stringtranslate.com

фосфодиэстераза

цГМФ
лагерь

Фосфодиэстераза ( ФДЭ ) – это фермент , который разрывает фосфодиэфирную связь . Обычно под фосфодиэстеразой понимают циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы, которые имеют большое клиническое значение и описаны ниже. Однако существует множество других семейств фосфодиэстераз, включая фосфолипазы C и D , аутотаксин , сфингомиелинфосфодиэстеразу , ДНКазы , РНКазы и эндонуклеазы рестрикции (все они разрушают фосфодиэфирный остов ДНК или РНК ), а также многочисленные менее хорошо охарактеризованные низкомолекулярные фосфодиэстеразы.

Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы включают группу ферментов , которые разрушают фосфодиэфирную связь в молекулах второго мессенджера цАМФ и цГМФ . Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду передачи сигналов циклических нуклеотидов внутри субклеточных доменов. Таким образом, ФДЭ являются важными регуляторами передачи сигнала , опосредованной этими молекулами-вторичными мессенджерами.

История

Эти многочисленные формы (изоформы или подтипы) фосфодиэстеразы были выделены из мозга крыс с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в начале 1970-х годов Вайсом и его коллегами [1] [2] и вскоре после этого было показано, что они избирательно ингибируются в мозге различными препаратами. и другие ткани, также Вейсса и его коллег. [3] [4]

Возможность использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических средств была предсказана в 1970-х годах Вайсом и его коллегами . [5] Это предсказание теперь сбылось в различных областях (например, силденафил в качестве ингибитора ФДЭ5 и рольпрам в качестве ингибитора ФДЭ4 ).

Номенклатура и классификация

Номенклатура PDE обозначает семейство PDE арабской цифрой, затем заглавная буква обозначает ген в этом семействе , а вторая и последняя арабская цифра указывает на вариант сплайсинга, полученный из одного гена (например, PDE1C3: семейство 1, ген C). , вариант сращивания 3). [6]

Суперсемейство ферментов ФДЭ подразделяется на 11 семейств, а именно ФДЭ1 - ФДЭ11 [7 ] у млекопитающих . Классификация основана на:

Специфичность субстрата ФДЭ в зависимости от семейства ферментов. И то, и другое означает, что он гидролизует как цАМФ, так и цГМФ.

Различные ФДЭ одного и того же семейства функционально родственны, несмотря на то, что их аминокислотные последовательности могут значительно различаться. [8] ФДЭ имеют различную субстратную специфичность. Некоторые из них являются цАМФ-селективными гидролазами ( PDE4 , 7 и 8 ); другие являются селективными в отношении цГМФ ( PDE5 , 6 и 9 ). Другие могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ ( PDE1 , 2 , 3 , 10 и 11 ). ФДЭ3 иногда называют цГМФ-ингибируемой фосфодиэстеразой. Хотя PDE2 может гидролизовать оба циклических нуклеотида, связывание цГМФ с регуляторным доменом GAF-B увеличит сродство к цАМФ и гидролиз в ущерб цГМФ. Этот механизм, как и другие, обеспечивает перекрестную регуляцию путей цАМФ и цГМФ. PDE12 расщепляет 2',5'-фосфодиэфирную связь, связывающую аденозины 5'-трифосфорилированных олигоаденилатов. [9] [10] PDE12 не является членом суперсемейства циклических нуклеотид-фосфодиэстераз, которое содержит PDE1-PDE11.

Клиническое значение

Было показано, что ферменты фосфодиэстеразы различаются в разных типах клеток, включая нормальные и лейкемические лимфоциты [11] , и часто являются мишенью фармакологического ингибирования из-за их уникального распределения в тканях, структурных и функциональных свойств. [12]

Ингибиторы ФДЭ могут продлевать или усиливать эффекты физиологических процессов, опосредованных цАМФ или цГМФ , путем ингибирования их деградации ФДЭ. [13]

Силденафил (Виагра) является ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа , который усиливает сосудорасширяющее действие цГМФ в кавернозных телах и используется для лечения эректильной дисфункции . Силденафил в настоящее время также исследуется на предмет его мио- и кардиопротекторного действия, при этом особый интерес уделяется терапевтической ценности соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна [14] и доброкачественной гиперплазии предстательной железы . [15]

Параксантин , основной метаболит кофеина , является еще одним цГМФ-специфичным ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует ФДЭ9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу. [16] PDE9 экспрессируется так же высоко, как и PDE5, в пещеристых телах. [17]

Фармакологическое действие ингибиторов ФДЭ

Ингибиторы ФДЭ были идентифицированы как новые потенциальные терапевтические средства в таких областях, как легочная артериальная гипертензия , ишемическая болезнь сердца , деменция , депрессия , астма , ХОБЛ , протозойные инфекции (включая малярию ) и шизофрения . [ нужна цитата ]

ФДЭ также играют важную роль в частоте приступов. Например, ФДЭ нарушил противоэпилептическую активность аденозина. Кроме того, использование ингибитора ФДЭ (пентоксифиллина) при судорогах, вызванных пентилентетразолом, показало противоэпилептический эффект за счет увеличения латентного периода до возникновения судорог и уменьшения продолжительности судорог in vivo. [18]

Цилостазол (Плетал) ингибирует ФДЭ3 . Это торможение позволяет эритроцитам лучше изгибаться. Это полезно при таких состояниях, как перемежающаяся хромота , поскольку клеткам легче проходить через суженные вены и артерии. [ нужна цитата ]

Дипиридамол ингибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5. Это приводит к внутритромбоцитарному накоплению цАМФ и/или цГМФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов. [19]

Запринаст ингибирует рост бесполых паразитов малярии на стадии крови ( Plasmodium falciparum ) in vitro со значением ED 50 35 мкМ и ингибирует PfPDE1, цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу P. falciparum , со значением IC 50 3,8 мкМ. [20]

Ксантины , такие как кофеин и теобромин, являются ингибиторами цАМФ -фосфодиэстеразы. Однако ингибирующее действие ксантинов на фосфодиэстеразу наблюдается только в дозах, превышающих те, которые обычно потребляют люди. [ нужна цитата ]

Силденафил, Тадалафил и Варденафил являются ингибиторами ФДЭ-5 и широко используются при лечении эректильной дисфункции.

Рекомендации

  1. ^ Узунов П., Вайс Б. (сентябрь 1972 г.). «Разделение множественных молекулярных форм циклической аденозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле». Биохимика и биофизика Acta . 284 (1): 220–6. дои : 10.1016/0005-2744(72)90060-5. ПМИД  4342220.
  2. ^ Страда С.Дж., Узунов П., Вайс Б. (декабрь 1974 г.). «Онтогенетическое развитие активатора фосфодиэстеразы и множественных форм циклической АМФ-фосфодиэстеразы мозга крыс». Журнал нейрохимии . 23 (6): 1097–103. doi :10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID  4375704. S2CID  46018589.
  3. ^ Вайс Б (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Достижения в области исследований циклических нуклеотидов . 5 : 195–211. ПМИД  165666.
  4. ^ Фертель Р., Вайс Б. (июль 1976 г.). «Свойства и чувствительность циклических нуклеотидных фосфодиэстераз легких крысы к лекарствам». Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. ПМИД  183099.
  5. ^ Вайс Б., Хайт В.Н. (1977). «Селективные ингибиторы циклических нуклеотидов фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические средства». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. doi : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. ПМИД  17360.
  6. ^ Конти М (сентябрь 2000 г.). «Фосфодиэстеразы и передача сигналов циклических нуклеотидов в эндокринных клетках». Молекулярная эндокринология . 14 (9): 1317–27. дои : 10.1210/mend.14.9.0534 . ПМИД  10976911.
  7. ^ Конти, М.; Беаво, Дж. (2007). «Биохимия и физиология циклических нуклеотидных фосфодиэстераз: важные компоненты передачи сигналов циклических нуклеотидов». Ежегодный обзор биохимии . 76 : 481–511. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444. ПМИД  17376027.
  8. ^ Иффланд А., Колс Д., Лоу С., Луан Дж., Чжан Ю., Коте М., Цао К., Камат А.В., Дин Ю.Х., Элленбергер Т. (июнь 2005 г.). «Структурные детерминанты специфичности и селективности ингибитора PDE2A с использованием системы трансляции in vitro зародышей пшеницы». Биохимия . 44 (23): 8312–25. дои : 10.1021/bi047313h. ПМИД  15938621.
  9. ^ Вуд Е.Р., Бледсо Р., Чай Дж., Дака П., Денг Х., Дин Ю., Харрис-Герли С., Крин Л.Х., Нарти Э., Николс Дж., Нолти Р.Т., Прабху Н., Райз С., Шихан Т., Шотвелл Дж.Б., Смит Д. , Тай В., Тейлор Дж.Д., Томберлин Г., Ван Л., Уайзли Б., Ю С., Ся Б., Диксон Х. (август 2015 г.). «Роль фосфодиэстеразы 12 (PDE12) как отрицательного регулятора врожденного иммунного ответа и открытие противовирусных ингибиторов». Журнал биологической химии . 290 (32): 19681–96. дои : 10.1074/jbc.M115.653113 . ПМЦ 4528132 . ПМИД  26055709. 
  10. ^ [1] фосфосайт.org [ нужна полная ссылка ]
  11. ^ Вайс, Б. и Винчерч, Р.А.: Анализ циклических нуклеотидных фосфодиэстераз в лимфоцитах нормальных и старых мышей с лейкемией. Рак Рез. 38:1274-1280, 1978 г. http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ^ Чон Ю.Х., Хо Ю.С., Ким СМ, Хён Ю.Л., Ли Т.Г., Ро С., Чо Дж.М. (июнь 2005 г.). «Фосфодиэстераза: обзор белковых структур, потенциальное терапевтическое применение и недавний прогресс в разработке лекарств». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (11): 1198–220. дои : 10.1007/s00018-005-4533-5. PMID  15798894. S2CID  9806864.
  13. ^ Ранг, HP; Риттер, Дж. М.; Флауэр, Р.Дж.; Хендерсон, Дж. (2016). Фармакология Ранг и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 349. ИСБН 978-0-7020-5362-7.
  14. ^ Хайралла М., Хайралла Р.Дж., Янг М.Э., Аллен Б.Г., Гиллис М.А., Даниалоу Дж., Дешеппер К.Ф., Петроф Б.Дж., Де Розье С. (май 2008 г.). «Силденафил и кардиомиоцит-специфическая передача сигналов цГМФ предотвращают кардиомиопатические изменения, связанные с дефицитом дистрофина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (19): 7028–33. Бибкод : 2008PNAS..105.7028K. дои : 10.1073/pnas.0710595105 . ПМК 2383977 . ПМИД  18474859. 
  15. ^ Ван С. (январь 2010 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и доброкачественная гиперплазия предстательной железы». Современное мнение в урологии . 20 (1): 49–54. doi : 10.1097/MOU.0b013e328333ac68. PMID  19887943. S2CID  205840859.
  16. ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Мажена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека». Нейрофармакология . 67С : 476–484. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. ПМЦ 3562388 . ПМИД  23261866. 
  17. ^ да Силва, FH; Перейра, Миннесота; Франко-Пентеадо, CF; Де Нуччи, Дж; Антунес, Э; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы-9 (PDE9) с помощью BAY 73-6691 увеличивает релаксацию кавернозного тела, опосредованную путем оксид азота – циклический GMP у мышей». Международный журнал исследований импотенции . 25 (2): 69–73. дои : 10.1038/ijir.2012.35 . ISSN  0955-9930. ПМИД  23034509.
  18. ^ Хоссейни-Заре М.С., Салехи Ф, Сейеди С.Ю., Азами К., Гадири Т., Мобассери М., Голизаде С., Бейер С., Шарифзаде М. (ноябрь 2011 г.). «Влияние пентоксифиллина и H-89 на эпилептогенную активность букладезина у мышей, получавших пентилентетразол». Европейский журнал фармакологии . 670 (2–3): 464–70. дои : 10.1016/j.ejphar.2011.09.026. ПМИД  21946102.
  19. ^ Грезель П., Моми С., Фальчинелли Э. (октябрь 2011 г.). «Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы». Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 634–46. дои : 10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x. ПМЦ 3195739 . ПМИД  21649691. 
  20. ^ Юаса К., Ми-Ичи Ф., Кобаяши Т., Яманучи М., Котера Дж., Кита К., Омори К. (ноябрь 2005 г.). «PfPDE1, новая цГМФ-специфическая фосфодиэстераза малярийного паразита человека Plasmodium falciparum». Биохимический журнал . 392 (Часть 1): 221–9. дои : 10.1042/BJ20050425. ПМЦ 1317681 . ПМИД  16038615. 

Внешние ссылки