stringtranslate.com

Хинолиновая кислота

Хинолиновая кислота (сокращенно QUIN или QA ), также известная как пиридин-2,3-дикарбоновая кислота, является дикарбоновой кислотой с пиридиновым остовом. Это бесцветное твердое вещество . Это биосинтетический предшественник ниацина . [1]

Хинолиновая кислота является продуктом пути кинуренина , который метаболизирует аминокислоту триптофан . Она действует как агонист рецептора NMDA . [2 ]

Хинолиновая кислота обладает мощным нейротоксическим эффектом. Исследования показали, что хинолиновая кислота может быть вовлечена во многие психиатрические расстройства , нейродегенеративные процессы в мозге , а также другие расстройства. В мозге хинолиновая кислота вырабатывается только активированной микроглией и макрофагами . [3]

История

В 1949 году Л. Хендерсон был одним из первых, кто описал хинолиновую кислоту. Лапин продолжил это исследование, продемонстрировав, что хинолиновая кислота может вызывать судороги при инъекции в желудочки мозга мышей . Однако только в 1981 году Стоун и Перкинс показали, что хинолиновая кислота активирует рецептор N -метил- D -аспартата (NMDAR). После этого Шварц продемонстрировал, что повышенные уровни хинолиновой кислоты могут привести к аксональной нейродегенерации . [4]

Синтез

Один из самых ранних синтезов этой хинолиновой кислоты был осуществлен Зденко Гансом Скраупом , который обнаружил, что метилзамещенные хинолины могут быть окислены до хинолиновой кислоты перманганатом калия. [5]

Это соединение коммерчески доступно. Обычно его получают путем окисления хинолина. Используются такие окислители , как озон , [6] перекись водорода , [7] и перманганат калия . Электролиз также способен выполнять преобразование. [8] [9]

Хинолиновая кислота может подвергаться дальнейшему декарбоксилированию до никотиновой кислоты ( ниацина ):

Биосинтез

Из аспартата

Окисление аспартата ферментом аспартатоксидазой дает иминосукцинат , содержащий две группы карбоновой кислоты , которые находятся в хинолиновой кислоте. Конденсация иминосукцината с глицеральдегид-3-фосфатом , опосредованная хинолинатсинтазой , дает хинолиновую кислоту. [1]

Катаболизм триптофана

Путь кинуренина , который соединяет хинолиновую кислоту с триптофаном. Путь назван по имени первого промежуточного продукта, кинуренина , который является предшественником кинуреновой кислоты и 3-гидроксикинуренина .

Хинолиновая кислота является побочным продуктом пути кинуренина , который отвечает за катаболизм триптофана у млекопитающих . Этот путь важен для его производства кофермента никотинамидадениндинуклеотида ( НАД + ) и производит несколько нейроактивных промежуточных продуктов, включая хинолиновую кислоту, кинуренин (КИН), кинуреновую кислоту (КИНА), 3-гидроксикинуренин (3-ГК) и 3-гидроксиантраниловую кислоту (3-ХАНА). [10] [11] Нейроактивные и возбуждающие свойства хинолиновой кислоты являются результатом агонизма рецепторов NMDA в мозге. [11] Она также действует как нейротоксин , глиотоксин, провоспалительный медиатор и прооксидантная молекула. ​​[10]

В то время как хинолиновая кислота не может пройти через ГЭБ, кинуренин, [12] триптофан и 3-гидроксикинуренин проходят и впоследствии действуют как предшественники выработки хинолиновой кислоты в мозге. Хинолиновая кислота, вырабатываемая в микроглии , затем высвобождается и стимулирует рецепторы NMDA , что приводит к возбуждающей нейротоксичности. [11] Хотя астроциты не вырабатывают хинолиновую кислоту напрямую, они вырабатывают KYNA, которая при высвобождении из астроцитов может быть поглощена мигроглией, что в свою очередь может увеличить выработку хинолиновой кислоты. [10] [11]

Микроглия и макрофаги вырабатывают подавляющее большинство хинолиновой кислоты, присутствующей в организме. Эта продукция увеличивается во время иммунного ответа. Предполагается, что это является результатом активации индоламиндиоксигеназ (конкретно, IDO-1 и IDO-2), а также стимуляции триптофана 2,3-диоксигеназы (TDO) воспалительными цитокинами (в основном IFN -гамма, но также IFN-бета и IFN-альфа). [10]

IDO-1, IDO-2 и TDO присутствуют в микроглии и макрофагах. При воспалительных состояниях и состояниях активации Т-клеток лейкоциты удерживаются в мозге за счет продукции цитокинов и хемокинов , что может привести к разрушению ГЭБ, тем самым увеличивая количество хинолиновой кислоты, поступающей в мозг. Кроме того, было показано, что хинолиновая кислота играет роль в дестабилизации цитоскелета в астроцитах и ​​эндотелиальных клетках мозга , способствуя деградации ГЭБ, что приводит к более высоким концентрациям хинолиновой кислоты в мозге. [13]

Токсичность

Хинолиновая кислота является эксайтотоксином в ЦНС . Она достигает патологических уровней в ответ на воспаление в мозге, которое активирует резидентную микроглию и макрофаги. Высокие уровни хинолиновой кислоты могут привести к затруднению нейронной функции или даже апоптотической смерти. [10] Хинолиновая кислота оказывает свое токсическое действие посредством нескольких механизмов, в первую очередь как ее функция агониста рецептора NMDA, которая запускает цепь пагубных эффектов, но также через перекисное окисление липидов и дестабилизацию цитоскелета. [10] Глиотоксические эффекты хинолиновой кислоты еще больше усиливают воспалительную реакцию. Хинолиновая кислота поражает нейроны, расположенные в основном в гиппокампе , полосатом теле и неокортексе , из-за селективности по отношению к хинолиновой кислоте специфическими рецепторами NMDA, расположенными в этих областях. [10]

При воспалении хинолиновая кислота вырабатывается в избыточных количествах через кинурениновый путь. Это приводит к перевозбуждению рецептора NMDA, что приводит к притоку Ca 2+ в нейрон. Высокие уровни Ca 2+ в нейроне запускают активацию деструктивных ферментативных путей, включая протеинкиназы , фосфолипазы , NO-синтазу и протеазы . [14] Эти ферменты будут дегенерировать важные белки в клетке и повышать уровень NO, что приводит к апоптотическому ответу клетки, что приводит к гибели клетки.

В нормальных клеточных условиях астроциты в нейроне обеспечивают цикл глутамат-глутамин , что приводит к обратному захвату глутамата из синапса в пресинаптическую клетку для повторного использования, предотвращая накопление глутамата до летальных уровней внутри синапса. При высоких концентрациях хинолиновая кислота ингибирует глутаминсинтетазу , критический фермент в цикле глутамат-глутамин. Кроме того, она также может способствовать высвобождению глутамата и блокировать его обратный захват астроцитами. Все три этих действия приводят к повышению уровня активности глутамата, что может быть нейротоксичным. [10]

Это приводит к потере функции цикла и накоплению глутамата. Этот глутамат дополнительно стимулирует рецепторы NMDA, таким образом действуя синергически с хинолиновой кислотой, чтобы увеличить ее нейротоксическое действие за счет повышения уровня глутамата, а также ингибирования его поглощения. Таким образом, хинолиновая кислота сама усиливает свою собственную токсичность. [10] Кроме того, хинолиновая кислота приводит к изменениям биохимии и структуры самих астроцитов, что приводит к апоптотическому ответу. Потеря астроцитов приводит к провоспалительному эффекту, еще больше усиливая первоначальный воспалительный ответ, который инициирует выработку хинолиновой кислоты. [10]

Хинолиновая кислота также может оказывать нейротоксичное действие через перекисное окисление липидов в результате ее прооксидантных свойств. Хинолиновая кислота может взаимодействовать с Fe(II) с образованием комплекса, который индуцирует реактивные формы кислорода и азота ( ROS / RNS ), в частности, гидроксильный радикал •OH. Этот свободный радикал вызывает окислительный стресс , еще больше увеличивая высвобождение глутамата и ингибируя его обратный захват, и приводит к распаду ДНК в дополнение к перекисному окислению липидов. [14] Также было отмечено, что хинолиновая кислота увеличивает фосфорилирование белков, участвующих в структуре клетки, что приводит к дестабилизации цитоскелета . [ 10]

Клинические последствия

Психические расстройства

Расстройства настроения

Префронтальная кора в посмертном мозге пациентов с тяжелой депрессией и биполярной депрессией содержит повышенную иммунореактивность хинолиновой кислоты по сравнению с мозгом пациентов, никогда не страдавших депрессией. [15] Тот факт, что антагонисты рецепторов NMDA обладают антидепрессантными свойствами, предполагает, что повышенные уровни хинолиновой кислоты у пациентов с депрессией могут чрезмерно активировать рецепторы NMDA. [11] Вызывая повышенные уровни хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости с помощью интерферона α , исследователи продемонстрировали, что повышенные уровни хинолиновой кислоты коррелируют с усилением симптомов депрессии. [16]

Повышенные уровни хинолиновой кислоты могут способствовать апоптозу астроцитов и некоторых нейронов, что приводит к снижению синтеза нейротрофических факторов . При меньшем количестве нейротрофических факторов сеть астроцитов- микроглии - нейронов слабее и, таким образом, более подвержена влиянию факторов окружающей среды, таких как стресс. Кроме того, повышенные уровни хинолиновой кислоты могут играть роль в ухудшении сети глиальных нейронов, что может быть связано с рецидивирующим и хроническим характером депрессии. [15]

Кроме того, исследования показали, что непредсказуемый хронический умеренный стресс (UCMS) может привести к метаболизму хинолиновой кислоты в миндалевидном теле и полосатом теле и сокращению пути хинолиновой кислоты в поясной коре . Эксперименты с мышами демонстрируют, как хинолиновая кислота может влиять на поведение и действовать как эндогенные анксиогены . Например, когда уровни хинолиновой кислоты повышаются, мыши социализируются и ухаживают за собой в течение более коротких периодов времени. [16] Также есть доказательства того, что повышенные концентрации хинолиновой кислоты могут играть роль в подростковой депрессии . [15]

Шизофрения

Хинолиновая кислота может быть связана с шизофренией ; однако не было проведено ни одного исследования, чтобы изучить специфические эффекты хинолиновой кислоты при шизофрении. Существует много исследований, которые показывают, что кинуреновая кислота (KYNA) играет роль в позитивных симптомах шизофрении, и были некоторые исследования, предполагающие, что 3-гидроксикинуренин (OHK) также играет роль в этом заболевании. Поскольку хинолиновая кислота тесно связана с KYNA и OHK, она также может играть роль в шизофрении. [11] [15]

Состояния, связанные с гибелью нейронов

Цитотоксические эффекты хинолиновой кислоты , подробно описанные в разделе «Токсичность», усиливают гибель клеток при нейродегенеративных заболеваниях.

Боковой амиотрофический склероз (БАС)

Хинолиновая кислота может способствовать возникновению бокового амиотрофического склероза (БАС). Исследователи обнаружили повышенные уровни хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости (СМЖ), моторной коре и спинном мозге у пациентов с БАС. Эти повышенные концентрации хинолиновой кислоты могут привести к нейротоксичности . Кроме того, хинолиновая кислота связана с чрезмерной стимуляцией рецепторов NMDA на двигательных нейронах. Исследования показали, что хинолиновая кислота приводит к деполяризации спинномозговых двигательных нейронов , взаимодействуя с рецепторами NMDA на этих клетках у крыс. Кроме того, хинолиновая кислота играет роль в митохондриальной дисфункции в нейронах. Все эти эффекты могут способствовать появлению симптомов БАС. [17]

болезнь Альцгеймера

Исследователи обнаружили корреляцию между хинолиновой кислотой и болезнью Альцгеймера . Например, исследования обнаружили в посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера более высокие уровни нейрональной хинолиновой кислоты и то, что хинолиновая кислота может ассоциироваться с тау-белком . [11] [18] Кроме того, исследователи продемонстрировали, что хинолиновая кислота увеличивает фосфорилирование тау in vitro в человеческих эмбриональных нейронах [11] [18] и индуцирует десять нейронных генов, включая некоторые, которые, как известно, коррелируют с болезнью Альцгеймера. [18] В исследованиях иммунореактивности исследователи обнаружили, что иммунореактивность хинолиновой кислоты наиболее сильна в глиальных клетках , которые расположены близко к амилоидным бляшкам , и что существует иммунореактивность с нейрофибриллярными клубками . [11]

Ишемия мозга

Ишемия мозга характеризуется недостаточным притоком крови к мозгу. Исследования с ишемическими песчанками показывают, что после задержки уровни хинолиновой кислоты значительно увеличиваются, что коррелирует с повышенным повреждением нейронов. [15] [19] Кроме того, исследователи обнаружили, что после транзиторной глобальной ишемии в мозге есть микроглия , содержащая хинолиновую кислоту. После церебральной ишемии отсроченная гибель нейронов может происходить отчасти из-за центральной микроглии и макрофагов , которые обладают и секретируют хинолиновую кислоту. Эта отсроченная нейродегенерация может быть связана с хроническим повреждением мозга, которое следует за инсультом . [19]

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Исследования показали, что существует корреляция между уровнями хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости (СМЖ) и тяжестью нейрокогнитивного расстройства, связанного с ВИЧ (HAND). Около 20% пациентов с ВИЧ имеют это расстройство. Концентрации хинолиновой кислоты в СМЖ связаны с различными стадиями HAND. Например, повышенные уровни хинолиновой кислоты после заражения коррелируют с замедлением восприятия и моторики у пациентов. Затем, на более поздних стадиях ВИЧ, повышенные концентрации хинолиновой кислоты в СМЖ пациентов с HAND коррелируют с ВИЧ- энцефалитом и церебральной атрофией . [20]

Хинолиновая кислота также была обнаружена в мозге пациентов с HAND. Фактически, количество хинолиновой кислоты, обнаруженной в мозге пациентов с HAND, может быть в 300 раз больше, чем в спинномозговой жидкости. [21] Нейроны, подвергавшиеся воздействию хинолиновой кислоты в течение длительного времени, могут развить аномалии цитоскелета , вакуолизацию и гибель клеток. Мозг пациентов с HAND содержит многие из этих дефектов. Более того, исследования на крысах продемонстрировали, что хинолиновая кислота может привести к гибели нейронов в структурах мозга, которые затронуты HAND, включая полосатое тело , гиппокамп , черную субстанцию ​​и нелимбическую кору . [20]

Уровень хинолиновой кислоты в спинномозговой жидкости больных СПИДом с деменцией СПИДа может быть в двадцать раз выше нормы. Подобно пациентам с ВИЧ, эта повышенная концентрация хинолиновой кислоты коррелирует с когнитивной и двигательной дисфункцией. Когда пациентов лечили зидовудином для снижения уровня хинолиновой кислоты, количество неврологических улучшений было связано с количеством сниженного количества хинолиновой кислоты. [21]

болезнь Хантингтона

На начальных стадиях болезни Хантингтона у пациентов существенно повышен уровень хинолиновой кислоты, в частности, в неостриатуме и коре . Эти области мозга пострадали больше всего на этих стадиях. [17] [19] Повышение уровня хинолиновой кислоты коррелирует с ранней активацией микроглии и повышением уровня церебрального 3-гидроксикинуренина (3-HK). Кроме того, эти повышенные уровни хинолиновой кислоты достаточно велики, чтобы вызвать эксайтотоксическое повреждение нейронов. [11] Исследования показали, что активация рецепторов NMDA хинолиновой кислотой приводит к нейрональной дисфункции и гибели стриарных ГАМКергических средних шипиковых нейронов (MSN). [17]

Исследователи используют хинолиновую кислоту для изучения болезни Хантингтона во многих модельных организмах. Поскольку инъекция хинолиновой кислоты в полосатое тело грызунов вызывает электрофизиологические, нейропатологические и поведенческие изменения, подобные тем, которые обнаруживаются при болезни Хантингтона, это наиболее распространенный метод, используемый исследователями для получения фенотипа болезни Хантингтона . [15] [19] Неврологические изменения, вызванные инъекциями хинолиновой кислоты, включают измененные уровни глутамата , ГАМК и других аминокислот . Повреждения в бледном ядре могут подавлять эффекты хинолиновой кислоты у обезьян, которым вводили хинолиновую кислоту в полосатое тело. У людей такие поражения также могут уменьшать некоторые эффекты болезни Хантингтона и болезни Паркинсона . [21]

болезнь Паркинсона

Считается, что нейротоксичность хинолиновой кислоты играет роль в болезни Паркинсона . [17] [22] Исследования показывают, что хинолиновая кислота участвует в дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции (SN) у пациентов с болезнью Паркинсона. Дегенерация SN является одной из ключевых характеристик болезни Паркинсона. Микроглия, связанная с дофаминергическими клетками в SN, вырабатывает хинолиновую кислоту в этом месте, когда ученые вызывают симптомы болезни Паркинсона у макак . Уровни хинолиновой кислоты слишком высоки в этих местах, чтобы контролироваться KYNA, что приводит к возникновению нейротоксичности. [17]

Другой

Уровень хинолиновой кислоты повышается в мозге детей, инфицированных рядом бактериальных инфекций центральной нервной системы (ЦНС) , [19] [21] пациентов с полиовирусом , [21] и пациентов с болезнью Лайма с поражением ЦНС . [15] [21] Кроме того, повышенный уровень хинолиновой кислоты был обнаружен у пациентов с травматическим повреждением ЦНС, пациентов со снижением когнитивных функций при старении, пациентов с гипераммониемией , пациентов с гипогликемией и пациентов с системной красной волчанкой . Также было обнаружено, что у людей с малярией и пациентов с оливопостоцеребеллярной атрофией повышен метаболизм хинолиновой кислоты . [21]

Фокус лечения

Снижение эксайтотоксических эффектов хинолиновой кислоты является предметом текущих исследований. Было показано, что антагонисты NMDAr обеспечивают защиту двигательных нейронов от эксайтотоксичности, возникающей в результате продукции хинолиновой кислоты. [10] Кинуреновая кислота, другой продукт пути кинуренина, действует как антагонист рецептора NMDA . [23]

Таким образом, кинуреновая кислота действует как нейропротектор , снижая опасную чрезмерную активацию рецепторов NMDA. Манипулирование кинурениновым путем от хинолиновой кислоты к кинуреновой кислоте является, таким образом, основным терапевтическим фокусом. Было показано, что никотинилаланин является ингибитором кинуренингидроксилазы, что приводит к снижению выработки хинолиновой кислоты, тем самым способствуя выработке кинуреновой кислоты. [23] Это изменение баланса имеет потенциал для снижения гипервозбудимости и, таким образом, эксайтотоксического повреждения, вызванного повышенными уровнями хинолиновой кислоты. [23] Терапевтические усилия также сосредоточены на антиоксидантах , которые, как было показано, обеспечивают защиту от прооксидантных свойств хинолиновой кислоты. [10]

Norharmane подавляет выработку хинолиновой кислоты, 3-гидроксикинуренина и синтазы оксида азота , тем самым действуя как нейропротектор. [24] Природные фенолы, такие как гидрат катехина , куркумин и галлат эпигаллокатехина , снижают нейротоксичность хинолиновой кислоты посредством антиоксидантных и, возможно, кальциевых механизмов притока. [25] Ингибиторы COX-2 , такие как ликофелон, также продемонстрировали защитные свойства против нейротоксических эффектов хинолиновой кислоты. COX-2 повышается при многих нейротоксических расстройствах и связан с повышенной выработкой ROS. Ингибиторы продемонстрировали некоторые доказательства эффективности при расстройствах психического здоровья, таких как большое депрессивное расстройство , шизофрения и болезнь Хантингтона . [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Хироши Ашихара, Алан Крозье, Ацуши Комамине «Биосинтез никотина» в «Метаболизме и биотехнологии растений», Цубаса Сёдзи, Такаши Хашимото, ред. Wiley-VCH, Вайнхайм, 2011. {{DOI: 10.1002/9781119991311.ch7}}
  2. ^ Misztal M, Frankiewicz T, Parsons CG, Danysz W (январь 1996). «Дефициты обучения, вызванные хронической внутрижелудочковой инфузией хинолиновой кислоты — защита MK-801 и мемантином». Eur. J. Pharmacol . 296 (1): 1–8. doi :10.1016/0014-2999(95)00682-6. PMID  8720470.
  3. ^ Гийемен, Г.; Смит, Даниэль Г.; Смайт, Джордж А.; Армати, Патрисия Дж.; Брю, Джордж Дж. (2003). «Экспрессия ферментов пути кинуренина в микроглии и макрофагах человека». Развитие метаболизма триптофана и серотонина . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 527. С. 105–12. doi :10.1007/978-1-4615-0135-0_12. ISBN 978-0-306-47755-3. PMID  15206722.
  4. ^ Guillemin, Gilles J (март 2012 г.). «Хинолиновая кислота: нейротоксичность». Журнал FEBS . 279 (8): 1355. doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08493.x . PMID  22251552.
  5. ^ Скрауп, Зд. Х. (1881). «Синтетическое Версухе в Чинолинрейхе». Monatshefte für Chemie . 2 (1): 139–170. дои : 10.1007/BF01516502. S2CID  96574887.
  6. ^ WO 2010011134, Х. Бруно, «Озонолиз ароматических соединений и/или олефинов» 
  7. ^ Патент США 4420616, Икегами, Сейши и Хатано, Ёсихиро, «Окислительный процесс получения хинолината меди», передан Ямамото Кагаку Госей К.К. 
  8. ^ Маршалл Кулка (1946). «Электролитическое окисление хинолина и 3-пиколина». J. Am. Chem. Soc . 68 (12): 2472–2473. doi :10.1021/ja01216a008. PMID  20282382.
  9. ^ EP 0159769, Toomey Jr., Joseph E., «Электрохимическое окисление пиридиновых оснований», передано Reilly Industries, Inc. 
  10. ^ abcdefghijklm Гийемен, Джайлс (апрель 2012 г.). «Хинолиновая кислота, неизбежный нейротоксин». Журнал FEBS . 279 (8): 1356–1365. doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08485.x . PMID  22248144.
  11. ^ abcdefghij Шварц, Роберт; Джон П. Бруно; Пол Дж. Муховски; Хуэй-Цю Ву (июль 2012 г.). «Кинуренины в мозге млекопитающих: когда физиология встречается с патологией». Nature Reviews Neuroscience . 13 (7): 465–477. doi :10.1038/nrn3257. PMC 3681811 . PMID  22678511. 
  12. ^ Агудело, Леандро З.; Фемения, Тереза; Орхан, Фунда; Порсмир-Пальмерц, Маргарета; Гойни, Мишель; Мартинес-Редондо, Висенте; Коррейя, Хорхе К.; Изади, Маниже; Бхат, Мария; Шуппе-Койстинен, Ина; Петтерссон, Аманда Т.; Феррейра, Дуарте М.С.; Крук, Анна; Баррес, Ромен; Зират, Джулин Р. (сентябрь 2014 г.). «Скелетные мышцы PGC-1α1 модулируют метаболизм кинуренина и опосредуют устойчивость к стресс-индуцированной депрессии». Клетка . 159 (1): 33–45. дои : 10.1016/j.cell.2014.07.051 . PMID  25259918. S2CID  5613716.
  13. ^ Комб, Валери; Жиль Ж. Гийемен; Тайлои Чан-Линг; Николас Х. Хант; Жорж Э. Р. Грау (август 2012 г.). «Перекресток нейровоспаления при инфекционных заболеваниях: эндотелиальные клетки и астроциты». Тенденции в паразитологии . 28 (8): 311–319. doi :10.1016/j.pt.2012.05.008. PMID  22727810.
  14. ^ ab Pérez-De La Cruz, V.; P.Carrillo-Mora, A. Santamaría (2012). «Хинолиновая кислота, эндогенная молекула, объединяющая эксайтотоксичность, окислительный стресс и другие токсические механизмы». International Journal of Tryptophan Research . 5 (5): 1–8. doi : 10.4137/IJTR.S8158 . PMC 3296489 . PMID  22408367. 
  15. ^ abcdefg Myint, Aye M. (апрель 2012 г.). «Кинуренины: с точки зрения основных психических расстройств». Журнал FEBS . 279 (8): 1375–1385. doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08551.x . PMID  22404766.
  16. ^ ab Maes, M; Leonard, BE; Myint, AM; Kubera, M.; Verkerk, R. (29 апреля 2011 г.). «Новая гипотеза депрессии «5-HT»: активация клеточного иммунитета индуцирует индоламин 2,3-диоксигеназу, что приводит к снижению уровня триптофана в плазме и повышению синтеза вредных катаболитов триптофана (TRYCATs), оба из которых способствуют возникновению депрессии». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 35 (3): 702–721. doi :10.1016/j.pnpbp.2010.12.017. PMID  21185346. S2CID  2121023.
  17. ^ abcde Tan, Lin; Yu, JT; Tan, L (15 декабря 2012 г.). «Путь кинуренина при нейродегенеративных заболеваниях: механистические и терапевтические аспекты». Журнал неврологических наук . 323 (1–2): 1–8. doi :10.1016/j.jns.2012.08.005. PMID  22939820. S2CID  6061945.
  18. ^ abc Severino, Patricia Cardoso; Muller, GDS; Vandresen-Filho, S; Tasca, CI (10 октября 2011 г.). «Клеточная сигнализация при прекондиционировании NMDA и нейропротекция при судорогах, вызванных хинолиновой кислотой». Life Sciences . 89 (15–16): 570–576. doi :10.1016/j.lfs.2011.05.014. PMID  21683718.
  19. ^ abcde Stone, Trevor W.; Forrest, CM; Darlington, LG (апрель 2012 г.). «Ингибирование пути кинуренина как терапевтическая стратегия нейропротекции». FEBS Journal . 279 (8): 1386–1397. doi :10.1111/j.1742-4658.2012.08487.x. PMID  22248239. S2CID  27815584.
  20. ^ ab Kandanearatchi, Apsara; Brew, Bruce J. (апрель 2012 г.). «Путь кинуренина и хинолиновая кислота: основные роли в нейрокогнитивных расстройствах, связанных с ВИЧ». FEBS Journal . 279 (8): 1366–1374. doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08500.x . PMID  22260426.
  21. ^ abcdefg Стоун, Тревор В. (январь 2001 г.). «Эндогенные нейротоксины из триптофана». Toxicon . 39 (1): 61–73. doi :10.1016/S0041-0101(00)00156-2. PMID  10936623.
  22. ^ Сабо, Николетта; Кинчеш, ЗТ; Толди, Дж; Вечеи, Л. (15 ноября 2011 г.). «Измененный метаболизм триптофана при болезни Паркинсона: возможный новый терапевтический подход». Журнал неврологических наук . 310 (1–2): 256–260. дои : 10.1016/j.jns.2011.07.021. PMID  21824629. S2CID  25318596.
  23. ^ abcd Калония, Х.; П. Кумар; А. Кумар (2011). «Ликофелон ослабляет симптомы Хантингтона, вызванные хинолиновой кислотой: возможные поведенческие, биохимические и клеточные изменения». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 35 (2): 607–615. doi :10.1016/j.pnpbp.2011.01.003. PMID  21237233. S2CID  1169538.
  24. ^ Оксенкруг, Грегори Ф. (январь 2011 г.). «Интерферон-гамма-индуцируемый каскад кинуренинов/птеридинов воспаления: последствия для старения и связанных со старением психиатрических и медицинских расстройств». Журнал Neural Transmission . 118 (1): 75–85. doi :10.1007/s00702-010-0475-7. PMC 3026891 . PMID  20811799. 
  25. ^ Braidy N, Grant R, Adams S, Guillemin GJ (январь 2010 г.). «Нейропротекторное действие природных полифенолов на эксайтотоксичность, вызванную хинолиновой кислотой, в нейронах человека». FEBS J . 277 (2): 368–82. doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.07487.x . PMID  20015232. S2CID  20243001.