stringtranslate.com

Мефлохин

Мефлохин , продаваемый под торговой маркой Лариам , среди прочих, является лекарственным средством , используемым для профилактики или лечения малярии . [4] При использовании в профилактических целях его обычно начинают принимать до потенциального заражения и продолжают в течение нескольких недель после потенциального заражения. [4] Его можно использовать для лечения легкой или средней малярии, но не рекомендуется при тяжелой малярии. [4] Его принимают внутрь . [4]

Распространенные побочные эффекты включают рвоту, диарею, головные боли, нарушения сна и сыпь. [4] Серьезные побочные эффекты включают потенциально долгосрочные проблемы с психическим здоровьем, такие как депрессия , галлюцинации и беспокойство , а также неврологические побочные эффекты, такие как нарушение равновесия , судороги и звон в ушах . [4] Поэтому его не рекомендуется принимать людям с историей проблем с психическим здоровьем или эпилепсией . [4] Он, по-видимому, безопасен во время беременности и кормления грудью . [1]

Мефлохин был разработан армией США в 1970-х годах и начал использоваться в середине 1980-х годов. [5] [6] [7] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] [9] Он доступен в качестве дженерика . [4]

Медицинское применение

Мефлохин (Лариам) таблетки 250 мг

Мефлохин используется как для профилактики, так и для лечения некоторых форм малярии. [10]

Профилактика малярии

Мефлохин полезен для профилактики малярии во всех регионах, за исключением тех, где паразиты могут иметь устойчивость к нескольким лекарствам, [11] и является одним из нескольких противомалярийных препаратов, рекомендованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний США для этой цели. Он также рекомендован Американским обществом инфекционных заболеваний для профилактики малярии в качестве средства первой или второй линии в зависимости от моделей устойчивости малярии, обнаруженной в посещаемом географическом регионе. [12] [13] Обычно его принимают в течение одной-двух недель до въезда в регион с малярией. [10] Доксициклин и атовакуон/прогуанил обеспечивают защиту в течение одного-двух дней и могут переноситься лучше. [14] [15] Если человек заболевает малярией, несмотря на профилактику мефлохином, использование галофантрина и хинина для лечения может оказаться неэффективным. [16] : 4 

Лечение малярии

Мефлохин используется для лечения малярии Plasmodium falciparum , чувствительной или устойчивой к хлорохину , и считается разумной альтернативой для неосложненной малярии Plasmodium vivax , устойчивой к хлорохину. [10] [16] Это один из нескольких препаратов, рекомендованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний США. [17] Он не рекомендуется при тяжелых инфекциях малярии, особенно инфекциях, вызванных P. falciparum , которые следует лечить внутривенными противомалярийными препаратами . [10] [16] Мефлохин не устраняет паразитов в печеночной фазе заболевания, и люди с малярией P. vivax должны лечиться вторым препаратом, который эффективен для печеночной фазы, таким как примахин . [16] : 4 

Устойчивость к мефлохину

Устойчивость к мефлохину распространена вдоль западной границы Камбоджи и других частей Юго-Восточной Азии. [18] Механизм устойчивости заключается в увеличении числа копий Pfmdr1 . [19]

Побочные эффекты

Распространенные побочные эффекты включают рвоту, диарею, головные боли и сыпь. [4] Тяжелые побочные эффекты, требующие госпитализации, редки, [11] но включают проблемы с психическим здоровьем, такие как депрессия , галлюцинации , беспокойство и неврологические побочные эффекты, такие как нарушение равновесия , судороги и звон в ушах . [4] Поэтому мефлохин не рекомендуется людям с историей психических расстройств или эпилепсии . [4]

Неврологические и психиатрические

В 2013 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавило предупреждение в рамку на этикетке рецепта мефлохина относительно потенциальных нейропсихиатрических побочных эффектов, которые могут сохраняться даже после прекращения приема лекарства. [20] [21] В 2013 году FDA заявило: «Неврологические побочные эффекты могут возникнуть в любое время во время приема препарата и могут длиться в течение месяцев или лет после прекращения приема препарата или могут быть постоянными». [22] Неврологические эффекты включают головокружение , потерю равновесия, судороги и шум в ушах . Психиатрические эффекты включают кошмары , зрительные галлюцинации , слуховые галлюцинации , беспокойство , депрессию , необычное поведение и суицидальные мысли .

События со стороны центральной нервной системы, требующие госпитализации, возникают примерно у одного из 10 000 человек, принимающих мефлохин для профилактики малярии, при этом более легкие события (например, головокружение, головная боль, бессонница и яркие сны) наблюдаются у 25%. [23] Если применить некоторую меру субъективной тяжести к оценке побочных эффектов, то около 11–17% путешественников в той или иной степени становятся нетрудоспособными. [14]

Сердечный

Мефлохин может вызывать нарушения сердечного ритма, которые видны на электрокардиограммах . Сочетание мефлохина с другими препаратами, которые вызывают подобные эффекты, такими как хинин или хинидин , может усилить эти эффекты. Сочетание мефлохина с галофантрином может вызвать значительное увеличение интервалов QTc . [16] : 10 

Противопоказания

Мефлохин противопоказан пациентам с предшествующими судорогами или недавними психическими расстройствами. [10]

Беременность и кормление грудью

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мефлохин безопасен и эффективен для использования беременными женщинами во всех триместрах беременности [24] и широко используется по этому показанию. [25] У беременных женщин мефлохин, по-видимому, представляет минимальный риск для плода [25] [26] и не связан с повышенным риском врожденных дефектов или выкидышей. [27] Однако по сравнению с другими схемами химиопрофилактики малярии мефлохинон может вызывать больше побочных эффектов у небеременных путешественниц.

Мефлохин также безопасен и эффективен для использования во время грудного вскармливания, [24] хотя он обнаруживается в грудном молоке в низких концентрациях. [11] [16] : 9  Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) одобряет использование мефлохина во втором и третьем триместрах беременности, а использование в первом триместре не требует прерывания беременности. [11]

Фармакология

Устранение

Мефлохин метаболизируется в основном через печень. Его выведение у лиц с нарушенной функцией печени может быть продлено, что приводит к более высоким уровням в плазме и повышенному риску побочных реакций. Средний период полувыведения мефлохина из плазмы составляет от двух до четырех недель. Полный клиренс происходит через печень, а основной способ выведения — через желчь и кал, в отличие от всего лишь 4–9 %, выведенных через мочу. При длительном применении период полувыведения из плазмы остается неизменным. [28] [29]

При длительном приеме мефлохина следует проводить тесты функции печени. [30] Во время лечения мефлохином следует избегать употребления алкоголя. [31]

Химия

В частности, он используется в виде гидрохлорида мефлохина.

Мефлохин — хиральная молекула с двумя асимметричными углеродными центрами, что означает, что у него есть четыре различных стереоизомера . В настоящее время препарат производится и продается как рацемат ( R , S )- и ( S , R )-энантиомеров швейцарской фармацевтической компанией Hoffmann-La Roche . По сути, это два препарата в одном. Концентрации в плазме (–)-энантиомера значительно выше, чем у (+)-энантиомера, а фармакокинетика между двумя энантиомерами существенно различается. (+)-энантиомер имеет более короткий период полураспада, чем (–)-энантиомер. [14]

История

Мефлохин был разработан в Институте исследований армии Уолтера Рида (WRAIR) в 1970-х годах вскоре после окончания войны во Вьетнаме. Мефлохин был под номером 142 490 из 250 000 противомалярийных соединений, проверенных в ходе исследования. [5]

Мефлохин был первым государственно-частным предприятием (PPV) между Министерством обороны США и фармацевтической компанией. WRAIR передала все данные своих клинических испытаний фазы I и фазы II в Hoffman-LaRoche и Smith Kline . Одобрение FDA в качестве средства лечения малярии было быстрым. В частности, были пропущены испытания безопасности и переносимости фазы III. [5]

Препарат был впервые одобрен в Швейцарии в 1984 году компанией Hoffmann-LaRoche [32] , которая вывела его на рынок под названием Lariam [33] .

Однако мефлохин не был одобрен FDA для профилактического использования до 1989 года. Это одобрение основывалось в первую очередь на соблюдении режима лечения, в то время как безопасность и переносимость были упущены из виду. [5] Из-за очень длительного периода полураспада препарата Центры по контролю и профилактике заболеваний первоначально рекомендовали дозировку мефлохина 250 мг каждые две недели; однако это вызвало неприемлемо высокий уровень заболеваемости малярией среди добровольцев Корпуса мира , которые участвовали в исследовании по одобрению, поэтому режим приема препарата был изменен на один раз в неделю. [14]

К 1991 году Хоффман продавал препарат по всему миру. [33]

К 1992 году канадским солдатам стали массово прописывать этот препарат . [34]

К 1994 году медицинские специалисты отметили «серьезные психиатрические побочные эффекты, наблюдаемые во время профилактики и лечения мефлохином», и рекомендовали, чтобы «отсутствие противопоказаний и незначительных побочных эффектов во время начального курса мефлохина было подтверждено перед назначением следующего курса». [35] Другие врачи в университетской больнице Цюриха отметили случай «47-летнего, ранее здорового японского туриста», у которого были серьезные нейропсихиатрические побочные эффекты от препарата, что [36]

Нейропсихиатрические побочные эффекты противомалярийного препарата мефлохин хорошо документированы. Они включают тревогу, депрессию, галлюцинации, острый психоз и судороги. Частота этих побочных эффектов составляет 1 из 13 000 при профилактическом использовании и 1 из 250 при терапевтическом использовании.

Первое рандомизированное контролируемое исследование на смешанной популяции было проведено в 2001 году. Профилактика мефлохином сравнивалась с профилактикой атовакуоном-прогуанилом . Примерно 67% участников в группе мефлохина сообщили о большем или равном одному неблагоприятному явлению, по сравнению с 71% в группе атовакуона-прогуанила. В группе мефлохина 5% пользователей сообщили о серьезных явлениях, требующих медицинской помощи, по сравнению с 1,2% в группе атовакуона-прогуанила. [5] [37]

В августе 2009 года компания Roche прекратила продажу препарата Лариам в Соединенных Штатах. [38]

Отставной солдат Джонни Мерсер , который позже был назначен министром по делам ветеранов Борисом Джонсоном , рассказал в 2015 году, что он получал «письма примерно раз или два в неделю» о побочных эффектах препарата. [39] В июле 2016 года Roche сняла этот бренд с рынка в Ирландии. [38]

Военный

В 2006 году австралийские военные сочли мефлохин «препаратом третьей линии» и за пять лет с 2011 года только 25 солдатам был назначен этот препарат, и только в случае их непереносимости других альтернатив. [38] В период с 2001 по 2012 год 16 000 канадских солдат, отправленных в Афганистан, получили этот препарат в качестве профилактической меры. [38] В 2013 году армия США запретила использование мефлохина своими спецподразделениями, такими как « Зеленые береты» . [38] Осенью 2016 года британские военные последовали примеру своих австралийских коллег после того, как парламентское расследование по этому вопросу показало, что он может вызывать постоянные побочные эффекты и повреждение мозга. [38]

В начале декабря 2016 года министерство обороны Германии исключило мефлохин из списка лекарств, которые оно будет предоставлять своим солдатам. [38]

Осенью 2016 года канадский хирург бригадный генерал Хью Колин Маккей заявил парламентскому комитету, что ошибочная наука поддерживает утверждение о том, что препарат имеет неизгладимые вредные побочные эффекты. Эксперт из Министерства здравоохранения Канады по имени Барбара Рэймонд сообщила тому же комитету, что доказательства, с которыми она ознакомилась, не подтверждают вывод о неизгладимых побочных эффектах. [38] Канадские солдаты, принимавшие мефлохин во время службы за рубежом, утверждали, что у них остались постоянные проблемы с психическим здоровьем. [40]

В 2020 году Министерство обороны Великобритании признало нарушение обязанностей в отношении использования мефлохина [41], признав многочисленные случаи неспособности оценить риски и предупредить о возможных побочных эффектах препарата.

Исследовать

В июне 2010 года появился первый отчет о случае прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, которая была успешно вылечена мефлохином. Мефлохин также может действовать против вируса JC . Введение мефлохина, по-видимому, устраняло вирус из организма пациента и предотвращало дальнейшее неврологическое ухудшение. [42]

Мефлохин изменяет холинергическую синаптическую передачу посредством как постсинаптических [43] , так и пресинаптических действий. [44] Постсинаптическое действие по ингибированию ацетилхолинэстеразы изменяет передачу через синапсы в мозге. [45]

Ссылки

  1. ^ ab "Применение мефлохина (лариама) во время беременности". Drugs.com . Получено 31 марта 2019 г. .
  2. ^ "Таблетки Лариам 250 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 3 апреля 2019 г. . Получено 8 сентября 2020 г. .
  3. ^ "Таблетки мефлохина гидрохлорида торговой марки Lariam". DailyMed . Получено 9 октября 2022 г.
  4. ^ abcdefghijk "Мефлохина гидрохлорид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Архивировано из оригинала 2015-12-08 . Получено 27 ноября 2015 г.
  5. ^ abcde Croft AM (апрель 2007 г.). «Извлеченный урок: взлет и падение Лариама и Халфана». Журнал Королевского медицинского общества . 100 (4): 170–174. doi :10.1177/014107680710011411. PMC 1847738. PMID  17404338 . 
  6. ^ Равина Э. (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1. Aufl. ed.). Weinheim: Wiley-VCH. стр. 136. ISBN 9783527326693.
  7. ^ Farrar J, Hotez PJ, Junghanss T (2013). Тропические болезни Мэнсона (23-е изд.). Oxford: Elsevier/Saunders. стр. 569. ISBN 9780702053061.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ abcde "Lariam". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Архивировано из оригинала 7 января 2012 года . Получено 3 апреля 2011 года .
  11. ^ abcd Schlagenhauf P, Adamcova M, Regep L, Schaerer MT, Rhein HG (декабрь 2010 г.). «Положение мефлохина как химиопрофилактики малярии в 21 веке». Malaria Journal . 9 : 357. doi : 10.1186/1475-2875-9-357 . PMC 3224336. PMID  21143906 . 
  12. ^ "www.idsociety.org" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2015-03-19.
  13. ^ "Малярия - Глава 3 - Желтая книга 2014 г. | Здоровье путешественников | CDC". Архивировано из оригинала 2014-12-26.
  14. ^ abcd Schlagenhauf P (июнь 1999). «Мефлохин для химиопрофилактики малярии 1992–1998: обзор». Journal of Travel Medicine . 6 (2): 122–133. doi : 10.1111/j.1708-8305.1999.tb00843.x . PMID  10381965.
  15. ^ Tickell-Painter M, Maayan N, Saunders R, Pace C, Sinclair D (октябрь 2017 г.). «Мефлохин для профилактики малярии во время поездок в эндемичные районы». База данных систематических обзоров Cochrane . 2017 (10): CD006491. doi :10.1002/14651858.CD006491.pub4. PMC 5686653. PMID  29083100 . 
  16. ^ abcdef "Lariam medicine guide" (PDF) . Hoffman La Roche. Архивировано (PDF) из оригинала 2 октября 2013 г. . Получено 27 сентября 2013 г. .
  17. ^ "www.cdc.gov" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2015-02-09.
  18. ^ "Malaria Information". Traveldoctor . Архивировано из оригинала 28 июня 2016 . Получено 9 июля 2016 .
  19. ^ Price RN, Uhlemann AC, Brockman A, McGready R, Ashley E, Phaipun L, et al. (2004). «Устойчивость к мефлохину у Plasmodium falciparum и увеличение числа копий гена pfmdr1». Lancet . 364 (9432): 438–447. doi :10.1016/S0140-6736(04)16767-6. PMC 4337987 . PMID  15288742. 
  20. ^ "Таблетки гидрохлорида мефлохина". DailyMed . 31 мая 2016 г. Получено 8 сентября 2020 г.
  21. ^ "www.fda.gov" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами . Архивировано (PDF) из оригинала 2014-06-30.
  22. ^ "Сообщение FDA о безопасности лекарственных средств: FDA одобряет изменения в инструкции к противомалярийному препарату мефлохина гидрохлориду из-за риска серьезных психиатрических и нервных побочных эффектов". Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
  23. ^ AlKadi HO (2007). «Токсичность противомалярийных препаратов: обзор». Химиотерапия . 53 (6): 385–391. doi :10.1159/000109767. PMID  17934257. S2CID  7888082.
  24. ^ ab "Мефлохин" (PDF) . Лекарства для профилактики малярии во время путешествий . Атланта, Джорджия: Центры по контролю и профилактике заболеваний . 2019. Получено 30.03.2019 .
  25. ^ ab González R, Hellgren U, Greenwood B, Menéndez C (февраль 2014 г.). «Безопасность и переносимость мефлохина при беременности: систематический обзор литературы». Malaria Journal . 13 : 75. doi : 10.1186/1475-2875-13-75 . PMC 3942617 . PMID  24581338. 
  26. ^ Croft AM (июль 2010 г.). «Малярия: профилактика у путешественников». BMJ Clinical Evidence . 2010 г. PMC 3217660. PMID  21418669 . 
  27. ^ Schlagenhauf P, Blumentals WA, Suter P, Regep L, Vital-Durand G, Schaerer MT и др. (июнь 2012 г.). «Беременность и исходы для плода после воздействия мефлохина в период до и после зачатия, а также во время беременности». Клинические инфекционные заболевания . 54 (11): e124–e131. doi :10.1093/cid/cis215. PMC 3348951. PMID  22495078 . 
  28. ^ "Lariam product monogram" (PDF) . Hoffman La Roche Limited. стр. 3. Архивировано из оригинала (PDF) 17 декабря 2011 г. . Получено 24 апреля 2011 г. .
  29. ^ "Lariam product monogram" (PDF) . Hoffman La Roche Limited. стр. 4. Архивировано из оригинала (PDF) 17 декабря 2011 г. . Получено 24 апреля 2011 г. .
  30. ^ "Lariam product monogram" (PDF) . Hoffman La Roche Limited. стр. 6. Архивировано из оригинала (PDF) 17 декабря 2011 г. Получено 24 апреля 2011 г.
  31. ^ "Lariam product monogram" (PDF) . Hoffman La Roche Limited. стр. 18. Архивировано из оригинала (PDF) 17 декабря 2011 г. . Получено 24 апреля 2011 г. .
  32. ^ «Представление Роша секретарю комитета Сената по иностранным делам Австралии».
  33. ^ ab «'Это не безобидный препарат — он разрушил мою жизнь'». Guardian News & Media Limited. 24 октября 2002 г.
  34. ^ Адамс С. (6 сентября 2017 г.). «Лекарство или проклятие?». Canvet Publications Ltd. Журнал Legion.
  35. ^ Hennequin C, Bourée P, Bazin N, Bisaro F, Feline A (октябрь 1994 г.). «Тяжелые психиатрические побочные эффекты, наблюдаемые во время профилактики и лечения мефлохином». Архивы внутренней медицины . 154 (20): 2360–2362. doi :10.1001/archinte.1994.00420200116012. PMID  7944858.
  36. ^ Спейч Р., Халлер А. (июль 1994 г.). «Центральный антихолинергический синдром при применении противомалярийного препарата мефлохин». The New England Journal of Medicine . 331 (1): 57–58. doi : 10.1056/NEJM199407073310120 . PMID  8202114.
  37. ^ Overbosch D, Schilthuis H, Bienzle U, Behrens RH, Kain KC, Clarke PD и др. (октябрь 2001 г.). «Атовакуон-прогуанил против мефлохина для профилактики малярии у неиммунных путешественников: результаты рандомизированного двойного слепого исследования». Clinical Infectious Diseases . 33 (7): 1015–1021. doi : 10.1086/322694 . PMID  11528574.
  38. ^ abcdefgh "Германия запрещает препарат, связанный с повреждением мозга, усиливает давление на Канаду". iPolitics. 9 декабря 2016 г.
  39. ^ «Лариам отправил студентку Кембриджа Алану Катленд на смерть… и какие противомалярийные препараты следует принимать детям в академический отпуск?». Telegraph Media Group Limited. 3 августа 2019 г.
  40. ^ Haines A (18 октября 2019 г.). «Канадские солдаты утверждают, что противомалярийные препараты вызывали у них сильную ярость и суицидальные мысли». W5 . Получено 16 апреля 2020 г.
  41. ^ «Лариам (мефлохин) в вооруженных силах».
  42. ^ Gofton TE, Al-Khotani A, O'Farrell B, Ang LC, McLachlan RS (апрель 2011 г.). «Мефлохин в лечении прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 82 (4): 452–455. doi :10.1136/jnnp.2009.190652. PMID  20562463. S2CID  19877728. Архивировано из оригинала 21.03.2012 . Получено 16.10.2011 .
  43. ^ McArdle JJ, Sellin LC, Coakley KM, Potian JG, Quinones-Lopez MC, Rosenfeld CA и др. (декабрь 2005 г.). «Мефлохин ингибирует холинэстеразы в нервно-мышечном соединении мыши». Neuropharmacology . 49 (8): 1132–1139. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.06.011. PMID  16081111. S2CID  28938736.
  44. ^ McArdle JJ, Sellin LC, Coakley KM, Potian JG, Hognason K (март 2006 г.). «Мефлохин селективно увеличивает асинхронное высвобождение ацетилхолина из двигательных нервных окончаний». Neuropharmacology . 50 (3): 345–353. doi :10.1016/j.neuropharm.2005.09.011. PMID  16288931. S2CID  13245990.
  45. ^ Zhou C, Xiao C, McArdle JJ, Ye JH (июнь 2006 г.). «Мефлохин усиливает высвобождение нигральной гамма-аминомасляной кислоты посредством ингибирования холинэстеразы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 317 (3): 1155–1160. doi :10.1124/JPET.106.101923. PMID  16501066. S2CID  22205111.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Мефлохин .