Сюй Ю., Трембле Л.В., Бланшар Дж.С., Нгуен Л., Бономо Р.А. (декабрь 2013 г.). «Могут ли устойчивые к ингибитору замены в β-лактамазе BlaC микобактерии туберкулеза привести к устойчивости к клавуланату?: биохимическое обоснование использования комбинаций ингибиторов β-лактама и β-лактамазы». Антимикробные средства и химиотерапия . 57 (12): 6085–96. дои : 10.1128/AAC.01253-13. ПМЦ  3837893 . ПМИД  24060876.