stringtranslate.com

Фосфоглюкомутаза

Фосфоглюкомутаза ( КФ 5.4.2.2) — фермент , который переносит фосфатную группу на мономере α-D- глюкозы из положения 1 в положение 6 в прямом направлении или из положения 6 в положение 1 в обратном направлении.

Точнее, он облегчает взаимопревращение глюкозо-1-фосфата и глюкозо-6-фосфата .

Функция

Роль в гликогенолизе

После того, как гликогенфосфорилаза катализирует фосфоролитическое расщепление остатка глюкозы из полимера гликогена , освобожденная глюкоза имеет фосфатную группу на своем 1-углероде. Эта молекула глюкозо-1-фосфата сама по себе не является полезным метаболическим промежуточным продуктом, но фосфоглюкомутаза катализирует превращение этого глюкозо-1-фосфата в глюкозо-6-фосфат (см. ниже механизм этой реакции).

Метаболическая судьба глюкозо-6-фосфата зависит от потребностей клетки в момент его генерации. Если клетка испытывает нехватку энергии, то глюкозо-6-фосфат пойдет по гликолитическому пути , в конечном итоге давая две молекулы аденозинтрифосфата . Если клетка нуждается в биосинтетических промежуточных продуктах, то глюкозо-6-фосфат войдет в пентозофосфатный путь , где он подвергнется серии реакций, чтобы дать рибозы и/или НАДФН , в зависимости от клеточных условий.

Если гликогенолиз происходит в печени, глюкозо-6-фосфат может быть преобразован в глюкозу ферментом глюкозо-6-фосфатазой ; глюкоза, вырабатываемая в печени, затем высвобождается в кровоток для использования в других органах. Мышечные клетки, напротив, не имеют фермента глюкозо-6-фосфатазы, поэтому они не могут делиться своими запасами гликогена с остальным телом.

Роль в гликогенезе

Фосфоглюкомутаза также действует противоположным образом, когда уровень глюкозы в крови высок. В этом случае фосфоглюкомутаза катализирует превращение глюкозо-6-фосфата (который легко образуется из глюкозы под действием гексокиназы ) в глюкозо-1-фосфат.

Этот глюкозо-1-фосфат затем может реагировать с UTP , чтобы дать UDP-глюкозу в реакции, катализируемой UDP-глюкозо-пирофосфорилазой . При активации инсулином гликогенсинтаза продолжит отщеплять глюкозу от комплекса UDP-глюкозы на полимер гликогена.

Механизм реакции

Фосфоглюкомутаза влияет на сдвиг фосфорильной группы, обменивая фосфорильную группу с субстратом . [1] Эксперименты по изотопной маркировке подтвердили, что эта реакция протекает через промежуточный продукт глюкозо-1,6-бисфосфат . [2]

Первым шагом в прямой реакции является перенос фосфорильной группы от фермента к глюкозо-1-фосфату, образуя глюкозо-1,6-бисфосфат и оставляя дефосфорилированную форму фермента. [2] Затем фермент подвергается быстрой диффузионной переориентации, чтобы правильно расположить 1-фосфат промежуточного бисфосфата относительно дефосфорилированного фермента. [3] Соотношения субстрат-скорость и тесты на индуцированный транспорт показали, что дефосфорилированный фермент затем облегчает перенос фосфорильной группы от глюкозо-1,6-бисфосфатного промежуточного продукта к ферменту, регенерируя фосфорилированную фосфоглюкомутазу и давая глюкозо-6-фосфат (в прямом направлении). [4] [5] Более поздние структурные исследования подтвердили, что единственным местом в ферменте, которое становится фосфорилированным и дефосфорилированным, является кислород остатка серина активного центра (см. диаграмму ниже). [6] [7] Для ферментативной активности необходим двухвалентный ион металла , обычно магния или кадмия , и было показано, что он образует комплекс непосредственно с фосфорильной группой, этерифицированной в активном центре серина. [8]

Механизм взаимопревращения глюкозо-1-фосфата и глюкозо-6-фосфата, катализируемого фосфоглюкомутазой.

Это образование промежуточного продукта глюкозо-1,6-бисфосфата аналогично взаимопревращению 2-фосфоглицерата и 3-фосфоглицерата , катализируемому фосфоглицератмутазой , в котором в качестве промежуточного продукта образуется 2,3-бисфосфоглицерат . [9]

Структура

Четыре домена мышечной фосфоглюкомутазы кролика, взятые из PDB : 1JDY . Зеленый = Домен I, Синий = Домен II, Красный = Домен III, Желтый = Домен IV. Розовый остаток = Серин 116.

В то время как мышечная фосфоглюкомутаза кролика послужила прототипом для большей части выяснения структуры этого фермента, новые кристаллические структуры, полученные из бактерий, демонстрируют многие из тех же определяющих характеристик. [10] Каждый мономер фосфоглюкомутазы можно разделить на четыре домена последовательности, I-IV, на основе пространственной конфигурации фермента по умолчанию (см. изображение справа). [11]

Каждый мономер состоит из четырех отдельных структурных единиц α/β, каждая из которых содержит одну из четырех нитей в β-слое каждого мономера и состоит только из остатков в заданном домене последовательности (см. изображение справа). [11] Захоронение активного центра (включая Ser-116, критический остаток фермента, который фосфорилируется и дефосфорилируется) в гидрофобной внутренней части фермента служит для исключения воды из контрпродуктивного гидролиза критических фосфоэфирных связей, при этом позволяя субстрату получать доступ к активному центру. [12]

Актуальность заболевания

Человеческие мышцы содержат два изофермента фосфоглюкомутазы с почти идентичными каталитическими свойствами, PGM I и PGM II. [13] Одна или другая из этих форм отсутствует у некоторых людей врожденно. [14] Дефицит PGM1 известен как синдром PGM1-CDG или CDG типа 1t (CDG1T), ранее известный как болезнь накопления гликогена типа 14 (GSD XIV). [15] [16] Заболевание является как гликогенозом, так и врожденным нарушением гликозилирования. [17] [18] Это также метаболическая миопатия и врожденная ошибка углеводного обмена . [19]

Дефицит PGM является чрезвычайно редким состоянием, которое не имеет набора хорошо охарактеризованных физиологических симптомов. Это состояние может быть обнаружено с помощью исследования in vitro анаэробного гликолиза , которое выявляет блок на пути к производству молочной кислоты после глюкозо-1-фосфата, но до глюкозо-6-фосфата. [20] Существует две формы PGM1-CDG: 1.) исключительно миогенная и 2.) мультисистемная (включая мышцы). [16]

Обычный путь образования гликогена из глюкозы крови блокируется, так как без фосфоглюкомутазы глюкозо-6-фосфат не может преобразоваться в глюкозо-1-фосфат. Однако альтернативный путь из галактозы может образовывать гликоген путем преобразования галактозы → галактозо-1-фосфат → глюкозо-1-фосфат. Это позволяет образовываться гликогену, но без фосфоглюкомутазы глюкозо-1-фосфат не может преобразоваться в глюкозо-6-фосфат для гликолиза. Это вызывает аномальное накопление гликогена в мышечных клетках, наблюдаемое при биопсии мышц. [16] [21]

Хотя фенотип и тяжесть заболевания сильно различаются, к общим симптомам относятся: непереносимость физических нагрузок , гипераммониемия , вызванная физическими нагрузками , аномальное накопление гликогена в биопсийном материале мышц, повышенный уровень сывороточной КК, аномальный сывороточный трансферрин (потеря полных N-гликанов), низкий рост, расщелина неба, раздвоенный язычок и гепатопатия. [16] [21]

Феномен « второго дыхания » можно наблюдать у некоторых, но не у всех, людей, измеряя частоту сердечных сокращений во время занятий на беговой дорожке. [16] [22] В состоянии покоя мышечные клетки зависят от глюкозы в крови и свободных жирных кислот; при нагрузке необходим мышечный гликоген вместе с глюкозой в крови и свободными жирными кислотами. [23] [24] Зависимость от мышечного гликогена увеличивается при аэробных упражнениях высокой интенсивности и всех анаэробных упражнениях. [23] [24]

Не имея возможности создавать АТФ из запасенного мышечного гликогена, во время упражнений существует низкий резервуар АТФ (АДФ>АТФ). При таких обстоятельствах частота сердечных сокращений и дыхания несоразмерно увеличивается с учетом интенсивности упражнений, в попытке максимизировать доставку кислорода и переносимого кровью топлива к мышечной клетке. Свободные жирные кислоты являются самой медленной из биоэнергетических систем организма для производства АТФ путем окислительного фосфорилирования , примерно за 10 минут. [23] Облегчение симптомов непереносимости упражнений, включая падение частоты сердечных сокращений по крайней мере на 10 ударов в минуту при движении с той же скоростью на беговой дорожке, примерно после 10 минут аэробных упражнений называется « вторым дыханием », когда из свободных жирных кислот вырабатывается повышенное количество АТФ.

Другим следствием низкого запаса АТФ (АДФ>АТФ) во время упражнений, из-за невозможности вырабатывать АТФ из мышечного гликогена, является повышенное использование реакции миокиназы (аденилаткиназы) и цикла пуриновых нуклеотидов . Реакция миокиназы производит АМФ (2 АДФ → АТФ + АМФ), а затем цикл пуриновых нуклеотидов использует АМФ и производит больше АМФ вместе с фумаратом (фумарат затем преобразуется и производит АТФ посредством окислительного фосфорилирования). Аммиак (NH3 ) является побочным продуктом в цикле пуриновых нуклеотидов, когда АМФ превращается в ИМФ. Во время неишемического теста на предплечье у лиц с PGM1-CDG наблюдается вызванное упражнениями повышенное содержание аммиака в сыворотке (гипераммониемия) и нормальное повышение уровня лактата в сыворотке. [16] [18] [19]

Исследования других заболеваний, имеющих гликолитический блок, показали во время ишемических и неишемических тестов на предплечье, что не только аммиак повышается, но после упражнений также повышается уровень инозина, гипоксантина и мочевой кислоты в сыворотке. [25] [26] Эти исследования подтвердили, что когда упражнения прекращаются или из других видов топлива (таких как свободные жирные кислоты) вырабатывается достаточное количество АТФ, то резервуар АТФ нормализуется, а накопление АМФ и других нуклеотидов преобразуется в нуклеозиды и покидает мышечную клетку, чтобы превратиться в мочевую кислоту , что известно как миогенная гиперурикемия. АМФ → ИМФ → Инозин → Гипоксантин → Ксантин → Мочевая кислота. К сожалению, исследования PGM1-CDG проверяли только уровень аммиака и лактата в сыворотке, поэтому в настоящее время точно неизвестно, испытывают ли люди с PGM1-CDG также миогенную гиперурикемию. [16] [18] [19]

Гены

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Jagannathan V, Luck JM (июнь 1949). «Фосфоглюкомутаза; механизм действия». Журнал биологической химии . 179 (2): 569–575. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51252-2 . PMID  18149991.
  2. ^ ab Najjar VA, Pullman ME (май 1954). «Происшествие группового переноса с участием фермента (фосфоглюкомутазы) и субстрата». Science . 119 (3097): 631–634. Bibcode :1954Sci...119..631N. doi :10.1126/science.119.3097.631. PMID  13156640.
  3. ^ Ray Jr WJ, Peck EJ (1972). «Фосфомутазы». В Boyer PD (ред.). Ферменты . Т. 6 (3-е изд.). Нью-Йорк: Academic Press. стр. 407–477. doi :10.1016/S1874-6047(08)60047-5. ISBN 978-0-12-122706-7.
  4. ^ Ray WJ, Roscelli GA (апрель 1964). «Кинетическое исследование пути фосфоглюкомутазы». Журнал биологической химии . 239 (4): 1228–1236. doi : 10.1016/S0021-9258(18)91416-X . PMID  14165931.
  5. ^ Britton HG, Clarke JB (ноябрь 1968). «Механизм реакции фосфоглюкомутазы. Исследования мышечной фосфоглюкомутазы кролика с использованием методов потока». The Biochemical Journal . 110 (2): 161–180. doi :10.1042/bj1100161. PMC 1187194. PMID  5726186 . 
  6. ^ Ray WJ, Mildvan AS, Grutzner JB (декабрь 1977 г.). «Исследования фосфорного ядерного магнитного резонанса фосфоглюкомутазы и ее комплексов с ионами металлов». Архивы биохимии и биофизики . 184 (2): 453–463. doi :10.1016/0003-9861(77)90455-6. PMID  23074.
  7. ^ Ray WJ, Hermodson MA, Puvathingal JM, Mahoney WC (август 1983 г.). «Полная аминокислотная последовательность фосфоглюкомутазы мышц кролика». Журнал биологической химии . 258 (15): 9166–9174. doi : 10.1016/S0021-9258(17)44646-1 . PMID  6223925.
  8. ^ Rhyu GI, Ray WJ, Markley JL (январь 1984). «Связанные с ферментом промежуточные продукты в превращении глюкозо-1-фосфата в глюкозо-6-фосфат фосфоглюкомутазой. Исследования фосфорного ЯМР». Биохимия . 23 (2): 252–260. doi :10.1021/bi00297a013. PMID  6230103.
  9. ^ Sutherland EW, Cohn M (октябрь 1949). «Механизм реакции фосфоглюкомутазы». Журнал биологической химии . 180 (3): 1285–1295. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51242-X . PMID  18148026.
  10. ^ Mehra-Chaudhary R, ​​Mick J, Tanner JJ, Henzl MT, Beamer LJ (апрель 2011 г.). «Кристаллическая структура бактериальной фосфоглюкомутазы, фермента, участвующего в вирулентности множества человеческих патогенов». Proteins . 79 (4): 1215–1229. doi :10.1002/prot.22957. PMC 3066478 . PMID  21246636. 
  11. ^ ab Dai JB, Liu Y, Ray WJ, Konno M (март 1992). «Кристаллическая структура мышечной фосфоглюкомутазы, уточненная при разрешении 2,7 ангстрема». Журнал биологической химии . 267 (9): 6322–6337. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42699-3 . PMID  1532581.
  12. ^ Ray WJ, Puvathingal JM, Liu YW (июль 1991). «Формирование комплексов-аналогов субстрата и переходного состояния в кристаллах фосфоглюкомутазы после удаления кристаллизационной соли». Биохимия . 30 (28): 6875–6885. doi :10.1021/bi00242a011. PMID  1829964.
  13. ^ Джоши Дж. Г., Хэндлер П. (июнь 1969 г.). «Фосфоглюкомутаза. VI. Очистка и свойства фосфоглюкомутаз из мышц человека». Журнал биологической химии . 244 (12): 3343–3351. doi : 10.1016/S0021-9258(18)93132-7 . PMID  4978319.
  14. ^ Brown DH (1986). «Обмен гликогена и гликолиз в мышцах». Миология: Базовая и клиническая . Нью-Йорк: McGraw-Hill. С. 673–95. ISBN 978-0-07-079570-9.
  15. ^ "Orphanet: Болезнь накопления гликогена из-за дефицита фосфоглюкомутазы". www.orpha.net . Получено 13 мая 2021 г. .
  16. ^ abcdefg Altassan R, Radenkovic S, Edmondson AC, Barone R, Brasil S, Cechova A и др. (январь 2021 г.). «Международные консенсусные рекомендации по дефициту фосфоглюкомутазы 1 (PGM1-CDG): диагностика, последующее наблюдение и лечение». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 44 (1): 148–163. doi :10.1002/jimd.12286. PMC 7855268 . PMID  32681750. 
  17. ^ Tegtmeyer LC, Rust S, van Scherpenzeel M, Ng BG, Losfeld ME, Timal S и др. (Февраль 2014 г.). «Множественные фенотипы при дефиците фосфоглюкомутазы 1». The New England Journal of Medicine . 370 (6): 533–542. doi :10.1056/NEJMoa1206605. PMC 4373661. PMID  24499211 . 
  18. ^ abc Stojkovic T, Vissing J, Petit F, Piraud M, Orngreen MC, Andersen G, et al. (Июль 2009). «Мышечный гликогеноз из-за дефицита фосфоглюкомутазы 1». The New England Journal of Medicine . 361 (4): 425–427. doi : 10.1056/NEJMc0901158 . PMID  19625727.
  19. ^ abc Hogrel JY, Janssen JB, Ledoux I, Ollivier G, Béhin A, Stojkovic T и др. (октябрь 2017 г.). «Диагностическая ценность гипераммониемии, вызванной неишемическим тестом на предплечье» (PDF) . Журнал клинической патологии . 70 (10): 896–898. doi :10.1136/jclinpath-2017-204324. PMID  28400468. S2CID  36935686.
  20. ^ Sugie H, Kobayashi J, Sugie Y, Ichimura M, Miyamoto R, Ito T и др. (апрель 1988 г.). «Детская болезнь накопления гликогена в мышцах: дефицит фосфоглюкомутазы со снижением уровня карнитина в мышцах и сыворотке». Neurology . 38 (4): 602–605. doi :10.1212/WNL.38.4.602. PMID  2965317. S2CID  11491932.
  21. ^ ab "Врожденное нарушение гликозилирования, тип It; CDG1T". Онлайн Менделевское наследование у человека . 2012-07-11.
  22. ^ Preisler N, Cohen J, Vissing CR, Madsen KL, Heinicke K, Sharp LJ и др. (Ноябрь 2017 г.). «Нарушение распада и синтеза гликогена при дефиците фосфоглюкомутазы 1». Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (3): 117–121. doi :10.1016/j.ymgme.2017.08.007. PMID  28882528.
  23. ^ abc "Физиология Берна и Леви, 6-е изд. 38. Гормональная регуляция энергетического метаболизма".
  24. ^ ab van Loon LJ, Greenhaff PL, Constantin-Teodosiu D, Saris WH, Wagenmakers AJ (октябрь 2001 г.). «Влияние увеличения интенсивности упражнений на использование мышечного топлива у людей». The Journal of Physiology . 536 (Pt 1): 295–304. doi :10.1111/j.1469-7793.2001.00295.x. PMC 2278845 . PMID  11579177. 
  25. ^ Минео И., Коно Н., Хара Н., Симидзу Т., Ямада Ю., Кавачи М. и др. (июль 1987 г.). «Миогенная гиперурикемия. Общая патофизиологическая особенность гликогеноза типов III, V и VII». Медицинский журнал Новой Англии . 317 (2): 75–80. дои : 10.1056/NEJM198707093170203. ПМИД  3473284.
  26. ^ Минео И, Таруи С (1995). «Миогенная гиперурикемия: чему мы можем научиться у метаболических миопатий?». Muscle & Nerve. Приложение . 3 : S75–S81. doi :10.1002/mus.880181416. PMID  7603532. S2CID  41588282.

Внешние ссылки