stringtranslate.com

Толл-подобный рецептор 4

Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), также обозначаемый как CD284 ( кластер дифференцировки 284), является ключевым активатором врожденного иммунного ответа и играет центральную роль в борьбе с бактериальными инфекциями. TLR4 представляет собой трансмембранный белок массой около 95 кДа , кодируемый геном TLR4 .

TLR4 принадлежит к семейству толл-подобных рецепторов , которое является представителем рецепторов распознавания образов (PRR), названных так из-за их способности распознавать эволюционно консервативные компоненты микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов и паразитов), называемые молекулярными паттернами, связанными с патогенами (PAMP). ). Распознавание PAMP PRR вызывает быструю активацию врожденного иммунитета, необходимого для борьбы с инфекционными заболеваниями. [5]

TLR4 экспрессируется в иммунных клетках преимущественно миелоидного происхождения, включая моноциты, макрофаги и дендритные клетки (ДК). [5] Он также экспрессируется на более низком уровне на некоторых неиммунных клетках, включая эпителий, эндотелий, плацентарные клетки и бета-клетки островков Лангерганса. Большинство миелоидных клеток также экспрессируют большое количество CD14 , закрепленного на плазматической мембране , что облегчает активацию TLR4 с помощью LPS и контролирует последующую интернализацию LPS-активированного TLR4, важного для передачи сигналов и деградации рецептора. [6] [7]

Основными лигандами TLR4 являются липополисахариды (ЛПС), основные компоненты внешней мембраны грамотрицательных бактерий и некоторых грамположительных бактерий . TLR4 также может быть активирован эндогенными соединениями, называемыми молекулярными паттернами, связанными с повреждением ( DAMP ), включая белок 1 группового бокса с высокой подвижностью ( HMGB1 ), белки S100 или гистоны . Эти соединения высвобождаются при повреждении тканей, а также при отмирании или некрозе клеток. [8] [9] [10] [11] [12]

Функция

Первой функцией , описанной для TLR4, было распознавание экзогенных молекул патогенов (PAMP), в частности молекул ЛПС грамотрицательных бактерий. [13] Как рецептор распознавания образов , TLR4 играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета , который является первой линией защиты от вторжения микроорганизмов. Во время инфекции TLR4 реагирует на ЛПС, присутствующий в тканях и кровотоке, и запускает провоспалительные реакции, способствующие уничтожению вторгшихся бактерий. [13]

TLR4 также участвует в распознавании эндогенных молекул DAMP , что приводит к другим результатам передачи сигналов, чем PAMP, как количественно, так и качественно. [14] [12] DAMP могут активировать TLR4 в неинфекционных условиях, вызывая восстановление тканей и активацию преимущественно провоспалительных реакций. [8] [9] [10] [11] [12] В целом воспаление играет защитную роль. Это сложный и скоординированный процесс, за которым следуют пути разрешения, которые восстанавливают целостность и функцию тканей. Однако в некоторых случаях чрезмерная и/или плохо регулируемая воспалительная реакция на DAMP может быть губительной для организма, ускоряя развитие или прогрессирование патологий, таких как ряд раковых и нейродегенеративных заболеваний (как обсуждается ниже).

TLR4 связывает ЛПС с помощью LPS-связывающего белка (LBP) и CD14, а также незаменимого вклада белка MD-2, стабильно связанного с внеклеточным фрагментом рецептора. [15] Передача сигналов TLR4 реагирует на сигналы путем формирования комплекса с использованием внеклеточного богатого лейцином повторяющегося домена (LRR) и внутриклеточного домена рецептора toll/интерлейкина-1 (TIR). Стимуляция ЛПС индуцирует ряд взаимодействий с несколькими вспомогательными белками, которые образуют комплекс TLR4 на поверхности клетки. Распознавание ЛПС инициируется связыванием ЛПС с белком LBP . Этот комплекс LPS-LBP переносит LPS на CD14 , который представляет собой гликозилфосфатидилинозитол-заякоренный мембранный белок, который связывает комплекс LPS-LBP и облегчает перенос LPS на белок MD-2 , который связан с внеклеточным доменом TLR4. Связывание ЛПС способствует димеризации комплекса TLR4/MD-2. Конформационные изменения TLR4 вызывают рекрутирование внутриклеточных адаптерных белков, содержащих домен TIR, который необходим для активации нижестоящего сигнального пути.

В связывании молекулы ЛПС с комплексом TLR4/MD-2 участвуют ацильные цепи и фосфатные группы липида А, консервативной части ЛПС и основного индуктора провоспалительных ответов на ЛПС. [16] [17]

На активацию TLR4 и реакцию на ЛПС большое влияние оказывают полисахаридный домен и молекулярная структура фрагмента липида А молекул ЛПС. Гексацилированные и дифосфорилированные ЛПС, такие как ЛПС Escherichia coli (O111:B4), являются одними из наиболее мощных агонистов TLR4, тогда как недостаточно ацилированные ЛПС и дефосфорилированные виды ЛПС обладают более слабой провоспалительной активностью, особенно в клетках человека. [18] Структурные детерминанты этого явления обнаружены в комплексе TLR4/MD-2, а также в белке CD14. [16] [19] Часть полисахарида, ковалентно связанная с липидом А, также играет незаменимую роль в активации TLR4 посредством CD14/TLR4/MD-2. [20] Однако, в дополнение к домену липида А, полисахаридный фрагмент играет важную роль в связывании и активации молекул ЛПС, поскольку было продемонстрировано, что один только фрагмент липида А значительно менее активен, чем полная молекула ЛПС. [21]

Сигнализация

В отличие от всех других TLR, стимуляция TLR4 запускает два сигнальных пути, называемых MyD88 -зависимым и TRIF -зависимым, после адаптерных белков, участвующих в их индукции. [22] MyD88-зависимая передача сигналов запускается TLR4, локализованным на плазматической мембране, а TRIF-зависимая — TLR4, интернализованным в эндосомах.

Эти сигнальные пути приводят к выработке двух наборов цитокинов. MyD88-зависимый путь индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, тогда как TRIF-зависимый путь индуцирует выработку интерферонов I типа и хемокинов. [22] [23] Молекулярная структура лигандов TLR4 (в частности, ЛПС), а также их комплексообразование с белками или липидами сильно влияют на действие этих сигнальных путей, связанных с TLR4, что приводит к различным балансам цитокинов. [24] [25] [26] [27]

MyD88 и TRIF-зависимый сигнальный путь TLR4.

MyD88 – зависимый путь

MyD88-зависимый путь регулируется двумя адаптер-ассоциированными белками: геном 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки ( MyD88 ) и адаптерным белком, содержащим домен TIR ( TIRAP ). Он также включает активацию киназ, ассоциированных с рецептором IL-1 ( IRAK ), и молекул-адаптеров фактора 6, ассоциированного с рецептором TNF ( TRAF6 ). TRAF6 индуцирует активацию TAK1 (активируемой трансформирующим фактором роста-β киназы 1), что приводит к активации каскадов MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы) и киназ IκB ( IKK ), называемых IKKα и IKKβ. [28] Сигнальный путь IKKs приводит к индукции транскрипционного фактора NF-κB , тогда как активация каскадов MAPK приводит к активации другого транскрипционного фактора AP-1 . [28] [29] Эти два фактора транскрипции вызывают экспрессию генов, кодирующих провоспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин (IL)-6 и интерфероны типа III (IFNλ1/2). [30] [31] [32]

TRIF – зависимый путь

TRIF-зависимый путь включает интернализацию TLR4 в эндосомах и рекрутирование адаптерных белков, содержащих TIR-домен адаптера, индуцирующего интерферон-β ( TRIF ) и TRIF-родственной адаптерной молекулы (TRAM). Сигналы TRAM-TRIF активируют убиквитинлигазу TRAF3 с последующей активацией неканонических киназ IKK: TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) и IKKε. TBK1 фосфорилирует консенсусный мотив pLxIS TRIF, который необходим для рекрутирования регуляторного фактора интерферона (IRF) 3. IRF3 также фосфорилируется TBK1, а затем диссоциирует от TRIF, димеризуется и перемещается в ядро. [33] Наконец, IRF3 индуцирует экспрессию генов, кодирующих IFN типа I , таких как интерферон бета (IFN-β), хемокин CCL5/RANTES и регулируемые интерфероном гены, кодирующие хемокин CXCL10/IP-10. [30] [31] [32] [34] TRIF-зависимый сигнальный путь TLR4, как известно, играет центральную роль в стимуляции клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги, созревании ДК, а также индукции и рекрутирования адаптивного иммунного ответа Th1. ответы. [35]

Активация иммунных клеток

Активация TLR4 с помощью ЛПС обеспечивает быструю стимуляцию широкого спектра клеток врожденного иммунитета, таких как макрофаги и ДК. Это приводит к секреции провоспалительных интерферонов I типа, цитокинов, хемокинов. Уровни продукции этих цитокинов/хемокинов варьируются в зависимости от степени активации сигнальных путей MyD88 и TRIF молекулами-агонистами TLR4. Активация TLR4 также вызывает стимуляцию презентации антигена и активацию костимулирующих молекул (таких как CD40 , CD80 и CD86 ) на клетках врожденного иммунитета, которые необходимы для презентации антигена Т-лимфоцитам. [36] [37] Это объясняет, почему известно, что активация TLR4 с помощью LPS также стимулирует генерацию эффективных адаптивных иммунных ответов и индуцирует их рекрутирование, поляризацию и поддержание через панель продуцируемых цитокинов и хемокинов. [37] [22]

Сигнальные пути TRIF и MyD88 оказывают разное, но взаимодополняющее влияние на активацию иммунных клеток. Было показано, что стимуляция макрофагов строго зависит от активации пути TRIF, тогда как активация и созревание DC зависят как от путей MyD88, так и от TRIF. [38] [39] [40] [41] Повышенная экспрессия костимулирующих молекул и молекул MHC является признаком созревания DC, необходимого для презентации антигена этими клетками. [42]


Однако были обнаружены существенные различия в сигнальных путях, приводящих к этому явлению. В макрофагах активация костимулирующих молекул строго зависит от TRIF-зависимого пути, тогда как в ДК участвуют как MyD88-, так и TRIF-зависимый путь. [43] [44] [22] [45] Повышенное присутствие на клеточной поверхности костимулирующих молекул, а также MHC II является признаком созревания ДК, необходимого для презентации антигена этими клетками. [46]

Также было обнаружено, что активация сигнальных путей MyD88 и TRIF индуцирует поляризацию Th1 ответов Т-клеток посредством созревания DC и панели продуцируемых цитокинов. [47] [48] [49] Однако низкая активация пути MYD88 важна для эффективной дифференцировки цитотоксических Т-клеток, облегчая слияние эндосом, несущих MHC I, с фагосомами , позволяющими перекрестную презентацию антигенов. [47] Напротив, мощная активация пути MYD88 индуцирует чрезмерную выработку провоспалительных цитокинов, что приводит к опасным для жизни патологическим последствиям, таким как цитокиновый шторм.

Влияние активации TLR4 на врожденную и адаптивную иммунную систему объясняет, почему агонисты TLR4, такие как производные ЛПС, были разработаны в качестве адъювантов для вакцин. Среди них — монофосфорилированный липид А (MPL) компании GSK, детоксицированный липид А, полученный из ЛПС сальмонеллы, который является первым и единственным природным иммуностимулятором, одобренным в качестве адъюванта в пяти человеческих вакцинах. [50] [51] [52]

Эволюционная история и полиморфизм

TLR4 возник, когда TLR2 и TLR4 разошлись около 500 миллионов лет назад, в начале эволюции позвоночных. [53] Выравнивание последовательностей экзонов TLR4 человека и человекообразных обезьян показало, что в человеческом TLR4 не произошло значительной эволюции с момента нашего расхождения с нашим последним общим предком с шимпанзе; Экзоны TLR4 человека и шимпанзе различаются только тремя заменами, тогда как люди и павианы сходны на 93,5% во внеклеточном домене. [54] Примечательно, что люди обладают большим количеством ранних стоп-кодонов в TLR4, чем человекообразные обезьяны; в исследовании 158 человек по всему миру 0,6% имели нонсенс-мутацию. [55] [56] Это говорит о том, что на TLR4 человека оказывается более слабое эволюционное давление, чем на наших родственников-приматов. Распределение полиморфизмов TLR4 человека соответствует миграции из Африки, и вполне вероятно, что полиморфизмы возникли в Африке до миграции на другие континенты. [56] [57]

У людей были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TLR4. Для некоторых из них сообщалось о связи с повышенной восприимчивостью к грамотрицательным бактериальным инфекциям или более быстрому прогрессированию и более тяжелому течению сепсиса у пациентов в критическом состоянии. Однако они очень редки, и их частота варьирует в зависимости от этнического происхождения. Двумя преобладающими SNP являются Asp299Gly и Thr399Ile, частота которых составляет <10% у европеоидной популяции и еще ниже у азиатской популяции. [58] Эти два SNP представляют собой миссенс-мутации, связанные, таким образом, с потерей функции, что может объяснить их негативное влияние на инфекционный контроль. Исследования действительно показали, что SNP TLR4 D299G ограничивает ответ на LPS, нарушая рекрутирование MyD88 и TRIF в TLR4 и, следовательно, секрецию цитокинов, но не влияя на экспрессию TLR4 [59] [60]. Структурный анализ человеческого TLR4 с SNP D299G предполагает, что эта аминокислота Изменение кислоты влияет на взаимодействие Ван-дер-Ваальса и водородные связи в богатых лейцином повторах, модулируя его поверхностные свойства, которые могут влиять на связывание лиганда LPS с TLR4. [61]

Клиническое значение

Сообщается, что TLR4 играет роль друга и врага при различных заболеваниях человека, таких как бактериальные инфекции и рак. Эта двойная роль TLR4 зависит от интенсивности, продолжительности и места (поверхностная или эндосома) его активации, его полиморфизма и баланса активации сигнальных путей (MyD88 против TRIF).

Инфекционные заболевания

TLR4 играет центральную роль в контроле бактериальных инфекций посредством распознавания молекул ЛПС грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. [62] Во время инфекций TLR4 на клетках врожденного иммунитета активируются молекулами ЛПС, присутствующими в тканях и кровотоке. Это активирует врожденный иммунитет, первую линию защиты от вторжения микроорганизмов, и запускает провоспалительные реакции, которые способствуют уничтожению вторгшихся бактерий. [13] Как правило, воспаление играет защитную роль. Это сложный и скоординированный процесс, за которым следуют пути разрешения, которые восстанавливают целостность и функцию тканей. Однако в некоторых случаях чрезмерное и неконтролируемое воспаление , вызванное TLR4 во время инфекции , может привести к сепсису и септическому шоку . [33] Инфекции грамотрицательными бактериями, такими как Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, являются преобладающими причинами тяжелого сепсиса у людей. Некоторые исследования связали полиморфизм TLR4 (SNP Asp299Gly и Thr399Ile) с повышенной восприимчивостью к сепсису из-за грамотрицательной инфекции. но другие исследования не смогли это подтвердить. [63]

Рак

Роль TLR4 в контроле прогрессирования рака и в терапии рака хорошо документирована.

Хорошо известно, что стимуляция TLR4 природными производными и ЛПС вызывает сильную противоопухолевую активность. Эта противоопухолевая активность связана со способностью ЛПС стимулировать врожденный иммунитет через TLR4, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов и интерферонов 1 типа, а также к непрямой генерации адаптивных противоопухолевых ответов. [64] [65]

Первые сведения об эффективности агонистов TLR4, таких как ЛПС, в иммунотерапии рака были получены в XIX веке, когда было обнаружено, что бактериальные инфекции вызывают регрессию опухолей. [66] Позже доктор Уильям Коли продемонстрировал терапевтическую эффективность смешанной бактериальной вакцины, так называемого «токсина Коли», против рака человека. [67] С тех пор был сделан ряд разработок в лечении или профилактике рака с использованием бактериальных смесей, сильно активирующих TLR4 благодаря содержанию ЛПС. Противотуберкулезная вакцина Bacillus Calmette-Guérin (BCG) была одобрена Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA) в 1990 году для местного лечения поверхностного рака мочевого пузыря. БЦЖ способствует созреванию дендритных клеток, и этот эффект зависит от TLR4 (а также TLR2). [68] Имеются также сообщения о лечении плоскоклеточного рака полости рта , желудка, головы и шеи и шейки матки лиофилизированным стрептококковым препаратом ОК-432 (пицибанил). [69] Механизм действия OK-432 включает активацию TLR4, поскольку OKA-432 не ингибирует рост опухоли при нокауте TLR4, как это происходит у мышей дикого типа. [70]

Очищенный ЛПС также продемонстрировал высокую противоопухолевую эффективность в качестве системного терапевтического средства на нескольких моделях опухолей. [71] [72] В 90-х годах клинические испытания по оценке внутривенного введения ЛПС пациентам с раком дали положительные результаты, включая несколько случаев стабилизации заболевания и частичного ответа. Однако сообщалось об ограничении токсичности при дозах в диапазоне нг/кг, которые слишком низки для достижения значительного противоопухолевого эффекта. [73]

Впоследствии были произведены и оценены в клинике детоксицированные агонисты TLR4 (производные ЛПС). Сюда входит MPL, химически модифицированный ЛПС, который был первым агонистом TLR4, одобренным и коммерциализированным GSK в составе 5 вакцин для человека (ВПЧ, зостер, гепатит B, малярия, RSV). MPL исследовался в качестве адъюванта для лечебных противоопухолевых вакцин после одобрения мелацина в Канаде для лечения пациентов со злокачественной меланомой. [74] Синтетические производные ЛПС на основе структур фрагментов дефосфорилированного липида А также были разработаны и подтвердили мощную адъювантную и противоопухолевую активность в качестве терапевтических агентов. В частности, внутриопухолевое введение глюкопиранозил-липидного адъюванта (GLA-SE/G100), синтетического детоксицированного аналога липида А, сформулированного в стабильной эмульсии, продемонстрировало противоопухолевый иммунный ответ и регрессию опухоли у пациентов с клеточной карциномой Меркеля [75] и сильная адъювантная активность в исследованиях фазы 2 в сочетании с пембролизумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой. [76] [77]

Помимо признанной противоопухолевой эффективности активации TLR4 с помощью ЛПС, некоторые исследования показывают, что TLR4 может также способствовать развитию некоторых видов рака (рак простаты, печени, молочной железы и легких) и может способствовать резистентности к химиотерапии паклитакселом при раке молочной железы. [78] Некоторые клинические исследования также показали потенциальную корреляцию между экспрессией TLR4 на опухолевых клетках и прогрессированием опухоли. Однако в многочисленных клинических исследованиях, проведенных с природными ЛПС или производными ЛПС, о таком эффекте не сообщалось. Напротив, в исследованиях фазы 2 с GLA сообщалось о положительной связи между исходной экспрессией TLR4 в опухолях и увеличением общей скорости ответа. [77]

Потенциальное влияние TLR4 на прогрессирование некоторых видов рака было связано с избыточной выработкой провоспалительных цитокинов посредством активации сигнального пути TLR4-MyD88/NF-kB. [79] [80] [81] Несколько исследований показали, что это опосредовано неправильным использованием передачи сигналов DAMP опухолевыми клетками. [12] [82] [14]

Многие DAMP высвобождаются умирающими или некротическими опухолевыми клетками и присутствуют во время прогрессирования рака. DAMP, высвобождаемые из опухолевых клеток, могут напрямую активировать экспрессируемый опухолью TLR4, что вызывает химиорезистентность, миграцию, инвазию и метастазирование. Кроме того, хроническое воспаление, вызванное DAMP в микроокружении опухоли, вызывает увеличение популяций иммуносупрессоров, таких как макрофаги М2, супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) и регуляторные Т-клетки (Tregs). [12] Было обнаружено, что DAMP, такие как белки HMGB1, S100 и белки теплового шока (HSP), сильно активируют воспалительные пути и высвобождают IL-1, IL-6, LT-β, ​​IFN-γ, TNF и трансформируют рост. фактор (TGF)-β, способствующий воспалению, иммуносупрессии, ангиогенезу и пролиферации опухолевых клеток. [11]

В нескольких исследованиях оценивалась потенциальная связь этого полиморфизма TLR4 с риском развития рака, но данные весьма противоречивы. Однако некоторые метаанализы предполагают связь SNP D299G с раком желудка, вирусно-индуцированным и женским раком (шейки матки, яичников). [83]

Нейрогенеративные заболевания

Все больше данных свидетельствует о роли TLR4 в развитии и прогрессировании нейрогенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. В головном мозге TLR4 экспрессируется нейронами, а также ненейрональными глиальными клетками, включая микроглию, астроциты и олигодендроциты. TLR4 экспрессируется преимущественно микроглией и в меньшей степени астроцитами, олигодендроцитами и нейронами. [5] Микроглия является представителем системы мононуклеарных фагоцитов в головном мозге, и активация TLR4 регулирует некоторые их функции, такие как фагоцитарная активность. [84] [13]

Было высказано предположение, что активация микроглиального TLR4 защищает от нейродегенеративных заболеваний или замедляет их развитие, в частности, за счет усиления клиренса нейротоксических белков, таких как Aβ и его агрегатов, благодаря повышенной фагоцитарной и аутофагической активности. [85]

Однако считается, что хроническая активация TLR4 связана с глиальной гибелью нейронов из-за чрезмерной секреции провоспалительных цитотоксинов, приводящей к нейровоспалению, ключевому фактору в развитии многих нейродегенеративных заболеваний. [86] [87] В головном мозге TLR4 может активироваться различными эндогенными DAMP в дополнение к белкам, связанным с патологией, таким как агрегаты амилоидных пептидов (Aβ) или α-синуклеина. [88] Все эти структуры связывают TLR4 и активируют нижестоящие сигнальные пути в глии, индуцируя секрецию активных форм кислорода (АФК) и провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α, что может привести к повреждению и гибели нейронов. [86] [89] [90] Гибель нейронов сопровождается выбросом DAMP во внеклеточное пространство, которое затем может дополнительно активировать TLR4, усугубляя нейровоспаление. [91] У пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) уровни циркулирующих DAMP, таких как HMGB1 и растворимый RAGE, значительно повышены, что коррелирует с уровнями бета-амилоида. [92] У пациентов с АД уровень S100B в сыворотке также тесно связан с тяжестью заболевания. [93] Роль оси HMGB1-TLR4 очень важна в патогенезе болезни Паркинсона (БП). Уровни белков HMGB1 и TLR4 в сыворотке были значительно повышены у пациентов с БП и коррелировали со стадиями БП. [94]

Нацеливание на TLR4 с помощью агонистов или антагонистов или модуляция его нижестоящих сигнальных путей может иметь терапевтический потенциал при лечении нейродегенеративных заболеваний. [95] TLR4-специфичные антагонисты могут подавлять нейровоспаление за счет снижения перепроизводства медиаторов воспаления и цитотоксинов глией. Однако антагонисты TLR4 могут оказывать неблагоприятное воздействие на ЦНС, ингибируя фагоцитоз глии, снижая клиренс белка и препятствуя миелинизации. [96] Некоторые исследования показали, что селективные агонисты TLR4 могут быть полезны, повышая фагоцитарную активность микроглии, что приводит к усилению очистки поврежденных тканей и аномальных белковых агрегатов, связанных с несколькими различными заболеваниями ЦНС. Было обнаружено, что повторные инъекции MPL в апирогенных дозах значительно улучшают состояние мышей с патологией, связанной с AD. [97] MPL приводил к значительному снижению нагрузки Aβ в мозге, а также к улучшению когнитивных функций. MPL индуцировал мощный фагоцитарный ответ микроглии, вызывая при этом умеренную воспалительную реакцию. Однако побочные эффекты могут быть вызваны агонистами TLR 4, индуцирующими секрецию медиаторов воспаления. Таким образом, исследования показали, что агонисты TLR4, которые избирательно активируют сигнальный путь TRIF, могут быть очень полезными при лечении нейродегенеративных заболеваний за счет увеличения фагоцитарной активности глиальных клеток без значительного увеличения глиальных цитокинов и цитотоксинов. [96]

Лекарства, нацеленные на TLR4

Было показано, что TLR4 важен для долгосрочных побочных эффектов опиоидных анальгетиков . Были протестированы различные лиганды мю-опиоидных рецепторов , и было обнаружено, что они также обладают действием в качестве агонистов или антагонистов TLR4, причем опиоидные агонисты, такие как (+)-морфин , являются агонистами TLR4, тогда как опиоидные антагонисты, такие как налоксон, являются антагонистами TLR4. Активация TLR4 приводит к высвобождению модуляторов воспаления, включая TNF-α и интерлейкин-1 , и считается, что постоянное высвобождение этих модуляторов на низком уровне со временем снижает эффективность лечения опиоидными препаратами и участвует как в развитии толерантности, так и в развитии толерантности . к опиоидным анальгетикам [98] [99] и к появлению побочных эффектов, таких как гипералгезия и аллодиния , которые могут стать проблемой после длительного использования опиоидных препаратов. [100] [101] Было показано, что препараты, блокирующие действие TNF-α или IL-1β, усиливают обезболивающее действие опиоидов и уменьшают развитие толерантности и других побочных эффектов, [102] [103] и это имеет также было продемонстрировано с препаратами, которые блокируют сам TLR4.

Было обнаружено, что реакция TLR4 на опиоидные препараты не зависит от энантиомеров , поэтому «неестественные» энантиомеры опиоидных препаратов, таких как морфин и налоксон , которым не хватает сродства к опиоидным рецепторам, по-прежнему производят ту же активность в отношении TLR4, что и их «нормальные» энантиомеры. энантиомеры. [104] [105] Это означает, что неприродные энантиомеры опиоидных антагонистов, такие как (+)-налоксон, можно использовать для блокирования активности TLR4 опиоидных анальгезирующих препаратов, оставляя при этом анальгетическую активность, опосредованную μ-опиоидным рецептором, незатронутой. [106] [105] [107] Это также может быть механизмом благоприятного воздействия сверхнизких доз налтрексона на опиоидную аналгезию. [108]

Морфин вызывает воспаление путем связывания с белком антигена лимфоцитов 96 , который, в свою очередь, заставляет белок связываться с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4). [109] Морфин-индуцированная активация TLR4 ослабляет подавление боли опиоидами и усиливает развитие толерантности к опиоидам и зависимости , злоупотребления наркотиками и других негативных побочных эффектов, таких как угнетение дыхания и гипералгезия. Кандидаты в лекарства, нацеленные на TLR4, могут улучшить методы лечения боли на основе опиоидов . [110]

Агонисты

Помимо ЛПС и его производных, постулируется существование до 30 природных агонистов TLR4 с разнообразной химической структурой. Однако, помимо DAMP, другие не являются прямыми активаторами TLR4 и, следовательно, могут действовать как шапероны для TLR4 или как промоторы интернализации LPS. [8] [111] [112]

Антагонисты

По состоянию на 2020 год не было конкретных антагонистов TLR4, одобренных в качестве лекарств. [113]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000136869 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039005 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Vaure C, Лю Ю (2014). «Сравнительный обзор экспрессии и функциональности толл-подобного рецептора 4 у разных видов животных». Границы в иммунологии . 5 : 316. дои : 10.3389/fimmu.2014.00316 . ПМК 4090903 . ПМИД  25071777. 
  6. ^ Манке К., Бехер Э., Риккарди-Кастаньоли П., Люгер Т.А., Шварц Т., Граббе С. (1997). «CD14 экспрессируется подмножествами мышиных дендритных клеток и активируется липополисахаридом». В Риккарди-Кастаньоли П (ред.). Дендритные клетки в фундаментальной и клинической иммунологии . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 417. Бостон, Массачусетс: Springer US. стр. 145–159. дои : 10.1007/978-1-4757-9966-8_25. ISBN 978-1-4757-9968-2. ПМИД  9286353.
  7. ^ Сабро I, Джонс ЕС, Ашер ЛР, Уайт М.К., Дауэр С.К. (май 2002 г.). «Toll-подобный рецептор (TLR)2 и TLR4 в гранулоцитах периферической крови человека: решающая роль моноцитов в лейкоцитарных липополисахаридных реакциях». Журнал иммунологии . 168 (9): 4701–4710. doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4701. ПМИД  11971020.
  8. ^ abc Ян Х, Ван Х, Джу З, Рагаб А.А., Лундбек П., Лонг В. и др. (январь 2015 г.). «MD-2 необходим для дисульфидной HMGB1-зависимой передачи сигналов TLR4». Журнал экспериментальной медицины . 212 (1): 5–14. дои : 10.1084/jem.20141318. ПМЦ 4291531 . ПМИД  25559892. 
  9. ^ Аб Цзян Д., Лян Дж., Фань Дж., Ю С., Чен С., Луо Ю. и др. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция повреждения и восстановления легких с помощью Toll-подобных рецепторов и гиалуронана». Природная медицина . 11 (11): 1173–1179. дои : 10.1038/нм1315. PMID  16244651. S2CID  11765495.
  10. ^ ab Fang H, Ang B, Xu X, Huang X, Wu Y, Sun Y и др. (март 2014 г.). «TLR4 необходим для активации дендритных клеток и усиления противоопухолевого ответа Т-клеток с помощью DAMP, высвобождаемых из раковых клеток, подвергшихся химическому стрессу». Клеточная и молекулярная иммунология . 11 (2): 150–159. дои : 10.1038/cmi.2013.59. ПМЦ 4003380 . ПМИД  24362470. 
  11. ^ abc Эрнандес С., Хюбенер П., Швабе РФ (ноябрь 2016 г.). «Молекулярные закономерности рака, связанные с повреждением: палка о двух концах». Онкоген . 35 (46): 5931–5941. дои : 10.1038/onc.2016.104. ПМК 5119456 . ПМИД  27086930. 
  12. ^ abcde Jang GY, Lee JW, Kim YS, Lee SE, Han HD, Hong KJ и др. (декабрь 2020 г.). «Взаимодействие между белками опухолевого происхождения и Toll-подобными рецепторами». Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (12): 1926–1935. дои : 10.1038/s12276-020-00540-4. ПМК 8080774 . ПМИД  33299138. 
  13. ^ abcd Молтени М, Джемма С, Россетти С (2016). «Роль Toll-подобного рецептора 4 в инфекционном и неинфекционном воспалении». Медиаторы воспаления . 2016 : 6978936. doi : 10.1155/2016/6978936 . ПМЦ 4887650 . ПМИД  27293318. 
  14. ^ Аб Ро Дж.С., Зон Д.Х. (август 2018 г.). «Молекулярные закономерности, связанные с повреждением при воспалительных заболеваниях». Иммунная сеть . 18 (4): е27. doi : 10.4110/in.2018.18.e27. ПМК 6117512 . ПМИД  30181915. 
  15. ^ Цукамото Х., Такеучи С., Кубота К., Кобаяши Ю., Козакай С., Укай И. и др. (июнь 2018 г.). «Липополисахарид (ЛПС)-связывающий белок стимулирует CD14-зависимую интернализацию Toll-подобного рецептора 4 и индуцированную ЛПС активацию оси TBK1-IKKϵ-IRF3». Журнал биологической химии . 293 (26): 10186–10201. дои : 10.1074/jbc.M117.796631 . ПМК 6028956 . ПМИД  29760187. 
  16. ^ Ab Park BS, Song DH, Kim HM, Choi BS, Lee H, Lee JO (апрель 2009 г.). «Структурные основы распознавания липополисахаридов комплексом TLR4-MD-2». Природа . 458 (7242): 1191–1195. Бибкод : 2009Natur.458.1191P. дои : 10.1038/nature07830. PMID  19252480. S2CID  4396446.
  17. ^ Парк Б.С., Ли ДЖО (декабрь 2013 г.). «Распознавание липополисахаридного рисунка комплексами TLR4». Экспериментальная и молекулярная медицина . 45 (12): е66. дои : 10.1038/emm.2013.97. ПМЦ 3880462 . ПМИД  24310172. 
  18. ^ Стеймле А., Аутенрит I.Б., Фрик Дж.С. (август 2016 г.). «Структура и функции: модификации липида А у комменсалов и патогенов». Международный журнал медицинской микробиологии . 306 (5): 290–301. дои : 10.1016/j.ijmm.2016.03.001 . ПМИД  27009633.
  19. ^ Келли С.Л., Лукк Т., Наир С.К., Таппинг Р.И. (февраль 2013 г.). «Кристаллическая структура растворимого CD14 человека представляет собой изогнутый соленоид с гидрофобным аминоконцевым карманом». Журнал иммунологии . 190 (3): 1304–1311. doi : 10.4049/jimmunol.1202446. ПМЦ 3552104 . ПМИД  23264655. 
  20. ^ Мурои М., Танамото К. (ноябрь 2002 г.). «Полисахаридная часть играет незаменимую роль в индуцированной липополисахаридом сальмонеллы активации NF-каппаВ через человеческий толл-подобный рецептор 4». Инфекция и иммунитет . 70 (11): 6043–6047. дои : 10.1128/IAI.70.11.6043-6047.2002. ПМК 130318 . ПМИД  12379680. 
  21. ^ Кавайон Дж. М., Фиттинг С., Карофф М., Хаффнер-Кавайон Н. (март 1989 г.). «Диссоциация клеточно-ассоциированного интерлейкина-1 (IL-1) и высвобождение IL-1, индуцированное липополисахаридом и липидом А». Инфекция и иммунитет . 57 (3): 791–797. дои : 10.1128/iai.57.3.791-797.1989. ПМЦ 313178 . ПМИД  2537258. 
  22. ^ abcd Шен Х, Тесар Б.М., Уокер В.Е., Гольдштейн Д.Р. (август 2008 г.). «Двойная передача сигналов MyD88 и TRIF имеет решающее значение для максимального TLR4-индуцированного созревания дендритных клеток». Журнал иммунологии . 181 (3): 1849–1858. doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1849. ПМК 2507878 . ПМИД  18641322. 
  23. ^ Накаяма М., Ники Ю., Кавасаки Т., Такеда Ю., Икегами Х., Тояма Ю. и др. (Октябрь 2013). «Ось IL-32-PAR2 представляет собой датчик врожденной невосприимчивости, обеспечивающий альтернативную сигнализацию для оси LPS-TRIF». Научные отчеты . 3 (1): 2960. Бибкод : 2013NatSR...3E2960N. дои : 10.1038/srep02960. ПМЦ 3797434 . ПМИД  24129891. 
  24. ^ Придмор AC, Джарвис Г.А., Джон СМ, Джек Д.Л., Дауэр С.К., Рид RC (июль 2003 г.). «Активация toll-подобного рецептора 2 (TLR2) и TLR4/MD2 Neisseria не зависит от сиалирования капсулы и липоолигосахаридов (LOS), но широко варьируется между LOS из разных штаммов». Инфекция и иммунитет . 71 (7): 3901–3908. дои : 10.1128/IAI.71.7.3901-3908.2003. ПМК 161978 . ПМИД  12819075. 
  25. ^ Стивенсон Х.Н., Джон К.М., Наз Н., Гундогду О., Доррелл Н., Рен Б.В. и др. (Июль 2013). «Сиалилирование липоолигосахаридов Campylobacter jejuni, фосфорилирование и модификации амидно-эфирных связей позволяют точно настроить активацию Toll-подобного рецептора 4 человека». Журнал биологической химии . 288 (27): 19661–19672. дои : 10.1074/jbc.M113.468298 . ПМЦ 3707672 . ПМИД  23629657. 
  26. ^ Александр-Флойд Дж., Басс А.Р., Харбертс Э.М., Грубау Д., Буксбаум Дж.Д., Бродский И.Е. и др. (август 2022 г.). Боймлер А.Дж. (ред.). «Варианты липида А по-разному активируют TLR4 человека и неканоническую инфламмасому и требуют основного олигосахарида для активации воспалительной сомы». Инфекция и иммунитет . 90 (8): e0020822. дои : 10.1128/iai.00208-22. ПМЦ 9387229 . ПМИД  35862709. 
  27. ^ Бономм Д., Сантеккья I, Вернель-Пойяк Ф., Карофф М., Жермон П., Мюррей Г. и др. (август 2020 г.). «Лептоспиральный ЛПС избегает интернализации мышиного TLR4 и TRIF-ассоциированных антимикробных реакций через O-антиген и связанные с ним липопротеины». ПЛОС Патогены . 16 (8): e1008639. дои : 10.1371/journal.ppat.1008639 . ПМЦ 7447051 . ПМИД  32790743. 
  28. ^ аб Полссон-Макдермотт EM, О'Нил Л.А. (октябрь 2004 г.). «Передача сигнала липополисахаридным рецептором, Toll-подобным рецептором-4». Иммунология . 113 (2): 153–162. дои : 10.1111/j.1365-2567.2004.01976.x. ПМК 1782563 . ПМИД  15379975. 
  29. ^ Лу YC, Yeh WC, Охаши PS (май 2008 г.). «Путь передачи сигнала LPS/TLR4». Цитокин . 42 (2): 145–151. doi :10.1016/j.cyto.2008.01.006. ПМИД  18304834.
  30. ^ ab Мейснер Ф., Шелтема Р.А., Молленкопф Х.Дж., Манн М. (апрель 2013 г.). «Прямая протеомная количественная оценка секретома активированных иммунных клеток». Наука . 340 (6131): 475–478. Бибкод : 2013Sci...340..475M. дои : 10.1126/science.1232578. PMID  23620052. S2CID  40513139.
  31. ^ аб Каваи Т., Такеучи О., Фудзита Т., Иноуэ Дж., Мюльрадт П.Ф., Сато С. и др. (ноябрь 2001 г.). «Липополисахарид стимулирует MyD88-независимый путь и приводит к активации IFN-регуляторного фактора 3 и экспрессии подмножества генов, индуцируемых липополисахаридами». Журнал иммунологии . 167 (10): 5887–5894. doi : 10.4049/jimmunol.167.10.5887. ПМИД  11698465.
  32. ^ ab Chanteux H, Guisset AC, Pilette C, Sibille Y (октябрь 2007 г.). «ЛПС индуцирует выработку IL-10 альвеолярными макрофагами человека посредством MAP-киназ- и Sp1-зависимых механизмов». Респираторные исследования . 8 (1): 71. дои : 10.1186/1465-9921-8-71 . ПМК 2080632 . ПМИД  17916230. 
  33. ^ ab Ciesielska A, Matyjek M, Kwiatkowska K (февраль 2021 г.). «Торговля TLR4 и CD14 и его влияние на провоспалительную передачу сигналов, индуцированную ЛПС». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 78 (4): 1233–1261. doi : 10.1007/s00018-020-03656-y. ПМЦ 7904555 . ПМИД  33057840. 
  34. ^ О'Нил Л.А., Голенбок Д., Боуи АГ (июнь 2013 г.). «История Toll-подобных рецепторов - новое определение врожденного иммунитета». Обзоры природы. Иммунология . 13 (6): 453–460. дои : 10.1038/nri3446. hdl : 2262/72552 . PMID  23681101. S2CID  205491986.
  35. ^ Ватанабэ С., Кумадзава Ю., Иноуэ Дж. (2013). «Липосомальный липополисахарид инициирует TRIF-зависимый сигнальный путь независимо от CD14». ПЛОС ОДИН . 8 (4): e60078. Бибкод : 2013PLoSO...860078W. дои : 10.1371/journal.pone.0060078 . ПМЦ 3615118 . ПМИД  23565187. 
  36. ^ Лиен Э., Минс ТК, Хейне Х., Ёсимура А., Кусумото С., Фукасе К. и др. (февраль 2000 г.). «Toll-подобный рецептор 4 обеспечивает лиганд-специфическое распознавание бактериального липополисахарида». Журнал клинических исследований . 105 (4): 497–504. дои : 10.1172/JCI8541. ПМК 289161 . ПМИД  10683379. 
  37. ^ аб Шетаб Бушехри М.А., Лампрехт А. (ноябрь 2018 г.). «Иммунотерапия рака на основе TLR4: обзор достижений и недостатков». Молекулярная фармацевтика . 15 (11): 4777–4800. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00691. PMID  30226786. S2CID  52297047.
  38. ^ Кайшо Т., Такеучи О., Каваи Т., Хосино К., Акира С. (май 2001 г.). «Индуцированное эндотоксином созревание дендритных клеток с дефицитом MyD88». Журнал иммунологии . 166 (9): 5688–5694. doi : 10.4049/jimmunol.166.9.5688. ПМИД  11313410.
  39. ^ Хоэбе К., Янссен Э.М., Ким СО, Алексопулу Л., Флавелл Р.А., Хан Дж. и др. (декабрь 2003 г.). «Повышающая регуляция костимулирующих молекул, индуцированная липополисахаридом и двухцепочечной РНК, происходит по триф-зависимым и триф-независимым путям». Природная иммунология . 4 (12): 1223–1229. дои : 10.1038/ni1010. PMID  14625548. S2CID  8505015.
  40. ^ Шен Х, Тесар Б.М., Уокер В.Е., Гольдштейн Д.Р. (август 2008 г.). «Двойная передача сигналов MyD88 и TRIF имеет решающее значение для максимального TLR4-индуцированного созревания дендритных клеток». Журнал иммунологии . 181 (3): 1849–1858. doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1849. ПМК 2507878 . ПМИД  18641322. 
  41. ^ Тромбетта ES, Эберсолд М, Гарретт В, Пипаерт М, Меллман I (февраль 2003 г.). «Активация лизосомальной функции во время созревания дендритных клеток». Наука . 299 (5611): 1400–1403. дои : 10.1126/science.1080106. PMID  12610307. S2CID  46594244.
  42. ^ Терли С.Дж., Инаба К., Гарретт В.С., Эберсолд М., Унтернарер Дж., Штайнман Р.М. и др. (апрель 2000 г.). «Транспорт комплексов пептид-MHC класса II в развивающихся дендритных клетках». Наука . 288 (5465): 522–527. дои : 10.1126/science.288.5465.522. ПМИД  10775112.
  43. ^ Кайшо Т., Такеучи О., Каваи Т., Хосино К., Акира С. (май 2001 г.). «Индуцированное эндотоксином созревание дендритных клеток с дефицитом MyD88». Журнал иммунологии . 166 (9): 5688–5694. doi : 10.4049/jimmunol.166.9.5688. ПМИД  11313410.
  44. ^ Хоэбе К., Янссен Э.М., Ким СО, Алексопулу Л., Флавелл Р.А., Хан Дж. и др. (декабрь 2003 г.). «Повышающая регуляция костимулирующих молекул, индуцированная липополисахаридом и двухцепочечной РНК, происходит по триф-зависимым и триф-независимым путям». Природная иммунология . 4 (12): 1223–1229. дои : 10.1038/ni1010. PMID  14625548. S2CID  8505015.
  45. ^ Тромбетта ES, Эберсолд М, Гарретт В, Пипаерт М, Меллман I (февраль 2003 г.). «Активация лизосомальной функции во время созревания дендритных клеток». Наука . 299 (5611): 1400–1403. дои : 10.1126/science.1080106. PMID  12610307. S2CID  46594244.
  46. ^ Терли С.Дж., Инаба К., Гарретт В.С., Эберсолд М., Унтернарер Дж., Штайнман Р.М. и др. (апрель 2000 г.). «Транспорт комплексов пептид-MHC класса II в развивающихся дендритных клетках». Наука . 288 (5465): 522–527. дои : 10.1126/science.288.5465.522. ПМИД  10775112.
  47. ^ аб Наир-Гупта П., Баккарини А., Тунг Н., Сейффер Ф., Флори О., Хуан Ю. и др. (июль 2014 г.). «Сигналы TLR индуцируют фагосомальную доставку MHC-I из эндосомального отсека рециркуляции, чтобы обеспечить перекрестную презентацию». Клетка . 158 (3): 506–521. дои : 10.1016/j.cell.2014.04.054. ПМК 4212008 . ПМИД  25083866. 
  48. ^ Хан Дж.Э., Вуй С.Р., Ким К.С., Чо Ю.Дж., Чо В.Дж., Ли Н.Г. (22 января 2014 г.). Шин EC (ред.). «Характеристика структуры и иммуностимулирующей активности вакцинного адъюванта де-О-ацилированного липоолигосахарида». ПЛОС ОДИН . 9 (1): e85838. Бибкод : 2014PLoSO...985838H. дои : 10.1371/journal.pone.0085838 . ПМК 3899070 . ПМИД  24465739. 
  49. ^ Шариф О, Большаков В.Н., Рейнс С., Ньюхэм П., Перкинс Н.Д. (январь 2007 г.). «Транскрипционное профилирование LPS-индуцированного ответа NF-kappaB в макрофагах». БМК Иммунология . 8 (1): 1. дои : 10.1186/1471-2172-8-1 . ПМЦ 1781469 . ПМИД  17222336. 
  50. ^ Паавонен Дж., Дженкинс Д., Бош FX, Науд П., Салмерон Дж., Уилер CM и др. (июнь 2007 г.). «Эффективность профилактической адъювантной бивалентной вирусоподобной вакцины L1 против заражения вирусом папилломы человека типов 16 и 18 у молодых женщин: промежуточный анализ двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования III фазы». Ланцет . 369 (9580): 2161–2170. дои : 10.1016/S0140-6736(07)60946-5. PMID  17602732. S2CID  26318328.
  51. ^ Кунди М (апрель 2007 г.). «Новая вакцина против гепатита В, созданная с использованием улучшенной адъювантной системы». Экспертная оценка вакцин . 6 (2): 133–140. дои : 10.1586/14760584.6.2.133. PMID  17408363. S2CID  35472093.
  52. ^ Гарсон Н., Ди Паскуале А (январь 2017 г.). «От открытия до лицензирования, история адъювантной системы». Человеческие вакцины и иммунотерапия . 13 (1): 19–33. дои : 10.1080/21645515.2016.1225635. ПМК 5287309 . ПМИД  27636098. 
  53. ^ Бетлер Б., Рели М. (2002). «Эволюция TIR, дорожных сборов и TLRS: функциональные выводы из вычислительной биологии». Члены семейства Toll-подобных рецепторов и их лиганды . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 270. стр. 1–21. дои : 10.1007/978-3-642-59430-4_1. ISBN 978-3-642-63975-3. ПМИД  12467241.
  54. ^ Смирнова И, Полторак А, Чан Е.К., Макбрайд С, Бойтлер Б (2000). «Филогенетическая изменчивость и полиморфизм локуса toll-подобного рецептора 4 (TLR4)». Геномная биология . 1 (1): ИССЛЕДОВАНИЕ002. doi : 10.1186/gb-2000-1-1-research002 . ПМК 31919 . ПМИД  11104518. 
  55. ^ Куах Х., Уилсон Д., Лаваль Г., Патин Э., Мэнри Дж., Гиберт Дж. и др. (Декабрь 2013). «Различное селективное давление формирует эволюцию Toll-подобных рецепторов в популяциях человека и африканских человекообразных обезьян». Молекулярная генетика человека . 22 (23): 4829–4840. дои : 10.1093/hmg/ddt335. ПМК 3820138 . ПМИД  23851028. 
  56. ^ аб Баррейро Л.Б., Бен-Али М., Куах Х., Лаваль Г., Патин Э., Пикрелл Дж.К. и др. (июль 2009 г.). «Эволюционная динамика Toll-подобных рецепторов человека и их различный вклад в защиту хозяина». ПЛОС Генетика . 5 (7): e1000562. дои : 10.1371/journal.pgen.1000562 . ПМК 2702086 . ПМИД  19609346. 
  57. ^ Плантинга Т.С., Иоана М., Алонсо С., Исагирре Н., Эрвелла М., Йоостен Л.А. и др. (2012). «Эволюционная история полиморфизма TLR4 в Европе». Журнал врожденного иммунитета . 4 (2): 168–175. дои : 10.1159/000329492. ПМК 6741577 . ПМИД  21968286. 
  58. ^ Норин М., Шах М.А., Молл С.М., Чоудхари С., Хусейн Т., Ахмед I и др. (март 2012 г.). «Полиморфизмы TLR4 и восприимчивость к заболеваниям». Исследование воспаления . 61 (3): 177–188. дои : 10.1007/s00011-011-0427-1. PMID  22277994. S2CID  9500302.
  59. ^ Лонг Х, О'Коннор Б.П., Земанс Р.Л., Чжоу X, Ян IV, Шварц Д.А. (2 апреля 2014 г.). «Полиморфизм Asp299Gly Toll-подобного рецептора 4, но не Thr399Ile, влияет на передачу сигналов и функцию TLR4». ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93550. Бибкод : 2014PLoSO...993550L. дои : 10.1371/journal.pone.0093550 . ПМЦ 3973565 . ПМИД  24695807. 
  60. ^ Фигероа Л., Сюн Ю., Сонг С., Пиао В., Фогель С.Н., Медведев А.Е. (май 2012 г.). «Полиморфизм Asp299Gly изменяет передачу сигналов TLR4, препятствуя рекрутированию MyD88 и TRIF». Журнал иммунологии . 188 (9): 4506–4515. doi : 10.4049/jimmunol.1200202. ПМК 3531971 . ПМИД  22474023. 
  61. ^ Ото У, Ямакава Н, Акаши-Такамура С, Мияке К, Симидзу Т (ноябрь 2012 г.). «Структурный анализ полиморфизмов D299G и T399I человеческого Toll-подобного рецептора 4». Журнал биологической химии . 287 (48): 40611–40617. дои : 10.1074/jbc.M112.404608 . ПМЦ 3504774 . ПМИД  23055527. 
  62. ^ Акира С., Такеда К. (июль 2004 г.). «Передача сигналов Toll-подобного рецептора». Обзоры природы. Иммунология . 4 (7): 499–511. дои : 10.1038/nri1391. ПМИД  15229469.
  63. ^ Netea MG, Вейменга С, О'Нил Лос-Анджелес (май 2012 г.). «Генетические вариации Toll-подобных рецепторов и восприимчивость к болезням». Природная иммунология . 13 (6): 535–542. дои : 10.1038/ni.2284. PMID  22610250. S2CID  24438756.
  64. ^ Четтаб К., Фицсиммонс С., Новиков А., Денис М., Фелип С., Мате Д. и др. (2023). «Системно вводимый детоксицированный агонист TLR4 демонстрирует мощную противоопухолевую активность и приемлемый профиль переносимости в доклинических моделях». Границы в иммунологии . 14 : 1066402. дои : 10.3389/fimmu.2023.1066402 . ПМК 10200957 . ПМИД  37223101. 
  65. ^ Ричерт И., Бершар П., Аббес Л., Новиков А., Четтаб К., Вандермотен А. и др. (сентябрь 2023 г.). «Агонист TLR4 вызывает регрессию остеосаркомы, индуцируя противоопухолевый иммунный ответ и перепрограммируя макрофаги M2 в макрофаги M1». Раки . 15 (18): 4635. doi : 10.3390/cancers15184635 . ПМЦ 10526955 . ПМИД  37760603. 
  66. ^ Маруяма К., Сельмани З., Исии Х., Ямагути К. (март 2011 г.). «Врожденный иммунитет и терапия рака». Международная иммунофармакология . 11 (3): 350–357. doi :10.1016/j.intimp.2010.09.012. ПМИД  20955832.
  67. ^ Starnes CO (май 1992 г.). «Токсины Коли в перспективе». Природа . 357 (6373): 11–12. Бибкод : 1992Natur.357...11S. дои : 10.1038/357011a0. PMID  1574121. S2CID  4265230.
  68. ^ Цудзи С., Мацумото М., Такеучи О., Акира С., Адзума И., Хаяши А. и др. (декабрь 2000 г.). Кауфманн С.Х. (ред.). «Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin: участие толл-подобных рецепторов». Инфекция и иммунитет . 68 (12): 6883–6890. дои : 10.1128/IAI.68.12.6883-6890.2000. ПМК 97794 . ПМИД  11083809. 
  69. ^ Рёма Ю, Мория Ю, Окамото М, Канайя И, Сайто М, Сато М (01 сентября 2004 г.). «Биологический эффект ОК-432 (пицибанила) и возможное применение в терапии дендритных клеток». Противораковые исследования . 24 (5С): 3295–3301. ПМИД  15515424.
  70. ^ Окамото М., Осикава Т., Тано Т., Охе Г., Фуруичи С., Нисикава Х. и др. (февраль 2003 г.). «Участие передачи сигналов Toll-подобного рецептора 4 в продукцию гамма-интерферона и противоопухолевый эффект стрептококкового агента ОК-432». Журнал Национального института рака . 95 (4): 316–326. дои : 10.1093/jnci/95.4.316. ПМИД  12591988.
  71. ^ Шир М.Б., Перро М. (апрель 1944 г.). «Химическое лечение опухолей. IX. Реакция мышей с первичными подкожными опухолями на инъекцию вызывающего кровотечение бактериального полисахарида1». JNCI: Журнал Национального института рака . 4 (5): 461–476. дои : 10.1093/jnci/4.5.461.
  72. ^ Берендт М.Дж., Норт Р.Дж., Кирштейн Д.П. (декабрь 1978 г.). «Иммунологические основы регрессии опухоли, вызванной эндотоксином. Необходимость наличия предшествующего состояния сопутствующего противоопухолевого иммунитета». Журнал экспериментальной медицины . 148 (6): 1560–1569. дои : 10.1084/jem.148.6.1560. ПМК 2185097 . ПМИД  309922. 
  73. ^ Энгельхардт Р., Макенсен А., Галанос С. (май 1991 г.). «Фаза I исследования внутривенного введения эндотоксина (Salmonella abortus equi) у онкологических больных». Исследования рака . 51 (10): 2524–2530. ПМИД  2021932.
  74. ^ «Мелацин - обзор | Темы ScienceDirect» . www.sciencedirect.com . Проверено 20 февраля 2024 г.
  75. ^ Бхатия С., Миллер Н.Дж., Лу Х., Лонгино Н.В., Ибрани Д., Шинохара М.М. и др. (февраль 2019 г.). «Внутриопухолевый G100, агонист TLR4, индуцирует противоопухолевые иммунные ответы и регрессию опухоли у пациентов с клеточной карциномой Меркеля». Клинические исследования рака . 25 (4): 1185–1195. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-18-0469. ПМК 6368904 . ПМИД  30093453. 
  76. ^ Халвани А.С., Панизо С., Исуфи I, Эррера А.Ф., Окада С.И., Кулл Э.Х. и др. (апрель 2022 г.). «Исследование фазы 1/2 внутриопухолевого G100 (агониста TLR4) с пембролизумабом или без него при фолликулярной лимфоме». Лейкемия и лимфома . 63 (4): 821–833. дои : 10.1080/10428194.2021.2010057. PMID  34865586. S2CID  244943266.
  77. ^ ab Flowers C, Panizo C, Isufi I, Herrera AF, Okada C, Cull EH и др. (08.12.2017). «Внутриопухолевый G100 вызывает системный иммунитет и регрессию абскопальной опухоли у пациентов с фолликулярной лимфомой: результаты исследования фазы 1/2, изучающего G100 отдельно и в сочетании с пембролизумабом». Кровь . 130 : 2771. doi :10.1182/blood.V130.Suppl_1.2771.2771 (неактивен 20 февраля 2024 г.). ISSN  0006-4971.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
  78. ^ Раджпут С., Фольк-Дрейпер Л.Д., Ран С. (август 2013 г.). «TLR4 является новым фактором, определяющим реакцию на паклитаксел при раке молочной железы». Молекулярная терапия рака . 12 (8): 1676–1687. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-12-1019. ПМЦ 3742631 . ПМИД  23720768. 
  79. ^ Чжан Р., Чжао Дж., Сюй Дж., Цзяо DX, Ван Дж., Гун ZQ и др. (октябрь 2017 г.). «Андрографолид подавляет пролиферацию клеток SW620 рака толстой кишки человека через сигнальный путь TLR4 / NF-κB / MMP-9». Письма об онкологии . 14 (4): 4305–4310. дои : 10.3892/ol.2017.6669. ПМК 5604146 . ПМИД  28943944. 
  80. ^ Ван Ч., Ван П.Дж., Се Ю.К., Ло С., Ли Ю.К., Чен Ю.К. и др. (февраль 2018 г.). «Резистин способствует прогрессированию рака молочной железы посредством TLR4-опосредованной индукции мезенхимальных фенотипов и свойств стволовости». Онкоген . 37 (5): 589–600. дои : 10.1038/onc.2017.357. PMID  28991224. S2CID  24926622.
  81. ^ Келли М.Г., Альверо А.Б., Чен Р., Силаси Д.А., Абрахамс В.М., Чан С. и др. (апрель 2006 г.). «Передача сигналов TLR-4 способствует росту опухоли и хеморезистентности к паклитакселу при раке яичников». Исследования рака . 66 (7): 3859–3868. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3948. ПМИД  16585214.
  82. ^ Хадемальхоссейни М., Арабабади М.К. (май 2019 г.). «Toll-подобный рецептор 4 и рак молочной железы: обновленный систематический обзор». Рак молочной железы . 26 (3): 265–271. дои : 10.1007/s12282-018-00935-2. PMID  30543015. S2CID  56143069.
  83. ^ Чжу Л, Юань Х, Цзян Т, Ван Р, Ма Х, Чжан С (20 декабря 2013 г.). «Связь полиморфизмов TLR2 и TLR4 с риском развития рака: метаанализ». ПЛОС ОДИН . 8 (12): е82858. Бибкод : 2013PLoSO...882858Z. дои : 10.1371/journal.pone.0082858 . ПМЦ 3869723 . ПМИД  24376595. 
  84. ^ Уордилл Х.Р., Ван Себилле Ю.З., Мандер К.А., Гибсон Р.Дж., Логан Р.М., Боуэн Дж.М. и др. (февраль 2015 г.). «Передача сигналов Toll-подобного рецептора 4: общий биологический механизм токсичности, связанной с режимом лечения: новая гипотеза нейропатии и желудочно-кишечной токсичности». Обзоры лечения рака . 41 (2): 122–128. дои : 10.1016/j.ctrv.2014.11.005. ПМИД  25512119.
  85. ^ Тахара К., Ким Х.Д., Джин Джей-Джей, Максвелл Дж.А., Ли Л., Фукучи К. (ноябрь 2006 г.). «Роль передачи сигналов толл-подобных рецепторов в захвате и выведении абеты». Мозг . 129 (Часть 11): 3006–3019. дои : 10.1093/brain/awl249. ПМЦ 2445613 . ПМИД  16984903. 
  86. ^ аб Бьюкенен М.М., Хатчинсон М., Уоткинс Л.Р., Инь Х (июль 2010 г.). «Толл-подобный рецептор 4 при патологиях ЦНС». Журнал нейрохимии . 114 (1): 13–27. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06736.x. ПМК 2909662 . ПМИД  20402965. 
  87. ^ Цинь Ю, Лю Ю, Хао В., Декер Ю, Томич И, Менгер, доктор медицинских наук и др. (октябрь 2016 г.). «Стимуляция TLR4 ослабляет симптомы и патологии, связанные с болезнью Альцгеймера, у тау-трансгенных мышей». Журнал иммунологии . 197 (8): 3281–3292. doi : 10.4049/jimmunol.1600873. ПМИД  27605009.
  88. ^ Гамбузза М., Ликата Н., Палелла Е., Чели Д., Фоти Куццола В., Итальяно Д. и др. (октябрь 2011 г.). «Нацеливание на Toll-подобные рецепторы: новые методы лечения рассеянного склероза». Журнал нейроиммунологии . 239 (1–2): 1–12. doi :10.1016/j.jneuroim.2011.08.010. PMID  21889214. S2CID  3277551.
  89. ^ Ранникко Э.Х., Вебер С.С., Кале П.Дж. (сентябрь 2015 г.). «Экзогенный α-синуклеин индуцирует воспалительные реакции, зависимые от толл-подобного рецептора 4, в астроцитах». BMC Нейронаука . 16:57 . дои : 10.1186/s12868-015-0192-0 . ПМК 4562100 . ПМИД  26346361. 
  90. ^ Уолтер С., Летембре М., Лю Ю., Хейне Х., Пенке Б., Хао В. и др. (2007). «Роль толл-подобного рецептора 4 в нейровоспалении при болезни Альцгеймера». Клеточная физиология и биохимия . 20 (6): 947–956. дои : 10.1159/000110455. PMID  17982277. S2CID  6752610.
  91. ^ Land WG (февраль 2015 г.). «Роль молекулярных структур, связанных с повреждением, в заболеваниях человека: Часть I - Стимулирование воспаления и иммунитета». Медицинский журнал Университета Султана Кабуса . 15 (1): e9–e21. ПМК 4318613 . ПМИД  25685392. 
  92. ^ Фестофф Б.В., Саджа Р.К., ван Дреден П., Кукулло Л. (август 2016 г.). «HMGB1 и тромбин опосредуют дисфункцию гематоэнцефалического барьера, выступая в качестве биомаркеров нейровоспаления и прогрессирования нейродегенерации при болезни Альцгеймера». Журнал нейровоспаления . 13 (1): 194. дои : 10.1186/s12974-016-0670-z . ПМЦ 4995775 . ПМИД  27553758. 
  93. ^ Чавес М.Л., Камоццато А.Л., Феррейра Э.Д., Пьязенски И., Кочханн Р., Далл'Игна О. и др. (январь 2010 г.). «Уровни белков S100B и NSE в сыворотке у пациентов с болезнью Альцгеймера». Журнал нейровоспаления . 7 :6. дои : 10.1186/1742-2094-7-6 . ПМЦ 2832635 . ПМИД  20105309. 
  94. ↑ Ян Ю, Хань С, Го Л, Гуань Ц (апрель 2018 г.). «Высокая экспрессия оси HMGB1-TLR4 и ее нижестоящих сигнальных факторов у пациентов с болезнью Паркинсона и взаимосвязь патологической стадии». Мозг и поведение . 8 (4): e00948. дои : 10.1002/brb3.948. ПМЦ 5893335 . ПМИД  29670828. 
  95. ^ Ву Л, Сянь X, Сюй Г, Тан З, Донг Ф, Чжан М и др. (21 августа 2022 г.). «Толл-подобный рецептор 4: многообещающая терапевтическая мишень для лечения болезни Альцгеймера». Медиаторы воспаления . 2022 : 7924199. дои : 10.1155/2022/7924199 . ПМЦ 9420645 . ПМИД  36046763. 
  96. ^ ab Лейтнер Г.Р., Венцель Т.Дж., Маршалл Н., Гейтс Э.Дж., Клегерис А. (октябрь 2019 г.). «Нацеливание на толл-подобный рецептор 4 для модуляции нейровоспаления при заболеваниях центральной нервной системы». Мнение экспертов о терапевтических целях . 23 (10): 865–882. дои : 10.1080/14728222.2019.1676416. PMID  31580163. S2CID  203652175.
  97. ^ Мишо Ж.П., Халле М., Лампрон А., Терио П., Префонтен П., Филали М. и др. (Январь 2013). «Стимуляция Toll-подобного рецептора 4 детоксицированным лигандом монофосфориллипидом А улучшает патологию, связанную с болезнью Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (5): 1941–1946. Бибкод : 2013ПНАС..110.1941М. дои : 10.1073/pnas.1215165110 . ПМЦ 3562771 . ПМИД  23322736. 
  98. ^ Шавит Ю, Вольф Г, Гошен И, Лившиц Д, Йирмия Р (май 2005 г.). «Интерлейкин-1 противодействует морфиновой аналгезии и лежит в основе толерантности к морфию». Боль . 115 (1–2): 50–59. дои : 10.1016/j.pain.2005.02.003. PMID  15836969. S2CID  7286123.
  99. ^ Мохан С., Дэвис Р.Л., ДеСильва Ю., Стивенс К.В. (октябрь 2010 г.). «Двойная регуляция мю-опиоидных рецепторов в клетках нейробластомы SK-N-SH с помощью морфина и интерлейкина-1β: доказательства перекрестных помех между опиоидами и иммунитетом». Журнал нейроиммунологии . 227 (1–2): 26–34. doi :10.1016/j.jneuroim.2010.06.007. ПМЦ 2942958 . ПМИД  20615556. 
  100. ^ Комацу Т, Сакурада С, Кацуяма С, Санаи К, Сакурада Т (2009). Механизм аллодинии, вызываемой интратекально морфин-3-глюкуронидом у мышей . Международное обозрение нейробиологии. Том. 85. стр. 207–19. дои : 10.1016/S0074-7742(09)85016-2. ISBN 978-0-12-374893-5. ПМИД  19607972.
  101. ^ Льюис С.С., Хатчинсон М.Р., Резвани Н., Лорам Л.К., Чжан Ю., Майер С.Ф. и др. (январь 2010 г.). «Доказательства того, что интратекальный морфин-3-глюкуронид может вызывать усиление боли через толл-подобный рецептор 4 / MD-2 и интерлейкин-1бета». Нейронаука . 165 (2): 569–583. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.10.011. ПМК 2795035 . ПМИД  19833175. 
  102. ^ Шен Ч., Цай Р.Ю., Ши М.С., Лин С.Л., Тай Ю.Х., Чиен CC и др. (февраль 2011 г.). «Этанерцепт восстанавливает антиноцицептивный эффект морфина и подавляет нейровоспаление позвоночника у устойчивых к морфию крыс». Анестезия и анальгезия . 112 (2): 454–459. дои : 10.1213/ANE.0b013e3182025b15 . PMID  21081778. S2CID  12295407.
  103. ^ Хук М.А., Уошберн С.Н., Морено Г., Воллер С.А., Пуга Д., Ли К.Х. и др. (февраль 2011 г.). «Антагонист рецептора IL-1 блокирует вызванное морфием замедление двигательного восстановления после травмы спинного мозга». Мозг, поведение и иммунитет . 25 (2): 349–359. дои : 10.1016/j.bbi.2010.10.018. ПМК 3025088 . ПМИД  20974246. 
  104. ^ Уоткинс Л.Р., Хатчинсон М.Р., Райс К.К., Майер С.Ф. (ноябрь 2009 г.). «Плата» от опиоид-индуцированной активации глии: повышение клинической эффективности опиоидов за счет воздействия на глию». Тенденции в фармакологических науках . 30 (11): 581–591. doi :10.1016/j.tips.2009.08.002. ПМЦ 2783351 . ПМИД  19762094. 
  105. ^ abc Хатчинсон М.Р., Чжан Ю., Браун К., Коутс Б.Д., Шридхар М., Шолар П.В. и др. (июль 2008 г.). «Нестереоселективное устранение нейропатической боли налоксоном и налтрексоном: участие toll-подобного рецептора 4 (TLR4)». Европейский журнал неврологии . 28 (1): 20–29. дои : 10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x. ПМК 2588470 . ПМИД  18662331. 
  106. ^ Хатчинсон М.Р., Коутс Б.Д., Льюис С.С., Чжан Ю., Спрунгер Д.Б., Резвани Н. и др. (ноябрь 2008 г.). «Провоспалительные цитокины противодействуют острой и хронической анальгезии, вызванной опиоидами». Мозг, поведение и иммунитет . 22 (8): 1178–1189. дои : 10.1016/j.bbi.2008.05.004. ПМЦ 2783238 . ПМИД  18599265. 
  107. ^ Хатчинсон М.Р., Льюис С.С., Коутс Б.Д., Резвани Н., Чжан Ю., Визелер Дж.Л. и др. (май 2010 г.). «Возможное участие толл-подобного рецептора 4/миелоидного фактора дифференцировки-2 в активности неактивных изомеров опиоидов вызывает провоспаление позвоночника и связанные с ним поведенческие последствия». Нейронаука . 167 (3): 880–893. doi :10.1016/j.neuroscience.2010.02.011. ПМЦ 2854318 . ПМИД  20178837. 
  108. ^ Лин С.Л., Цай Р.Ю., Тай Ю.Х., Чернг СН, Ву КТ, Йе CC и др. (февраль 2010 г.). «Сверхнизкие дозы налоксона повышают экспрессию интерлейкина-10 и подавляют нейровоспаление в спинном мозге устойчивых к морфию крыс». Поведенческие исследования мозга . 207 (1): 30–36. дои : 10.1016/j.bbr.2009.09.034. PMID  19799935. S2CID  5128970.
  109. ^ «Нейронаука: улучшение работы морфия» . Природа . 484 (7395): 419. 26 апреля 2012 г. Бибкод : 2012Natur.484Q.419.. doi : 10.1038/484419a . S2CID  52805136.
  110. ^ Драл C (22 августа 2012 г.). «Малые молекулы нацелены на толл-подобные рецепторы». Новости химии и техники .
  111. ^ Манчек-Кебер М., Джерала Р. (февраль 2015 г.). «Постулаты проверки агонистов TLR4». Европейский журнал иммунологии . 45 (2): 356–370. дои : 10.1002/eji.201444462. PMID  25476977. S2CID  32029412.
  112. ^ Ким ХМ, Ким ЮМ (октябрь 2018 г.). «HMGB1: Средство доставки ЛПС при пироптозе, опосредованном каспазой-11». Иммунитет . 49 (4): 582–584. doi : 10.1016/j.immuni.2018.09.021 . ПМИД  30332623.
  113. ^ Ромерио А, Пери Ф (2020). «Увеличение химического разнообразия модуляторов TLR4 на основе малых молекул: обзор». Границы в иммунологии . 11 : 1210. дои : 10.3389/fimmu.2020.01210 . ПМЦ 7381287 . ПМИД  32765484. 
  114. ^ abcde Хатчинсон М.Р., Лорам Л.К., Чжан Ю., Шридхар М., Резвани Н., Беркельхаммер Д. и др. (июнь 2010 г.). «Доказательства того, что трициклические небольшие молекулы могут обладать активностью толл-подобного рецептора и белка 2 миелоидной дифференцировки». Нейронаука . 168 (2): 551–563. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.03.067. ПМЦ 2872682 . ПМИД  20381591. 
  115. ↑ Чен Ф, Цзоу Л, Уильямс Б, Чао В (ноябрь 2021 г.). «Нацеливание на Toll-подобные рецепторы при сепсисе: от лабораторных исследований к клиническим испытаниям». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 35 (15): 1324–1339. дои : 10.1089/ars.2021.0005. ПМЦ 8817700 . ПМИД  33588628. 
  116. ^ Цзя ZJ, Wu FX, Хуан QH, Лю JM (апрель 2012 г.). «[Toll-подобный рецептор 4: потенциальная терапевтическая мишень при нейропатической боли]». Чжунго И Сюэ Кэ Сюэ Юань Сюэ Бао. Acta Academiae Medicinae Sinicae . 34 (2): 168–173. doi :10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.013. ПМИД  22776604.
  117. ^ Лан X, Хань X, Ли Q, Ли Q, Гао Y, Ченг Т и др. (март 2017 г.). «Пиноцембрин защищает геморрагический мозг, прежде всего, ингибируя толл-подобный рецептор 4 и уменьшая микроглию фенотипа M1». Мозг, поведение и иммунитет . 61 : 326–339. дои : 10.1016/j.bbi.2016.12.012. ПМЦ 5453178 . ПМИД  28007523. 
  118. ^ Кайеда А., Такахаши М., Фукуда Х., Окамото Р., Моримото С., Гото М. и др. (декабрь 2019 г.). «Структурный дизайн, синтез и биологическая оценка ингибиторов киназы p38 MAP на основе имидазо[4,5-b]пиридин-2-она: Часть 2». ХимМедХим . 14 (24): 2093–2101. doi : 10.1002/cmdc.201900373. PMID  31697454. S2CID  207951964.
  119. ^ abcd Хатчинсон М.Р., Чжан Ю., Шридхар М., Эванс Дж.Х., Бьюкенен М.М., Чжао Техас и др. (январь 2010 г.). «Доказательства того, что опиоиды могут оказывать действие на толл-подобные рецепторы 4 и MD-2». Мозг, поведение и иммунитет . 24 (1): 83–95. дои : 10.1016/j.bbi.2009.08.004. ПМК 2788078 . ПМИД  19679181. 
  120. ^ Спир Э.М., Даулинг Д.Д., Озог Л.С., Сюй Дж., Ян Дж., Кеннади Дж. и др. (май 2017 г.). «Пентоксифиллин ингибирует опосредованную TLR и воспалением выработку воспалительных цитокинов in vitro в крови человека с большей эффективностью и эффективностью у новорожденных». Педиатрические исследования . 81 (5): 806–816. дои : 10.1038/пр.2017.6 . PMID  28072760. S2CID  47210724.
  121. ^ Шуллер СС, Висгрилл Л., Херндл Э., Шпиттлер А., Фёрстер-Вальдль Э., Садеги К. и др. (август 2017 г.). «Пентоксифиллин модулирует вызванное ЛПС гипервоспаление в моноцитах недоношенных детей in vitro». Педиатрические исследования . 82 (2): 215–225. дои : 10.1038/пр.2017.41 . PMID  28288151. S2CID  24897100.
  122. ^ Нил М.Д., Цзя Х., Эйер Б., Гуд М., Герриеро С.Дж., Соди С.П. и др. (2013). «Открытие и проверка нового класса низкомолекулярных ингибиторов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4)». ПЛОС ОДИН . 8 (6): e65779. Бибкод : 2013PLoSO...865779N. дои : 10.1371/journal.pone.0065779 . ПМК 3680486 . ПМИД  23776545. 
  123. ^ Импеллиццери Д., Камполо М., Ди Паола Р., Брускетта Г., де Стефано Д., Эспозито Э. и др. (2015). «Ультрамикронизированный пальмитоилэтаноламид уменьшает воспаление на Th1-опосредованной модели колита». Европейский журнал воспаления . 13 : 14–31. дои : 10.1177/1721727X15575869 . S2CID  79398556.

Внешние ссылки