stringtranslate.com

Эпигенетические часы

Эпигенетические часы — это биохимический тест , который можно использовать для измерения возраста. Тест основан на уровнях метилирования ДНК , измеряя накопление метильных групп в молекулах ДНК.

История

Сильное влияние возраста на уровни метилирования ДНК известно с конца 1960-х годов. [1] В обширной литературе описаны наборы CpG , уровни метилирования ДНК которых коррелируют с возрастом. [2] [3] [4] [5] [6] Первая надежная демонстрация того, что уровни метилирования ДНК в слюне могут генерировать предикторы возраста со средней точностью 5,2 года, была опубликована группой Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе , включающей Свена Бокландта, Стива Хорвата и Эрика Вилэйна, в 2011 году (Бокландт и др., 2011). [7] [8] Лаборатории Трея Идекера и Кан Чжана в Калифорнийском университете в Сан-Диего опубликовали эпигенетические часы Ханнума (Hannum 2013), [9] которые состояли из 71 маркера, которые точно оценивают возраст на основе уровней метилирования крови. Первые многотканные эпигенетические часы, эпигенетические часы Хорвата, были разработаны Стивом Хорватом, профессором генетики человека и биостатистики в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (Хорват 2013). [10] [11] Хорват потратил более 4 лет на сбор общедоступных данных по метилированию ДНК с помощью Illumina и на поиск подходящих статистических методов. [12]

Личная история, стоящая за открытием, была представлена ​​в Nature . [13] Оценщик возраста был разработан с использованием 8000 образцов из 82 наборов данных метилирования ДНК Illumina, охватывающих 51 здоровую ткань и тип клеток. Главное новшество эпигенетических часов Хорвата заключается в их широкой применимости: один и тот же набор из 353 CpG и один и тот же алгоритм прогнозирования используются независимо от источника ДНК в организме, т. е. не требуют никаких корректировок или смещений. [10] Это свойство позволяет сравнивать возраст различных областей человеческого тела с использованием одних и тех же часов старения. Вскоре после этого был разработан вывод часов Хорвата, IEAA (Intrinsic Epigenetic Age Acceleration), оценщик, основанный на клеточном составе крови.

Второе поколение эпигенетических часов появилось несколько лет спустя и улучшило первое в оценке возраста. Это произошло благодаря включению не только эпигенетических вариантов, таких как метилирование ДНК , но и экологических вариантов, таких как курение или хронологический возраст. Среди этих часов выделяются часы PhenoAge и GrimAge. PhenoAge — это эпигенетические часы, которые учитывают хронологический возраст, а GrimAge использует риски смертности от возраста вместе с курением среди других в качестве фактора риска. Учет экологических вариантов позволяет GrimAge превзойти любые другие эпигенетические часы в «предсказании смерти».

Эпигенетические часы третьего поколения разработаны для одновременного применения к нескольким видам. В частности, панмамальные эпигенетические часы определяют возраст тканей всех видов млекопитающих, анализируя метилирование цитозина в областях ДНК, которые являются высококонсервативными. [14]

Постоянно разрабатываются новые инструменты оценки возраста, которые также облегчают прогнозирование некоторых заболеваний.

Наиболее надежно ассоциированные с возрастом локусы

ELOVL2

Удлинение очень длинноцепочечных жирных кислот - Подобно 2 - это ген, который кодирует трансмембранный белок, который играет роль в синтезе VLCFA . [ 15 ] Ингибирование его экспрессии было связано с ускоренным старением сетчатки у мышей , в то время как его активация привела к более медленному старению сетчатки. [16] Места метилирования в промоторной области этого гена неизменно были частью наиболее коррелируемых с возрастом участков в различных исследованиях. [17] [18] [19] Метилирование в этих участках увеличивается с возрастом, что снижает его экспрессию. [20]

ФХЛ2

Четыре с половиной домена L IM белка 2 — это ген, участвующий в передаче сигнала . Увеличение его экспрессии связано с ожирением. [21] Метилирование в его промоторе также тесно связано с возрастом в многочисленных исследованиях. [22] [17] [23] В этом случае метилирование, которое увеличивается с возрастом, [24] связано с увеличениемэкспрессии FHL2 [25], но, что удивительно, также со снижением экспрессии в некоторых тканях. [22]

Связь с причиной биологического старения

Пока неизвестно, что именно измеряется возрастом метилирования ДНК. Хорват выдвинул гипотезу, что возраст метилирования ДНК измеряет кумулятивный эффект эпигенетической системы поддержания, но подробности неизвестны. Тот факт, что возраст метилирования ДНК крови предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте [26] [27] [28] [29], использовался для утверждения, что он относится к процессу, который вызывает старение. [26] Однако, если бы конкретный CpG играл прямую причинную роль в процессе старения, смертность, которую он создал, сделала бы его менее вероятным для наблюдения у пожилых людей, делая сайт менее вероятным для выбора в качестве предиктора; поэтому 353 часовых CpG, вероятно, не имеют никакого причинного эффекта. [30] Скорее, эпигенетические часы фиксируют возникающее свойство эпигенома.

Теория эпигенетических часов старения

В 2010 году была предложена новая унифицированная модель старения и развития сложных заболеваний, включающая классические теории старения и эпигенетику. [31] [32] Хорват и Радж [33] расширили эту теорию, предложив теорию эпигенетических часов старения со следующими принципами:

Мотивация биологических часов

В целом, биологические часы старения и биомаркеры старения, как ожидается, найдут множество применений в биологических исследованиях, поскольку возраст является фундаментальной характеристикой большинства организмов . Точные измерения биологического возраста (биологические часы старения) могут быть полезны для

В целом, биологические часы, как ожидается, будут полезны для изучения того, что вызывает старение и что можно сделать против этого. Однако они могут улавливать только эффекты вмешательств, которые влияют на скорость будущего старения, т. е. наклон кривой Гомпертца , на который смертность увеличивается с возрастом, а не эффекты вмешательств, которые действуют в один момент времени, например, для снижения смертности во всех возрастах, т. е. пересечение кривой Гомпертца. [30]

Свойства часов Хорвата

Часы определяются как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах на ДНК. 353 маркера измеряют метилирование ДНК динуклеотидов CpG . Оценочный возраст («предсказанный возраст» в математическом использовании), также называемый возрастом метилирования ДНК, имеет следующие свойства: во-первых, он близок к нулю для эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток ; во-вторых, он коррелирует с числом пассажей клеток ; в-третьих, он дает начало высоконаследуемой мере ускорения старения; и, в-четвертых, он применим к тканям шимпанзе (которые используются в качестве человеческих аналогов для целей биологического тестирования). Рост организма (и сопутствующее клеточное деление) приводит к высокой скорости тиканья эпигенетических часов, которая замедляется до постоянной скорости тикания (линейная зависимость) после взрослой жизни (возраст 20 лет). [10] Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте даже после корректировки известных факторов риска [26] [27], совместим с различными причинно-следственными связями, например, общей причиной для обоих. Аналогично, маркеры физической и умственной пригодности связаны с эпигенетическими часами (более низкие способности связаны с ускорением старения). [34] Он систематически недооценивает возраст у пожилых людей. [35]

К основным особенностям эпигенетических часов Хорвата относится их применимость к широкому спектру тканей и типов клеток. Поскольку они позволяют сопоставлять возрасты различных тканей одного и того же субъекта, их можно использовать для идентификации тканей, которые демонстрируют признаки ускоренного старения из-за болезни.

Генетические оценщики в часах Хорвата

Часы Хорвата, в частности вариант IEAA, связаны с несколькими генами, связанными со старением:14

Статистический подход

Основной подход заключается в формировании средневзвешенного значения 353 CpG часов, которое затем преобразуется в возраст DNAm с помощью функции калибровки. Функция калибровки показывает, что эпигенетические часы имеют высокую скорость тикания до взрослой жизни, после чего она замедляется до постоянной скорости тикания. Используя наборы данных для обучения, Хорват использовал модель регрессии со штрафом ( регуляризация эластичной сети ) для регрессии калиброванной версии хронологического возраста на 21 369 зондах CpG, которые присутствовали как на платформе Illumina 450K, так и на платформе 27K и имели менее 10 пропущенных значений. Возраст DNAm определяется как предполагаемый («предсказанный») возраст. Предиктор эластичной сети автоматически выбрал 353 CpG. 193 из 353 CpG положительно коррелируют с возрастом, в то время как оставшиеся 160 CpG отрицательно коррелируют с возрастом. Программное обеспечение R и бесплатный веб-инструмент можно найти на следующей веб-странице. [37]

Точность

Медианная ошибка оценки возраста составляет 3,6 года для широкого спектра тканей и типов клеток [10] , хотя она увеличивается для пожилых людей [35]. Эпигенетические часы хорошо работают в гетерогенных тканях (например, цельная кровь, мононуклеарные клетки периферической крови, образцы мозжечка, затылочная кора, эпителий щеки, толстая кишка, жировая ткань, почки, печень, легкие, слюна, шейка матки, эпидермис, мышцы), а также в отдельных типах клеток, таких как Т-клетки CD4, моноциты CD14, глиальные клетки, нейроны, бессмертные В-клетки, мезенхимальные стромальные клетки. [10] Однако точность в некоторой степени зависит от источника ДНК.

Сравнение с другими биологическими часами

Эпигенетические часы приводят к прогнозу хронологического возраста, который имеет коэффициент корреляции Пирсона r = 0,96 с хронологическим возрастом (рисунок 2 в [10] ). Таким образом, корреляция возраста близка к максимально возможному значению корреляции 1. Другие биологические часы основаны на a) длине теломер , b) уровнях экспрессии p16INK4a (также известных как локус INK4a/ARF), [38] и c) микросателлитных мутациях. [39] Корреляция между хронологическим возрастом и длиной теломер составляет r = −0,51 у женщин и r = −0,55 у мужчин. [40] Корреляция между хронологическим возрастом и уровнями экспрессии p16INK4a в Т-клетках составляет r = 0,56. [41]

Применение часов Хорвата

Сравнивая возраст метилирования ДНК (предполагаемый возраст) с хронологическим возрастом, можно определить меры ускорения возраста. Ускорение возраста можно определить как разницу между возрастом метилирования ДНК и хронологическим возрастом. В качестве альтернативы его можно определить как остаток, который получается в результате регрессии возраста ДНК на хронологический возраст. Последняя мера привлекательна, поскольку она не коррелирует с хронологическим возрастом. Положительное/отрицательное значение ускорения эпигенетического возраста предполагает, что лежащая в основе ткань стареет быстрее/медленнее, чем ожидалось.

Генетические исследования эпигенетического ускорения старения

Наследуемость в широком смысле (определяемая с помощью формулы Фальконера ) ускорения старения крови у пожилых людей составляет около 40%, но, по-видимому, она намного выше у новорожденных. [10] Аналогичным образом, было обнаружено, что ускорение старения мозговой ткани (префронтальной коры) составляет 41% у пожилых людей. [42] Исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) эпигенетического ускорения старения в посмертных образцах мозга выявили несколько однонуклеотидных полиморфизмов на уровне значимости по всему геному. [43] [44] Исследования GWAS ускорения старения крови выявили несколько значимых по всему геному генетических локусов, включая локус гена обратной транскриптазы теломеразы ( TERT ). [45] Генетические варианты, связанные с большей длиной теломеры лейкоцитов в гене TERT, парадоксальным образом обусловливают более высокое эпигенетическое ускорение старения крови. [45]

Факторы образа жизни

В целом, факторы образа жизни имеют лишь слабую связь с ускорением эпигенетического старения в крови. [46] [47] [48] Поперечные исследования внешних эпигенетических показателей старения в крови показывают, что снижение эпигенетического старения коррелирует с высшим образованием, употреблением в пищу большого количества растительной пищи с постным мясом, умеренным потреблением алкоголя и физической активностью [47] и рисками, связанными с метаболическим синдромом . Однако исследования показывают, что высокие уровни потребления алкоголя связаны с ускоренным старением определенных эпигенетических часов. [48]

Ожирение и метаболический синдром

Эпигенетические часы использовались для изучения взаимосвязи между высоким индексом массы тела (ИМТ) и возрастом метилирования ДНК человеческой крови, печени, мышц и жировой ткани. [49] Значительная корреляция (r = 0,42) между ИМТ и эпигенетическим ускорением старения могла наблюдаться для печени. Гораздо больший размер выборки (n = 4200 образцов крови) выявил слабую, но статистически значимую корреляцию (r = 0,09) между ИМТ и внутренним ускорением старения крови. [46] То же самое крупное исследование показало, что различные биомаркеры метаболического синдрома (уровни глюкозы, инсулина, триглицеридов, С-реактивный белок, соотношение талии и бедер ) были связаны с эпигенетическим ускорением старения в крови. [46] И наоборот, высокие уровни холестерина ЛПВП были связаны с более низкой скоростью эпигенетического старения крови. [46] Другие исследования показывают очень сильную связь между более высоким индексом массы тела , соотношением талии к бедрам и окружностью талии и ускоренными эпигенетическими часами, с доказательствами того, что физическая активность может уменьшить эти эффекты. [47]

Ткань женской груди старше, чем ожидалось

Возраст ДНК выше, чем хронологический возраст в ткани женской груди, которая соседствует с тканью рака молочной железы. [10] Поскольку нормальная ткань, которая соседствует с другими типами рака, не демонстрирует аналогичного эффекта ускорения старения, это открытие предполагает, что нормальная ткань женской груди стареет быстрее, чем другие части тела. [10] Аналогичным образом, образцы нормальной ткани молочной железы от женщин без рака оказались значительно старше, чем образцы крови, взятые у тех же женщин в то же время. [50]

Рак женской груди

В исследовании трех эпигенетических часов и риска рака молочной железы было обнаружено, что возраст ДНК ускоряется в образцах крови женщин, не страдающих раком, за годы до постановки диагноза. [51]

Раковая ткань

Раковые ткани демонстрируют как положительные, так и отрицательные эффекты ускорения старения. Для большинства типов опухолей не наблюдается значимой связи между ускорением старения и морфологией опухоли (степень/стадия). [10] [52] В среднем раковые ткани с мутировавшим TP53 имеют меньшее ускорение старения, чем ткани без него. [10] Кроме того, раковые ткани с высоким ускорением старения, как правило, имеют меньше соматических мутаций, чем ткани с низким ускорением старения. [10] [52] Ускорение старения тесно связано с различными геномными аберрациями в раковых тканях. Соматические мутации в рецепторах эстрогена или рецепторах прогестерона связаны с ускоренным старением ДНК при раке молочной железы. [10] Образцы колоректального рака с мутацией BRAF (V600E) или гиперметилированием промотора гена репарации несоответствий MLH1 связаны с повышенным ускорением старения. [10] Ускорение старения в образцах мультиформной глиобластомы в значительной степени связано с определенными мутациями в H3F3A . [10] Одно исследование предполагает, что эпигенетический возраст кровяной ткани может быть прогностическим фактором заболеваемости раком легких. [53]

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Синдром Дауна влечет за собой повышенный риск многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом. Клинические проявления ускоренного старения предполагают, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы скудны. Согласно эпигенетическим часам, трисомия 21 значительно увеличивает возраст крови и мозговой ткани (в среднем на 6,6 лет). [54]

Нейропатология, связанная с болезнью Альцгеймера

Было обнаружено, что эпигенетическое ускорение старения префронтальной коры человека коррелирует с несколькими нейропатологическими измерениями, которые играют роль в болезни Альцгеймера [42]. Кроме того, было обнаружено, что оно связано со снижением глобальной когнитивной функции и функционирования памяти у людей с болезнью Альцгеймера. [42] Эпигенетический возраст крови связан с когнитивной функцией у пожилых людей. [34] В целом, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что эпигенетические часы подходят для измерения биологического возраста мозга.

Мозжечок стареет медленно

Было трудно идентифицировать ткани, которые, по-видимому, избегают старения из-за отсутствия биомаркеров возраста тканей, которые позволяют сравнивать возраст различных тканей. Применение эпигенетических часов к 30 анатомическим участкам у шести долгожителей и более молодых людей показало, что мозжечок стареет медленно: он примерно на 15 лет моложе, чем ожидалось у долгожителя. [55] Это открытие может объяснить, почему мозжечок демонстрирует меньше нейропатологических признаков деменции, связанной с возрастом, по сравнению с другими областями мозга. У более молодых людей (например, моложе 70 лет) области мозга и клетки мозга, по-видимому, имеют примерно одинаковый возраст. [10] [55] Было идентифицировано несколько однонуклеотидных полиморфизмов и генов, которые связаны с эпигенетическим возрастом мозжечка. [43]

болезнь Хантингтона

Было обнаружено, что болезнь Хантингтона увеличивает скорость эпигенетического старения нескольких областей человеческого мозга. [56]

Долгожители стареют медленно

Потомство полудолгожителей (субъектов, достигших возраста 105–109 лет) имеет более низкий эпигенетический возраст, чем контрольная группа соответствующего возраста (разница в возрасте = 5,1 года по крови), а долгожители моложе (8,6 лет), чем ожидалось на основе их хронологического возраста. [29]

ВИЧ-инфекция

Инфекция вирусом иммунодефицита человека-1 ( ВИЧ ) связана с клиническими симптомами ускоренного старения, о чем свидетельствует увеличение заболеваемости и разнообразия возрастных заболеваний в относительно молодом возрасте. Но было трудно обнаружить эффект ускоренного старения на молекулярном уровне. Эпигенетический анализ часов человеческой ДНК от ВИЧ-положительных субъектов и контрольной группы выявил значительный эффект ускорения старения в тканях мозга (7,4 года) и крови (5,2 года) из-за инфекции ВИЧ-1. [57] Эти результаты согласуются с независимым исследованием, которое также обнаружило ускорение старения на 5 лет в крови пациентов с ВИЧ и сильный эффект локуса HLA. [58]

болезнь Паркинсона

Масштабное исследование показывает, что кровь пациентов с болезнью Паркинсона, в частности, соотношение гранулоцитов, демонстрирует (относительно слабые) эффекты ускоренного старения. [59]

Нарушение развития: синдром X

Дети с очень редким расстройством, известным как синдром X, сохраняют фасад стойких черт, свойственных малышам, с рождения до взрослой жизни. Поскольку физическое развитие этих детей существенно задерживается, они кажутся малышами или в лучшем случае дошкольниками. Согласно анализу эпигенетических часов, кровяная ткань у пациентов с синдромом X не моложе, чем ожидалось. [60]

Менопауза ускоряет эпигенетическое старение

Следующие результаты убедительно свидетельствуют о том, что потеря женских гормонов в результате менопаузы ускоряет эпигенетическое старение крови и, возможно, других тканей. [61] Во-первых, было обнаружено, что ранняя менопауза связана с повышенным эпигенетическим ускорением старения крови. [61] Во-вторых, хирургическая менопауза (вследствие двусторонней овариэктомии ) связана с эпигенетическим ускорением старения крови и слюны. В-третьих, менопаузальная гормональная терапия , которая смягчает гормональную потерю, связана с отрицательным ускорением старения буккальных клеток (но не клеток крови). [61] В-четвертых, генетические маркеры, которые связаны с ранней менопаузой, также связаны с повышенным эпигенетическим ускорением старения крови. [61]

Клеточное старение против эпигенетического старения

Сбивающим с толку аспектом биологического старения является природа и роль стареющих клеток. Неясно, являются ли три основных типа клеточного старения, а именно репликативное старение, старение, вызванное онкогенами, и старение, вызванное повреждением ДНК, описаниями одного и того же явления, вызванного разными источниками, или каждый из них отличается, и как они связаны с эпигенетическим старением. Было обнаружено, что индукция репликативного старения (RS) и старения, вызванного онкогенами (OIS), сопровождается эпигенетическим старением первичных клеток, но старение, вызванное повреждением ДНК, не сопровождается, хотя RS и OIS активируют путь ответа на повреждение клеточной ДНК. [62] Эти результаты подчеркивают независимость клеточного старения от эпигенетического старения. В соответствии с этим, бессмертные теломеразой клетки продолжали стареть (согласно эпигенетическим часам) без обработки какими-либо индукторами старения или агентами, повреждающими ДНК, что подтверждает независимость процесса эпигенетического старения от теломер, клеточного старения и пути ответа на повреждение ДНК. Хотя на первый взгляд разъединение старения и клеточного старения кажется несовместимым с тем фактом, что стареющие клетки способствуют физическому проявлению старения организма, как продемонстрировали Бейкер и др., где удаление стареющих клеток замедлило старение. [63]

Однако анализ эпигенетических часов старения предполагает, что клеточное старение — это состояние, в которое клетки принудительно переходят в результате внешнего давления, такого как повреждение ДНК, эктопическая экспрессия онкогенов и истощающая пролиферация клеток для восполнения тех, которые были устранены внешними/экологическими факторами. [62] Эти стареющие клетки в достаточном количестве, вероятно, вызовут ухудшение состояния тканей, что интерпретируется как старение организма. Однако на клеточном уровне старение, измеряемое эпигенетическими часами, отличается от старения. Это внутренний механизм, который существует с момента рождения клетки и продолжается. Это означает, что если клетки не будут переведены в старение внешним давлением, описанным выше, они все равно продолжат стареть. Это согласуется с тем фактом, что мыши с естественно длинными теломерами все равно стареют и в конечном итоге умирают, даже если длина их теломер намного больше критического предела, и они стареют преждевременно, когда их теломеры принудительно укорачиваются из-за репликативного старения. Таким образом, клеточное старение – это путь, по которому клетки преждевременно выходят из естественного хода клеточного старения. [62]

Влияние пола и расы/этнической принадлежности

Мужчины стареют быстрее женщин, согласно эпигенетическому ускорению старения в крови, мозге, слюне, но это зависит от исследуемой структуры и образа жизни. [64] Метод эпигенетических часов применим ко всем исследованным расовым/этническим группам в том смысле, что возраст ДНК сильно коррелирует с хронологическим возрастом. Но этническая принадлежность может быть связана с эпигенетическим ускорением старения. [64] Например, кровь латиноамериканцев и цимане стареет медленнее, чем кровь других популяций, что может объяснить парадокс смертности латиноамериканцев . [64]

Эффект омоложения за счет трансплантации стволовых клеток в кровь

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , при которой эти клетки пересаживаются от молодого донора к пожилому реципиенту, омолаживает эпигенетический возраст крови до возраста донора. Однако реакция «трансплантат против хозяина» связана с увеличением возраста метилирования ДНК. [65]

Прогерия

Прогерия у взрослых, также известная как синдром Вернера , связана с ускорением эпигенетического старения в крови. [66] Образцы фибробластов у детей с прогерией Хатчинсона-Гилфорда демонстрируют ускоренные эффекты эпигенетического старения в соответствии с эпигенетическими часами «кожа и кровь», но не в соответствии с оригинальными пантканевыми часами Хорвата. [67]

Биологический механизм эпигенетических часов

Возможное объяснение 1: система эпигеномного поддержания

Хорват выдвинул гипотезу, что его часы возникают из-за следа метилирования, оставленного эпигеномной системой поддержания. [10]

Возможное объяснение 2: Неисправленные повреждения ДНК

Эндогенные повреждения ДНК происходят часто, включая около 50 двухцепочечных разрывов ДНК за клеточный цикл [68] и около 10 000 окислительных повреждений в день (см. Повреждение ДНК (естественное) ). Во время восстановления двухцепочечных разрывов вносится много эпигенетических изменений, и в процентном отношении эпигенетические изменения остаются после завершения восстановления, включая повышенное метилирование промоторов CpG-островков. [69] [70] [71] Аналогичные, но обычно временные эпигенетические изменения были недавно обнаружены во время восстановления окислительных повреждений, вызванных H 2 O 2 , и было высказано предположение, что иногда эти эпигенетические изменения могут также оставаться после восстановления. [72] Эти накопленные эпигенетические изменения могут вносить вклад в эпигенетические часы. Накопление эпигенетических изменений может происходить параллельно накоплению невосстановленных повреждений ДНК, которые предположительно вызывают старение (см. Теория старения, связанная с повреждением ДНК ). В соответствии со стохастическим накоплением повреждений ДНК, возрастные изменения в метилировании ДНК, как было замечено, в основном подвергаются стохастическим изменениям по мере старения людей. [73] Это накопление стохастических вариаций продемонстрировало достаточную способность для построения часов старения, что еще раз подтверждает идею о том, что эпигенетические изменения могут быть вызваны постепенным накоплением незапрограммированных стохастических повреждений. [74]

Ссылки

  1. ^ Бердышев ГД, Коротаев ГК, Боярских ГВ, Ванюшин БФ (1967). "[Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбуши и его изменения в период нереста]". Биохимия . 32 (5): 988–993. PMID  5628601.
  2. ^ Ракян ВК, Даун ТА, Маслау С, Эндрю Т, Янг TP, Бейан Х и др. (апрель 2010 г.). «Гиперметилирование ДНК, связанное со старением человека, происходит преимущественно в двухвалентных доменах хроматина». Genome Research . 20 (4): 434–439. doi :10.1101/gr.103101.109. PMC 2847746 . PMID  20219945. 
  3. ^ Teschendorff AE, Menon U, Gentry-Maharaj A, Ramus SJ, Weisenberger DJ, Shen H и др. (апрель 2010 г.). «Возрастное метилирование ДНК генов, подавленных в стволовых клетках, является признаком рака». Genome Research . 20 (4): 440–446. doi :10.1101/gr.103606.109. PMC 2847747 . PMID  20219944. 
  4. ^ Koch CM, Wagner W (октябрь 2011 г.). «Эпигенетическая сигнатура старения для определения возраста в различных тканях». Старение . 3 (10): 1018–1027. doi :10.18632/aging.100395. PMC 3229965. PMID  22067257 . 
  5. ^ Хорват С., Чжан И., Лангфельдер П., Кан Р.С., Бокс М.П., ​​ван Эйк К. и др. (октябрь 2012 г.). «Влияние старения на модули метилирования ДНК в мозге и кровяной ткани человека». Genome Biology . 13 (10): R97. doi : 10.1186/gb-2012-13-10-r97 . PMC 4053733. PMID  23034122 . 
  6. ^ Bell JT, Tsai PC, Yang TP, Pidsley R, Nisbet J, Glass D и др. (2012). «Эпигеномное сканирование выявляет дифференциально метилированные регионы для возраста и возрастных фенотипов в здоровой стареющей популяции». PLOS Genetics . 8 (4): e1002629. doi : 10.1371/journal.pgen.1002629 . PMC 3330116 . PMID  22532803. 
  7. ^ "Ученые открыли новые биологические часы с потенциалом измерения возраста". Forbes . 21 октября 2013 г. Получено 21 октября 2013 г.
  8. ^ Bocklandt S, Lin W, Sehl ME, Sánchez FJ, Sinsheimer JS, Horvath S, Vilain E (2011). "Эпигенетический предиктор возраста". PLOS ONE . 6 (6): e14821. Bibcode : 2011PLoSO...614821B. doi : 10.1371/journal.pone.0014821 . PMC 3120753. PMID  21731603 . 
  9. ^ Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S и др. (январь 2013 г.). «Профили метилирования по всему геному раскрывают количественные представления о темпах старения человека». Molecular Cell . 49 (2): 359–367. doi :10.1016/j.molcel.2012.10.016. PMC 3780611 . PMID  23177740. 
  10. ^ abcdefghijklmnopq Хорват С. (2013). "Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека". Genome Biology . 14 (10): R115. doi : 10.1186 /gb-2013-14-10-r115 . PMC 4015143. PMID  24138928. (Опечатка:  doi :10.1186/s13059-015-0649-6, PMID  25968125, Retraction Watch . Если опечатка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените на . ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  11. ^ «Ученый обнаружил внутренние часы, способные измерять возраст большинства тканей человека; Ткань женской груди стареет быстрее, чем остальное тело». ScienceDaily. 20 октября 2013 г. Получено 22 октября 2013 г.
  12. ^ "Новые эпигенетические часы предсказывают возраст тканей". Биом. 21 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 31 декабря 2013 г.
  13. ^ Gibbs WW (апрель 2014 г.). «Биомаркеры и старение: наблюдатель за часами». Nature . 508 (7495): 168–170. Bibcode :2014Natur.508..168G. doi : 10.1038/508168a . PMID  24717494.
  14. ^ Lu AT, Fei Z, Haghani A и др. (2023). «Универсальный возраст метилирования ДНК в тканях млекопитающих [опубликованное исправление опубликовано в Nat Aging. 2023 6 сентября;]». Nat Aging . 3 (9): 1144–1166. doi : 10.1038/s43587-023-00462-6 . hdl : 10023/28280 . PMC 10501909 . PMID  37563227. 
  15. ^ Леонард, Аманда Э.; Келдер, Брюс; Бобик, Эмиль Г.; Чуан, Лу-Те; Льюис, Кристофер Дж.; Копчик, Джон Дж.; Мукерджи, Прадип; Хуан, Юнг-Шэн (август 2002 г.). «Идентификация и экспрессия ферментов удлинения длинноцепочечных ПНЖК млекопитающих». Липиды . 37 (8): 733–740. doi :10.1007/s11745-002-0955-6. ISSN  0024-4201. PMID  12371743.
  16. ^ Чао, Дэниел Л.; Сковронска-Кравчик, Дорота (01.01.2020). «ELOVL2: Не просто биомаркер старения». Трансляционная медицина старения . 4 : 78–80. doi :10.1016/j.tma.2020.06.004. ISSN  2468-5011. PMC 7544151 . PMID  33043173. 
  17. ^ аб Бакалини, Мария Джулия; Дилен, Джорис; Пираццини, Кьяра; Де Чекко, Марко; Джулиани, Кристина; Ланзарини, Катия; Равайоли, Франческо; Мараско, Елена; ван Хемст, Диана; Сучиман, Х. Эка Д.; Сликер, Родерик; Джампьери, Энрико; Реккьони, Рина; Мерчеселли, Фиорелла; Сальвиоли, Стефано (26 сентября 2016 г.). «Системное гиперметилирование ДНК гена ELOVL2, связанное с возрастом: доказательства процесса репликации клеток in vivo и in vitro». Журналы геронтологии: серия А. 72 (8): 1015–1023. дои : 10.1093/gerona/glw185. ISSN  1079-5006. PMC 5861890. PMID  27672102 . 
  18. ^ Папараццо, Эрсилия; Лагани, Винченцо; Джерачитано, Сильвана; Читриньо, Луиджи; Ачето, Мирелла Аврора; Мальвазо, Антонио; Бруно, Франческо; Пассарино, Джузеппе; Монтесанто, Альберто (январь 2023 г.). «Эпигенетические часы на основе ELOVL2 для судебно-медицинского прогнозирования возраста: систематический обзор». Международный журнал молекулярных наук . 24 (3): 2254. doi : 10.3390/ijms24032254 . ISSN  1422-0067. ПМК 9916975 . ПМИД  36768576. 
  19. ^ Джонсон, Адив А.; Торосин, Николь С.; Шохирев, Максим Н.; Куэльяр, Тринна Л. (ноябрь 2022 г.). «Набор общих буккальных CpG, которые предсказывают эпигенетический возраст и ассоциируются с генами, регулирующими продолжительность жизни». iScience . 25 (11): 105304. Bibcode :2022iSci...25j5304J. doi :10.1016/j.isci.2022.105304. ISSN  2589-0042. PMC 9593711 . PMID  36304118. 
  20. ^ Чен, Дэниел; Чао, Дэниел Л.; Роча, Лорена; Колар, Мэтью; Нгуен Хыу, Вьет Ань; Кравчик, Михал; Дасяни, Маниш; Ван, Тина; Джафари, Марьям; Джабари, Мэри; Росс, Кевин Д.; Сагателян, Алан; Гамильтон, Брюс А.; Чжан, Канг; Сковронска-Кравчик, Дорота (февраль 2020 г.). «Фермент удлинения липидов ELOVL2 является молекулярным регулятором старения сетчатки». Aging Cell . 19 (2): e13100. doi :10.1111/acel.13100. ISSN  1474-9718. PMC 6996962. PMID 31943697  . 
  21. ^ Клементе-Оливо, Мария П.; Хабибе, Джейрон Дж.; Вос, Маришка; Оттенхофф, Рулоф; Джонгежан, Альдо; Херрема, Хильда; Зельцер, Ноам; Койман, Сандер; Ренсен, Патрик К.Н.; ван Раалте, Даниэль Х.; Ньюдорп, Макс; Эринга, Этто К.; де Врис, Карли Дж. (август 2021 г.). «Дефицит белка 2 домена LIM (FHL2) в четыре с половиной раза защищает мышей от ожирения, вызванного диетой, а высокая экспрессия FHL2 отмечает ожирение у человека». Метаболизм . 121 : 154815. doi : 10.1016/j.metabol.2021.154815. ISSN  0026-0495. PMID  34119536.
  22. ^ ab Fulea, RC; Reynard, L.; Young, D.; Bou-Gharios, G. (апрель 2021 г.). «Метилирование ДНК промотора FHL2 увеличивается с хронологическим возрастом в тканях суставов и влияет на экспрессию целевых генов». Остеоартрит и хрящ . 29 : S310. doi :10.1016/j.joca.2021.02.409. ISSN  1063-4584.
  23. ^ Хабибе, Джейрон Дж.; Клементе-Оливо, Мария П.; де Врис, Карли Дж. (октябрь 2021 г.). «Как (эпи)генетическая регуляция белка LIM-домена FHL2 влияет на многофакторные заболевания». Клетки . 10 (10): 2611. doi : 10.3390/cells10102611 . ISSN  2073-4409. PMC 8534169 . PMID  34685595. 
  24. ^ Ronn, T.; Volkov, P.; Gillberg, L.; Kokosar, M.; Perfilyev, A.; Jacobsen, AL; Jorgensen, SW; Brons, C.; Jansson, P.-A.; Eriksson, K.-F.; Pedersen, O.; Hansen, T.; Groop, L.; Stener-Victorin, E.; Vaag, A. (10.04.2015). «Влияние возраста, ИМТ и уровней HbA1c на метилирование ДНК по всему геному и паттерны экспрессии мРНК в жировой ткани человека и идентификация эпигенетических биомаркеров в крови». Human Molecular Genetics . 24 (13): 3792–4513. doi :10.1093/hmg/ddv124. ISSN  0964-6906. PMID  25861810.
  25. ^ Bacos, Karl; Gillberg, Linn; Volkov, Petr; Olsson, Anders H.; Hansen, Torben; Pedersen, Oluf; Gjesing, Anette Prior; Eiberg, Hans; Tuomi, Tiinamaija; Almgren, Peter; Groop, Leif; Eliasson, Lena; Vaag, Allan; Dayeh, Tasnim; Ling, Charlotte (31.03.2016). "Биомаркеры эпигенетических изменений в островках человека, связанные с возрастом, на основе крови, связанные с секрецией инсулина и диабетом". Nature Communications . 7 (1): 11089. Bibcode :2016NatCo...711089B. doi :10.1038/ncomms11089. ISSN  2041-1723. PMC 4821875 . PMID  27029739. 
  26. ^ abc Chen BH, Marioni RE, Colicino E, Peters MJ, Ward-Caviness CK, Tsai PC и др. (сентябрь 2016 г.). «Измерения биологического возраста на основе метилирования ДНК: метаанализ, предсказывающий время до смерти». Aging . 8 (9): 1844–1865. doi :10.18632/aging.101020. PMC 5076441 . PMID  27690265. 
  27. ^ ab Marioni RE, Shah S, McRae AF, Chen BH, Colicino E, Harris SE и др. (январь 2015 г.). «Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в пожилом возрасте». Genome Biology . 16 (1): 25. doi : 10.1186/s13059-015-0584-6 . PMC 4350614 . PMID  25633388. 
  28. ^ Christiansen L, Lenart A, Tan Q, Vaupel JW, Aviv A, McGue M, Christensen K (февраль 2016 г.). «Возраст метилирования ДНК связан со смертностью в продольном датском исследовании близнецов». Aging Cell . 15 (1): 149–154. doi :10.1111/acel.12421. PMC 4717264 . PMID  26594032. 
  29. ^ ab Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, Gentilini D, Di Blasio AM, Delledonne M и др. (декабрь 2015 г.). «Уменьшение эпигенетического возраста PBMC у итальянских полусверхдолгожителей и их потомков». Aging . 7 (12): 1159–1170. doi :10.18632/aging.100861. PMC 4712339 . PMID  26678252. 
  30. ^ ab Nelson PG, Promislow DE, Masel J (февраль 2020 г.). «Биомаркеры старения, выявленные в перекрестных исследованиях, как правило, не являются причинными». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические науки и медицинские науки . 75 (3): 466–472. doi :10.1093/gerona/glz174. PMC 7457180. PMID  31353411 . 
  31. ^ Шумахер, Аксель (2010). Trygve Tollefsbol, редакторы, Handbook of Epigenetics: The New Molecular and Medical Genetics . Elsevier. стр. 405–422. ISBN 978-0123757098.
  32. ^ Шумахер, Аксель (21 августа 2017 г.). Trygve Tollefsbol, редакторы, Handbook of Epigenetics: The New Molecular and Medical Genetics - 2nd Edition . Elsevier. стр. Гл. 26. ISBN 9780128053881.
  33. ^ Хорват С., Радж К. (июнь 2018 г.). «Биомаркеры на основе метилирования ДНК и теория эпигенетических часов старения». Nature Reviews. Genetics . 19 (6): 371–384. doi :10.1038/s41576-018-0004-3. PMID  29643443. S2CID  4709691.
  34. ^ ab Marioni RE, Shah S, McRae AF, Ritchie SJ, Muniz-Terrera G, Harris SE и др. (август 2015 г.). «Эпигенетические часы коррелируют с физической и когнитивной подготовкой в ​​группе детей, рожденных в Лотиане в 1936 году». International Journal of Epidemiology . 44 (4): 1388–1396. doi :10.1093/ije/dyu277. PMC 4588858 . PMID  25617346. 
  35. ^ ab El Khoury LY, Gorrie-Stone T, Smart M, Hughes A, Bao Y, Andrayas A и др. (декабрь 2019 г.). «Систематическая недооценка эпигенетических часов и ускорение старения у пожилых людей». Genome Biology . 20 (1): 283. doi : 10.1186/s13059-019-1810-4 . PMC 6915902 . PMID  31847916. 
  36. ^ McCartney DL, Min JL, Richmond RC, Lu AT, Sobczyk MK, Davies G и др. (июнь 2021 г.). «Исследования ассоциаций по всему геному идентифицируют 137 генетических локусов для биомаркеров метилирования ДНК старения». Genome Biology . 22 (1): 194. doi : 10.1186/s13059-021-02398-9 . PMC 8243879 . PMID  34187551.  Текст скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International.
  37. ^ Калькулятор возраста метилирования ДНК
  38. ^ Collado M, Blasco MA, Serrano M (июль 2007 г.). «Клеточное старение при раке и старении». Cell . 130 (2): 223–233. doi : 10.1016/j.cell.2007.07.003 . PMID  17662938. S2CID  18689141.
  39. ^ Forster P, Hohoff C, Dunkelmann B, Schürenkamp M, Pfeiffer H, Neuhuber F, Brinkmann B (март 2015 г.). "Повышенная частота мутаций зародышевой линии у отцов-подростков". Труды. Биологические науки . 282 (1803): 20142898. doi :10.1098/rspb.2014.2898. PMC 4345458. PMID  25694621 . 
  40. ^ Nordfjäll K, Svenson U, Norrback KF, Adolfsson R, Roos G (март 2010 г.). «Крупномасштабное сравнение родителей и детей подтверждает сильное отцовское влияние на длину теломер». European Journal of Human Genetics . 18 (3): 385–389. doi :10.1038/ejhg.2009.178. PMC 2987222 . PMID  19826452. 
  41. ^ Wang Y, Zang X, Wang Y, Chen P (2012). «Высокая экспрессия p16INK4a и низкая экспрессия Bmi1 связаны с эндотелиальным клеточным старением в роговице человека». Molecular Vision . 18 : 803–815. PMC 3324359. PMID  22509111 . 
  42. ^ abc Levine ME, Lu AT, Bennett DA, Horvath S (декабрь 2015 г.). «Эпигенетический возраст префронтальной коры связан с невритическими бляшками, амилоидной нагрузкой и когнитивными функциями, связанными с болезнью Альцгеймера». Aging . 7 (12): 1198–1211. doi :10.18632/aging.100864. PMC 4712342 . PMID  26684672. 
  43. ^ ab Lu AT, Hannon E, Levine ME, Hao K, Crimmins EM, Lunnon K и др. (февраль 2016 г.). «Генетические варианты вблизи MLST8 и DHX57 влияют на эпигенетический возраст мозжечка». Nature Communications . 7 : 10561. Bibcode :2016NatCo...710561L. doi :10.1038/ncomms10561. PMC 4740877 . PMID  26830004. 
  44. ^ Lu AT, Hannon E, Levine ME, Crimmins EM, Lunnon K, Mill J и др. (май 2017 г.). «Генетическая архитектура эпигенетического и нейронального старения в областях человеческого мозга». Nature Communications . 8 (15353): 15353. Bibcode :2017NatCo...815353L. doi :10.1038/ncomms15353. PMC 5454371 . PMID  28516910. 
  45. ^ ab Lu AT, Xue L, Salfati EL, Chen BH, Ferrucci L, Levy D и др. (январь 2018 г.). "GWAS эпигенетических показателей старения в крови выявляет критическую роль TERT". Nature Communications . 9 (1): 387. Bibcode :2018NatCo...9..387L. doi :10.1038/s41467-017-02697-5. PMC 5786029 . PMID  29374233. 
  46. ^ abcd Quach A, Levine ME, Tanaka T, Lu AT, Chen BH, Ferrucci L и др. (февраль 2017 г.). «Анализ эпигенетических часов диеты, физических упражнений, образования и факторов образа жизни». Aging . 9 (2): 419–446. doi :10.18632/aging.101168. PMC 5361673 . PMID  28198702. 
  47. ^ abc Kresovich JK, Garval EL, Martinez Lopez AM, Xu Z, Niehoff NM, White AJ и др. (июнь 2021 г.). «Связи состава тела и уровня физической активности с множественными показателями ускорения эпигенетического старения». American Journal of Epidemiology . 190 (6): 984–993. doi : 10.1093/aje/kwaa251. PMC 8168202. PMID  33693587. 
  48. ^ ab Kresovich JK, Martinez Lopez AM, Garval EL, Xu Z, White AJ, Sandler DP, Taylor JA (ноябрь 2021 г.). «Потребление алкоголя и измерения биологического возраста на основе метилирования». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические науки и медицинские науки . 76 (12): 2107–2111. doi : 10.1093/gerona/glab149 . PMC 8599006. PMID  34038541 . 
  49. ^ Хорват С., Эрхарт В., Брош М., Аммерполь О., фон Шёнфельс В., Аренс М. и др. (октябрь 2014 г.). «Ожирение ускоряет эпигенетическое старение печени человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (43): 15538–15543. Bibcode : 2014PNAS..11115538H. doi : 10.1073/pnas.1412759111 . PMC 4217403. PMID  25313081 . 
  50. ^ Sehl ME, Henry JE, Storniolo AM, Ganz PA, Horvath S (июль 2017 г.). «Возраст метилирования ДНК повышен в тканях молочной железы здоровых женщин». Breast Cancer Research and Treatment . 164 (1): 209–219. doi :10.1007/s10549-017-4218-4. PMC 5487725. PMID  28364215 . 
  51. ^ Kresovich JK, Xu Z, O'Brien KM, Weinberg CR , Sandler DP, Taylor JA (октябрь 2019 г.). «Биологический возраст на основе метилирования и риск рака молочной железы». Журнал Национального института рака . 111 (10): 1051–1058. doi :10.1093/jnci/djz020. PMC 6792078. PMID  30794318 . 
  52. ^ ab Horvath S (май 2015 г.). "Erratum to: DNA methylation age of human tissue and cell types". Genome Biology . 16 (1): 96. doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 . PMC 4427927. PMID  25968125 . 
  53. ^ Levine ME, Hosgood HD, Chen B, Absher D, Assimes T, Horvath S (сентябрь 2015 г.). «Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает будущее начало рака легких в инициативе женского здоровья». Старение . 7 (9): 690–700. doi :10.18632/aging.100809. PMC 4600626. PMID 26411804  . 
  54. ^ Хорват С., Гараньяни П., Бакалини МГ., Пираццини С., Сальвиоли С., Джентилини Д. и др. (июнь 2015 г.). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Дауна». Aging Cell . 14 (3): 491–495. doi :10.1111/acel.12325. PMC 4406678. PMID  25678027 . 
  55. ^ ab Horvath S, Mah V, Lu AT, Woo JS, Choi OW, Jasinska AJ, et al. (Май 2015). «Мозжечок медленно стареет в соответствии с эпигенетическими часами». Старение . 7 (5): 294–306. doi :10.18632/aging.100742. PMC 4468311. PMID  26000617 . 
  56. ^ Хорват С., Лангфельдер П., Квак С., Ааронсон Дж., Росински Дж., Фогт Т.Ф. и др. (июль 2016 г.). «Болезнь Хантингтона ускоряет эпигенетическое старение человеческого мозга и нарушает уровни метилирования ДНК». Старение . 8 (7): 1485–1512. doi :10.18632/aging.101005. PMC 4993344. PMID  27479945 . 
  57. ^ Хорват С., Левин А. Дж. (ноябрь 2015 г.). «Инфекция ВИЧ-1 ускоряет старение в соответствии с эпигенетическими часами». Журнал инфекционных заболеваний . 212 (10): 1563–1573. doi :10.1093/infdis/jiv277. PMC 4621253. PMID  25969563 . 
  58. ^ Gross AM, Jaeger PA, Kreisberg JF, Licon K, Jepsen KL, Khosroheidari M, et al. (Апрель 2016 г.). «Methylome-wide Analysis of Chronic HIV Infection Reveals Five-Year Increase in Biological Age and Epigenetic Targeting of HLA». Molecular Cell . 62 (2): 157–168. doi :10.1016/j.molcel.2016.03.019. PMC 4995115 . PMID  27105112. 
  59. ^ Хорват С., Ритц БР (декабрь 2015 г.). «Увеличение эпигенетического возраста и количества гранулоцитов в крови пациентов с болезнью Паркинсона». Старение . 7 (12): 1130–1142. doi :10.18632/aging.100859. PMC 4712337. PMID 26655927  . 
  60. ^ Walker RF, Liu JS, Peters BA, Ritz BR, Wu T, Ophoff RA, Horvath S (май 2015 г.). «Эпигенетический анализ возраста детей, которые, по-видимому, избегают старения». Aging . 7 (5): 334–339. doi :10.18632/aging.100744. PMC 4468314 . PMID  25991677. 
  61. ^ abcd Levine ME, Lu AT, Chen BH, Hernandez DG, Singleton AB, Ferrucci L, et al. (август 2016 г.). «Менопауза ускоряет биологическое старение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (33): 9327–9332. Bibcode : 2016PNAS..113.9327L. doi : 10.1073/pnas.1604558113 . PMC 4995944. PMID  27457926 . 
  62. ^ abc Lowe D, Horvath S, Raj K (февраль 2016 г.). «Анализ эпигенетических часов клеточного старения и старения». Oncotarget . 7 (8): 8524–8531. doi :10.18632/oncotarget.7383. PMC 4890984 . PMID  26885756. 
  63. ^ Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B и др. (ноябрь 2011 г.). «Очистка p16Ink4a-положительных сенесцентных клеток задерживает возрастные расстройства». Nature . 479 (7372): 232–236. Bibcode :2011Natur.479..232B. doi :10.1038/nature10600. PMC 3468323 . PMID  22048312. 
  64. ^ abc Horvath S, Gurven M, Levine ME, Trumble BC, Kaplan H, Allayee H и др. (август 2016 г.). «Анализ эпигенетических часов расы/этнической принадлежности, пола и ишемической болезни сердца». Genome Biology . 17 (1): 171. doi : 10.1186/s13059-016-1030-0 . PMC 4980791 . PMID  27511193. 
  65. ^ Stölzel F, Brosch M, Horvath S, Kramer M, Thiede C, von Bonin M и др. (август 2017 г.). «Динамика эпигенетического возраста после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток». Haematologica . 102 (8): e321–e323. doi :10.3324/haematol.2016.160481. PMC 5541887 . PMID  28550187. 
  66. ^ Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Haaf T, Horvath S (апрель 2017 г.). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Вернера». Старение . 9 (4): 1143–1152. doi :10.18632/aging.101217. PMC 5425119. PMID  28377537 . 
  67. ^ Хорват С., Ошима Дж., Мартин ГМ., Лу А.Т., Куах А., Коэн Х. и др. (июль 2018 г.). «Эпигенетические часы для клеток кожи и крови, применяемые к синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда и исследованиям ex vivo». Старение . 10 (7): 1758–1775. doi : 10.18632/aging.101508 . PMC 6075434. PMID  30048243 . 
  68. ^ Виленчик ММ, Кнудсон АГ (октябрь 2003 г.). «Эндогенные двухцепочечные разрывы ДНК: производство, точность восстановления и индукция рака». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–12876. Bibcode : 2003PNAS..10012871V . doi : 10.1073/pnas.2135498100 . PMC 240711. PMID  14566050. 
  69. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A и др. (июль 2007 г.). «Повреждение ДНК, гомологически-направленная репарация и метилирование ДНК». PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID  17616978 . 
  70. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (август 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  71. ^ Morano A, Angrisano T, Russo G, Landi R, Pezone A, Bartollino S и др. (январь 2014 г.). «Целевое метилирование ДНК с помощью гомологически-направленного восстановления в клетках млекопитающих. Транскрипция изменяет форму метилирования на восстановленном гене». Nucleic Acids Research . 42 (2): 804–821. doi :10.1093/nar/gkt920. PMC 3902918. PMID  24137009. 
  72. ^ Ding N, Bonham EM, Hannon BE, Amick TR, Baylin SB, O'Hagan HM (июнь 2016 г.). «Белки репарации несоответствий привлекают ДНК-метилтрансферазу 1 к местам окислительного повреждения ДНК». Журнал молекулярной клеточной биологии . 8 (3): 244–254. doi :10.1093/jmcb/mjv050. PMC 4937888. PMID  26186941 . 
  73. ^ Тархов, Андрей Э.; Линдстром-Вотрин, Томас; Чжан, Сируй; Ин, Кейджун; Мокри, Махди; Чжан, Бохан; Тышковский, Александр; Леви, Орр; Гладышев, Вадим Н. (2024-05-09). «Природа эпигенетического старения с точки зрения одноклеточной популяции». Nature Aging . 4 (6): 854–870. doi :10.1038/s43587-024-00616-0. ISSN  2662-8465. PMID  38724733.
  74. ^ Мейер, Дэвид Х.; Шумахер, Бьёрн (2024-05-09). «Часы старения на основе накопления стохастических вариаций». Nature Aging . 4 (6): 871–885. doi :10.1038/s43587-024-00619-x. ISSN  2662-8465. PMC 11186771 . PMID  38724736. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки