Эпителиоидная саркома — редкая саркома мягких тканей, возникающая из мезенхимальной ткани и характеризующаяся эпителиоидоподобными признаками. Составляет менее 1% всех сарком мягких тканей . Впервые он был окончательно охарактеризован FM Enzinger в 1970 году. [1] Он обычно проявляется на дистальных отделах конечностей (пальцы, кисти, предплечья или стопы) у молодых людей в виде небольшого мягкого образования или скопления шишек. Также описан проксимальный вариант, часто встречающийся в верхних конечностях . [2] Реже случаи регистрируются в области таза, вульвы, полового члена и позвоночника.
Гистологически эпителиоидная саркома образует узелки с центральным некрозом, окруженные мягкими полигональными клетками с эозинофильной цитоплазмой и периферическими веретенами. [3] Эпителиоидные саркомы обычно экспрессируют виментин , цитокератины , антиген эпителиальной мембраны и CD34 , тогда как они обычно отрицательны в отношении S100 , десмина и FLI1 (FLI-1). [3] Им характерно отсутствие белка INI1 (см. ниже). Эпителиоидные саркомы обычно окрашиваются положительно на CA125 . [4]
Эпителиоидная саркома чаще всего поражает молодых людей, однако ни одна возрастная группа не застрахована от нее. Заболевание имеет тенденцию к развитию местных рецидивов и метастазированию впоследствии в регионарные лимфатические узлы, легкие, кости, мозг и другие места. [3] Вообще говоря, эпителиоидная саркома имеет высокую частоту рецидивов после первоначального лечения и имеет тенденцию к локальному или региональному рецидиву (на месте исходной опухоли или вблизи нее). Эпителиоидная саркома также характеризуется лимфатическим распространением (в 22-48% случаев) и метастазированием (в 21-63% случаев). [5] Эти события, а также продвинутая стадия (прогрессирование) и степень (агрессивность) являются предикторами общего худшего результата. С более положительным исходом связаны более молодой возраст, женский или мужской пол, дистальное или проксимальное расположение, меньший размер опухоли и отрицательные границы после резекции опухоли. [1] [6] [7]
Эпителиоидная саркома представляет собой медленно растущую и относительно безболезненную опухоль, часто приводящую к длительному периоду времени между манифестацией и постановкой диагноза. [8] Из-за сложности отличить этот рак от более распространенных видов рака, таких как рак кожи (плоскоклеточный рак или базальноклеточный рак), его часто ошибочно диагностируют, ошибочно принимая за персистирующую бородавку или кисту. Чаще всего он проявляется на дистальных отделах конечностей (пальцы, руки, предплечья или стопы) в виде небольшого мягкого образования или скопления узелков. Чаще всего его описывают как твердое пальпируемое образование, расположенное либо в глубоких мягких тканях, либо в дерме. Эти виды рака могут образовывать кратер или язву, что приводит к ошибочному диагнозу плохо заживающей травматической раны или бородавки. Около 13% пациентов имеют мультифокальные опухоли и около 13% пациентов имеют метастатическое заболевание. [9]
Наиболее распространенной генетической мутацией (встречающейся в 80-90% эпителиоидных сарком) является инактивация гена SMARCB1 , или утрата функции белка INI1. [10] [11] Эпителиоидная саркома обычно содержит мутации или делеции хромосомы 22q11.2 и прирост 8q. Также наблюдались аберрации 18q, а также периодические приросты 11q13. [12] [13] [14]
Ген SMARCB1 (белковый продукт которого называется BAF47, INI1 или hSNF5) расположен на хромосоме 22q11.2 . [10] Он кодирует член комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF . Потеря функции SMARCB1 является наиболее распространенной генетической мутацией, наблюдаемой при эпителиоидной саркоме, и эта дисфункция, вероятно, является основным фактором прогрессирования заболевания. SMARCB1 представляет собой основную белковую субъединицу 15-субъединичного комплекса SWI/SNF (или BAF), участвующего в регуляции упаковки ДНК в ядре клетки. [10] Было показано, что он является мощным геном-супрессором опухолей , [11] [15] это означает, что его основная роль заключается в контроле деления клеток. Поскольку этот супрессор опухоли обычно инактивируется при эпителиоидной саркоме, деление клеток может не остановить должным образом, что приводит к неконтролируемому росту рака. Исследовательские группы пытаются найти способы обратить вспять потерю генетической функции, характерную для эпителиоидной саркомы. [8]
Ряд важных белков, по-видимому, активен при эпителиоидной саркоме. Некоторые из них описаны ниже.
VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) часто сверхэкспрессируется при эпителиоидной саркоме. [16] Это критический путь ангиогенеза , процесса, который раковые клетки используют для формирования новых кровеносных сосудов, которые обеспечивают опухоль необходимыми элементами для ее выживания. Агенты против VEGF, такие как пазопаниб, одобрены для использования при карциномах и саркомах мягких тканей, таких как эпителиоидная саркома, хотя доступ к этим препаратам варьируется от страны к стране. [17]
МЕТ (мезенхимально-эпителиальный переход) представляет собой биологический путь, который, по-видимому, важен для развития и прогрессирования эпителиоидной саркомы. [18] [19] МЕТ представляет собой онкоген тирозинкиназы , и его сигнальный путь участвует в различных злокачественных новообразованиях, включая многие виды рака. [20]
Сигнальные пути Sonic hedgehog (SHH) и Notch, по - видимому, активны при эпителиоидной саркоме. Эти клеточные сигнальные пути контролируют клеточную пролиферацию и дифференцировку. Они также участвуют в координации раковых стволовых клеток , инвазивности заболеваний и метастазировании. Ингибиторы Hhat (такие как RU-SKI 43) блокируют путь SHH путем ингибирования пальмитоилацитл-трансферазы hedgehog. В исследованиях ингибиторы Notch исследовались при саркомах, таких как эпителиоидная саркома. [21]
Частая сверхактивация передачи сигналов mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) также наблюдалась при эпителиоидной саркоме. [19] [22] Путь mTOR был описан как «главный переключатель» клеточного катаболизма и анаболизма , и он может усиливать прогрессирование клеточного цикла , выживаемость клеток и блокировать нормальную гибель клеток ( апоптоз ). [17] Было продемонстрировано, что простая блокировка передачи сигналов mTOR может привести к реактивации пути AKT , сводя на нет большую часть блокады mTOR. [19] Было показано, что реактивация АКТ является MET-зависимой, [19] что привело к обоснованию того, что одновременное блокирование mTOR и MET должно быть полезным подходом для лечения эпителиоидной саркомы.
Сообщается о сверхэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в большинстве эпителиоидных сарком. [22] [23] EGFR является членом семейства HER-рецепторов . При связывании лиганда фосфорилирование EGFR запускает активацию нижестоящих сигнальных путей, участвующих в важнейших клеточных функциях, таких как пролиферация , выживание и ангиогенез . [24] Лабораторные эксперименты in vitro и in vivo продемонстрировали, что блокада EGFR при эпителиоидной саркоме приводит к снижению пролиферации клеток, увеличению апоптоза и отмене инвазионной и миграционной способности. [22] Хотя блокада EGFR с помощью лекарства показала ограниченные результаты в клинических условиях, при использовании в составе комбинации с другими препаратами, такими как ингибитор mTOR, наблюдался синергизм и было продемонстрировано превосходное ингибирование роста опухоли. . [22]
CD109 , обычно обнаруживаемый на лимфоцитах, также экспрессируется при эпителиоидной саркоме и, как полагают, маркирует раковые стволовые клетки (или клетки, инициирующие рак) заболевания. [25] Также было показано, что его экспрессия позволяет предсказать результат. Раковые стволовые клетки представляют собой небольшую популяцию опухолевых клеток, характеризующуюся общей химиорезистентностью, способностью к самообновлению, потенциалом мультидифференцировки, способностью к состоянию покоя и онкогенезом. Таким образом, считается, что раковые стволовые клетки играют ключевую роль в прогрессировании и рецидиве рака.
Циклин D1 является белком, необходимым для развития клеточного цикла, и было показано, что его активность повышается при эпителиоидной саркоме. [14] Циклин D1 является регулятором циклин-зависимых киназ (в частности, CDK4 и CDK6 ). Было показано, что он взаимодействует, среди прочего, с белком ретинобластомы (геном-супрессором опухоли), CDK4 и CDK6, бета-рецептором гормона щитовидной железы и коактиватором ядерного рецептора 1 . [14] Циклин D и CDK способствуют развитию клеточного цикла, высвобождая факторы транскрипции , которые важны для инициации репликации ДНК . Аномальные уровни циклина D1 могут быть связаны с более быстрым делением клеток при эпителиоидной саркоме.
Биопсия ткани является методом выбора в диагностике. Из-за высокой частоты поражения лимфатических узлов может быть выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла . Общей характеристикой эпителиоидной саркомы (наблюдается в 80% всех случаев) является утрата функции гена SMARCB1 (белковый продукт которого называется BAF47, INI1 или hSNF5). Доступно иммуногистохимическое окрашивание INI1, которое помогает диагностировать эпителиоидную саркому. МРТ является методом выбора для диагностики перед биопсией и патологоанатомической диагностикой для большинства пациентов.
Стадирование эпителиоидной саркомы учитывает размер и расположение первичной опухоли, поражение лимфатических узлов, наличие и расположение метастазов, а также гистологическую степень (показатель агрессивности заболевания) [26].
Хирургическое вмешательство, лучевая терапия и системная терапия, такая как химиотерапия, в разное время используются при лечении пациентов с эпителиоидной саркомой. Поскольку саркомы считаются очень редкими, неудивительно, что результаты лечения пациентов с этим типом рака лучше, когда пациентов обследуют в экспертных центрах и, если возможно, лечат там. [27]
Хирургическая резекция эпителиоидной саркомы с широкими краями остается предпочтительным методом лечения [28] и по состоянию на 2023 год остается единственным методом лечения рака, иногда в сочетании с лучевой или химиотерапией. [28] [29] [30] Хирургия с сохранением конечностей является стандартом лечения всех сарком, а также, где это возможно, используется для лечения эпителиоидной саркомы. [31]
В случаях запущенного, рецидивирующего или метастазирующего заболевания, а также если опухоль неоперабельна, стандартом лечения являются химиотерапия и лучевая терапия. [32] Польза от стандартных лекарств, таких как доксорубицин, ифосфамид и комбинации с гемцитабином, обычно измеряется месяцами, а не годами. [33]
В январе 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило пероральный препарат таземетостат (торговое название Тазверик), препарат, блокирующий метилтрансферазу EZH2 , для лечения эпителиоидной саркомы у пациентов в возрасте 16 лет и старше с метастатической или местно-распространенной (невозможной полностью удалить хирургическим путем) заболевание. [34] Данные, которые привели к регистрации препарата, были подтверждены постмаркетинговыми исследованиями. Как и при стандартной химиотерапии, эффективность таземетостата обычно измеряется месяцами, хотя некоторые пациенты чувствуют себя лучше в течение более длительного периода времени.
Пятилетняя выживаемость пациентов с эпителиоидной саркомой обычно оценивается как 50-70%, а 10-летняя выживаемость составляет 42-55%. Дети с эпителиоидной саркомой могут иметь несколько лучшие результаты, чем взрослые: 5-летняя выживаемость составляет около 65%. [6] У детей с этим диагнозом также реже наблюдаются лимфатическое распространение и метастазы, чем у взрослых. [6] Было показано, что помимо стадии и степени опухоли на прогноз влияют пол, локализация, возраст на момент постановки диагноза, размер опухоли и микроскопическая патология. [9] [35] Неудивительно, что поздняя стадия и степень связаны с худшими результатами. Женщины, как правило, имеют более благоприятные результаты, чем мужчины, проксимальные случаи показывают худшие результаты, чем дистальные. Опухоли диаметром более 2 см и опухоли с некрозом и сосудистой инвазией также коррелируют с худшим исходом. [35]
Лучевая терапия также является вариантом лечения, когда опухоли считаются неоперабельными или широкие хирургические границы недостижимы. Лучевая терапия в сочетании с химиотерапией до сих пор приводила лишь к минимальному улучшению показателей ответа. Испытания брахитерапии (внутренняя лучевая терапия, которая доставляет высокую дозу радиации непосредственно к опухоли и, как полагают, имеет меньше долгосрочных побочных эффектов) дали некоторые положительные результаты. [ нужна цитата ]
Было показано, что эпителиоидная саркома (особенно на поздней стадии, рецидивирующая или метастазирующая болезнь) становится устойчивой к традиционным методам лечения рака, что требует дальнейшего изучения новых методов и методов лечения. Из-за относительно небольшой продолжительности эффекта от лечения эпителиоидной саркомы традиционными методами лечения рака (такими как химиотерапия и лучевая терапия) изучаются новые стратегии лечения.
В текущих клинических исследованиях изучаются новые методы химиотерапии эпителиоидной саркомы, хотя до сих пор ни один из них не продемонстрировал значительного улучшения эффективности по сравнению с доксорубицином и/или ифосфамидом. Новые препараты включают гемцитабин, таксаны, винорелбин и пазопаниб. [32]
Альдоксорубицин — это новая изученная версия пролекарства доксорубицина. Доксорубицин является стандартом лечения распространенной или метастатической эпителиоидной саркомы, но он обладает дозолимитирующей токсичностью, а именно острой и хронической кардиотоксичностью . [36] [37] Альдоксорубицин был разработан для безопасной доставки более высокой дозы препарата непосредственно в опухоль, что приводит к меньшей токсичности. Были проведены исследования фазы I и II альдоксорубицина, в ходе которых наблюдалась небольшая кардиотоксичность. Хотя польза была замечена у некоторых пациентов, место альдоксорубицина в лечении пациентов с эпителиоидной саркомой или другими саркомами, в частности по сравнению с доксорубицином, не определено.
TH-302 был еще одним исследовательским препаратом, изучавшимся при таких саркомах, как эпителиоидная саркома. Он нацелен на опухолевую гипоксию , частое явление в онкогенезе, когда микроокружение опухоли обедняется кислородом и становится гипоксическим . [38] Были проведены исследования фазы I, II и III с TH-302 отдельно и в комбинации, [39] но два исследования фазы 3 в 2015 году не увенчались успехом, так что препарат больше не активно изучается.
Иммунотерапия – это стратегия использования собственной иммунной системы организма для борьбы с раком. Обычно это включает в себя «обучение» или «настройку» иммунной системы, чтобы она могла лучше распознавать и отвергать раковые клетки. Различные иммунотерапии могут включать манипуляции с Т-клетками , NK-клетками или дендритными клетками организма , чтобы они были более эффективны против раковых клеток. Они также могут включать введение полученных в лаборатории антител , специфичных к опухолевым антигенам, для создания или усиления иммунного ответа . [ нужна цитата ]
Вакцинотерапия, возможно, является самой простой иммунотерапевтической стратегией [40] , хотя до сих пор практически не появилось доказательств того, что вакцинация любым соединением приводит к уменьшению размеров эпителиоидной саркомы или других сарком. [41] В настоящее время изучаются многочисленные методы и стратегии лечения многих видов рака с целью повышения эффективности вакцинотерапии. [40] Вакцины могут доставлять в иммунную систему различные опухолеассоциированные факторы (опухолевые антигены), что приводит к образованию естественных антител и Т-клеточного ответа на опухоль. К сожалению, не было идентифицировано ни одной молекулы, специфичной для эпителиоидной саркомы, для тестирования такого подхода. [40] [42]
Адоптивная иммунотерапия направлена на расширение популяции Т-клеток организма, которые будут распознавать специфический опухолевый антиген. Т-клетки можно собирать, а затем размножать и подвергать генетическим манипуляциям для распознавания определенных опухолевых маркеров. [40] [42] В одном случае у пациента с развитой эпителиоидной саркомой, у которого не удалось пройти многократную терапию, наблюдался сильный ответ на увеличенные лимфоциты и естественные клетки-киллеры. [43] Однако по состоянию на 2023 год не проводится никаких конкретных клинических испытаний, посвященных клеточной терапии именно эпителиоидной саркомы.
Ингибиторы иммунных контрольных точек одобрены для использования при многих типах рака, хотя FDA не одобрило такие препараты для пациентов с эпителиоидной саркомой. Известно, что некоторые виды рака препятствуют распознаванию иммунной системой и позволяют опухоли ускользнуть от иммунного надзора. [41] Нацеливаясь на эти ингибирующие белки, иммунная система открывает путь к распознаванию опухоли. Двумя из этих ингибирующих белков являются CTLA-4 и PD1, [41] и лекарства, нацеленные на эти блокаторы иммунной системы, исследуются у пациентов с саркомами, такими как эпителиоидная саркома.
Несколько антиангиогенных агентов исследуются при эпителиоидной саркоме, раке , выживание и прогрессирование которого, вероятно, зависит от ангиогенеза . Эти агенты влияют на различные проангиогенные факторы, некоторые из которых, как известно, сверхэкспрессируются при эпителиоидной саркоме [16] [23] (например, VEGF и EGFR). [44] [45] Опухолям требуется кровоснабжение, чтобы обеспечить их кислородом и питательными веществами, необходимыми для их выживания. По мере того как опухоли расширяются и растут, они посылают различные сигналы (например, HIF1), которые способствуют развитию новых кровеносных сосудов в опухоли. [46] Антиангиенический агент пазопаниб одобрен во многих странах для использования при саркомах, таких как эпителиоидная саркома.
Учитывая множественные генетические аномалии и нарушения биологических путей, наблюдаемые при эпителиоидной саркоме, в настоящее время изучаются препараты, нацеленные на уникальные характеристики опухоли, для более эффективного лечения.
Ингибиторы тирозинкиназы (такие как сунитиниб , пазопаниб и дазатиниб ) показали некоторый эффект против нескольких типов рака, одним из примеров сарком является иматиниб при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (ГИСО). [47] Тирозинкиназа (подкласс протеинкиназ) представляет собой фермент , который переносит фосфатную группу от молекулы АТФ к белку в клетке. [48] Он действует как переключатель «включения» или «выключения» для многих клеточных функций, включая передачу сигналов внутри клетки и деление клеток.
Тирозинкиназы могут содержать мутации, которые заставляют их становиться конститутивно активными [49] или застревать во «включенном» положении, что приводит к нерегулируемому делению клеток (признак рака). Ингибиторы тирозинкиназы блокируют действие этих ферментов. Было показано, что ингибиторы тирозинкиназы ингибируют пути VEGF, EGFR и MET [48] , которые часто сверхэкспрессируются при эпителиоидной саркоме. Их также можно использовать против сигнальных путей KIT и JAK-STAT [48] , которые участвуют во многих видах рака и могут быть вовлечены в эпителиоидную саркому. Темсиролимус представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который блокирует действие белка mTOR и ингибирует путь mTOR. Из-за перекрестных помех между клеточными сигнальными путями было показано, что, хотя вмешательство только в путь mTOR дает лишь ограниченные результаты в остановке онкогенеза, одновременное ингибирование путей mTOR и EGFR дает повышенный эффект. [22]
Селективные ингибиторы ядерного экспорта ( SINE ), такие как селинексор и CBS9106, исследуются при нескольких саркомах и показали многообещающие результаты как при гематологических злокачественных новообразованиях , так и при солидных опухолях . [50] [51] Однако рандомизированное исследование селинексора при липосаркоме, дальнем родственнике эпителиоидной саркомы, дало отрицательный результат. У Селинексора есть одобрение для лечения других диагнозов рака.
Ингибиторы гистондеацетилазы ( HDAC ), такие как вориностат , показали некоторую перспективность при эпителиоидной саркоме. Исследователи из Техаса изучают, могут ли ингибиторы HDAC обратить вспять потерю функции INI1, характерную для эпителиоидной саркомы. [8] Ингибиторы HDAC блокируют события, участвующие в репликации ДНК и, следовательно, в делении клеток. [52] Было показано, что блокирование HDAC стимулирует раковые клетки к апоптозу. [8] Было показано, что некоторые пищевые фитохимические вещества являются эффективными ингибиторами HDAC. [53] К ним относятся сульфорфан, индол-3-карбинол и фенэтилизотиоцианаты, содержащиеся в брокколи, капусте и кресс-салате, а также эпигаллокацехин-3-галлат, содержащийся в зеленом чае. [ нужна цитата ]
Из-за связи (см. выше) с циклином D1 ингибиторы CDK изучаются при различных видах рака. Палбоциклиб является ингибитором CDK (одобрен для лечения некоторых видов рака молочной железы благодаря блокаде CDK4 и CDK6). Другие экспериментальные ингибиторы CDK4/6 включают абемациклиб и рибоциклиб .
Считается , что раковые стволовые клетки (или клетки, инициирующие рак) представляют собой небольшую популяцию клеток внутри опухоли, которые непосредственно ответственны за образование опухоли. Считается, что они устойчивы к лечению и обладают способностью образовывать все клетки, необходимые для развития опухоли. Предполагается, что они являются фактором, способствующим прогрессированию рака и рецидивам после лечения. В эпителиоидной саркоме были обнаружены определенные «стволоподобные» клетки, маркированные CD109 (кластер дифференцировки 109), [25], что обеспечивает теоретически возможную мишень для эпителиоидной саркомы. Однако CD109 экспрессируется во многих нормальных клетках организма, таких как Т-клетки и эндотелиальные клетки, выстилающие каждый кровеносный сосуд, что делает CD109 плохой мишенью для иммунотерапии.
Онколитическая вирусная терапия — это новый метод лечения рака, целью которого является заражение раковых клеток генетически модифицированным вирусом, способным проникать в ДНК клетки. Тогда вирус (1) не может нанести прямой ущерб раковой клетке, (2) передается по клеткам опухоли посредством репродукции вируса и (3) становится мишенью для иммунного ответа пациента. [17] [54]
It has been noted that the therapeutic potential of oncolytic virotherapy is not a simple consequence of the cytopathic effect but strongly relies on the activation of the body's own immune response against infected cells.[54][55] Superior anticancer effects have been observed when oncolytic viruses are engineered to express (or be co-administered with) immunostimulatory molecules such as GM-CSF.[55]
Telomelysin (OBP-301) is an adenovirus that targets telomerase,[56] an enzyme that is expressed in practically all cancer cells but not in normal cells. OBP-301 is not approved for use in cancer patients, but it has been studied in epithelioid sarcoma and shown to promote apoptosis and cell death in the laboratory.[56]
CGTG-102 (developed by Oncos Therapeutics) is an adenovirus currently in orphan drug status for soft tissue sarcomas. It is modified to selectively replicate in p16/Rb-defective cells, which include most human cancer cells. In addition, CGTG-102 codes for the granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF),[55][57] a potent immunostimulatory molecule. While CGTG-102 has shown efficacy as a single agent against several soft tissue sarcomas in the laboratory, as of 2023, clinical research on it appears to have come to a halt.[58]