stringtranslate.com

4 октября

Oct-4 ( октамер -связывающий фактор транскрипции 4), также известный как POU5F1 ( домен POU , класс 5, фактор транскрипции 1), представляет собой белок , который у человека кодируется геном POU5F1 . [5] Oct-4 представляет собой гомеодоменный транскрипционный фактор семейства POU . Он критически участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток . [6] Таким образом, его часто используют в качестве маркера недифференцированных клеток. Экспрессию Oct-4 необходимо тщательно регулировать; слишком много или слишком мало приведет к дифференциации клеток. [7]

Октамер-связывающий транскрипционный фактор 4, OCT-4, представляет собой белок фактора транскрипции, который кодируется геном POU5F1 и является частью семейства POU (Pit-Oct-Unc) . [8] OCT-4 состоит из октамерного мотива, особой последовательности ДНК AGTCAAAT, которая связывается с генами-мишенями и активирует или деактивирует определенные экспрессии. Эти экспрессии генов затем приводят к фенотипическим изменениям в дифференцировке стволовых клеток во время развития эмбриона млекопитающих. [9] Он играет жизненно важную роль в определении судьбы как клеток внутренней массы, так и эмбриональных стволовых клеток, а также обладает способностью сохранять плюрипотентность на протяжении всего эмбрионального развития. [10] Недавно было отмечено, что OCT-4 не только сохраняет плюрипотентность в эмбриональных клетках, но также обладает способностью регулировать пролиферацию раковых клеток и может быть обнаружен при различных видах рака, таких как опухоли поджелудочной железы, легких, печени и зародышевых клеток яичка. взрослые половые клетки. [11] Еще одним дефектом, который может иметь этот ген, является диспластический рост эпителиальных тканей, вызванный отсутствием OCT-4 в эпителиальных клетках. [12]

Выражение и функция

Транскрипционный фактор Oct-4 изначально активен как материнский фактор в ооците и остается активным в эмбрионах на протяжении всего предимплантационного периода. Экспрессия Oct-4 связана с недифференцированным фенотипом и опухолями. [13] Нокдаун гена Oct-4 способствует дифференцировке , демонстрируя роль этих факторов в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека. [14] Oct-4 может образовывать гетеродимер с Sox2 , так что эти два белка связывают ДНК вместе. [15]

Мышиные эмбрионы, которые имеют дефицит Oct-4 или имеют низкие уровни экспрессии Oct-4, неспособны формировать внутреннюю клеточную массу , теряют плюрипотентность и дифференцируются в трофэктодерму . Следовательно, уровень экспрессии Oct-4 у мышей жизненно важен для регуляции плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток, поскольку одна из его основных функций — предотвращение дифференцировки эмбриона.

Ортологи

Ортологи Oct-4 у людей и других видов включают:

Состав

Oct-4 содержит следующие белковые домены :

Последствия болезни

Oct-4 участвует в онкогенезе взрослых зародышевых клеток. Установлено, что эктопическая экспрессия фактора у взрослых мышей приводит к формированию диспластических поражений кожи и кишечника. Дисплазия кишечника возникает в результате увеличения популяции клеток-предшественников и усиления транскрипции β-катенина посредством ингибирования клеточной дифференцировки. [16]

Плюрипотентность в развитии эмбриона

Модель животного

В 2000 году Нива и др. использовали условную экспрессию и репрессию в мышиных эмбриональных стволовых клетках, чтобы определить потребность Oct-4 в поддержании потенции развития. [7] Хотя детерминацию транскрипции часто рассматривают как бинарную систему контроля «вкл-выкл», они обнаружили, что точный уровень Oct-4 управляет тремя различными судьбами ES-клеток. Увеличение экспрессии менее чем в 2 раза вызывает дифференцировку на примитивную энтодерму и мезодерму. Напротив, репрессия Oct-4 индуцирует потерю плюрипотентности и дедифференцировку в трофэктодерму. Таким образом, для поддержания самообновления стволовых клеток требуется критическое количество Oct-4, а повышение или понижение регуляции вызывает расходящиеся программы развития. Изменения уровней Oct-4 самостоятельно не способствуют дифференцировке, но также контролируются уровнями Sox2 . Снижение Sox2 сопровождает повышение уровней Oct-4, способствуя мезендодермальной судьбе, при этом Oct-4 активно ингибирует эктодермальную дифференцировку. Подавленные уровни Oct-4, которые приводят к эктодермальной дифференцировке, сопровождаются увеличением Sox2, который эффективно ингибирует мезендодермальную дифференцировку. [17] Нива и др. предположили, что их результаты установили роль Oct-4 как главного регулятора плюрипотентности, который контролирует детерминацию клонов, и проиллюстрировали сложность критических регуляторов транскрипции и, как следствие, важность количественного анализа.

Факторы транскрипции Oct-4, Sox2 и Nanog являются частью сложной регуляторной сети, при этом Oct-4 и Sox2 способны напрямую регулировать Nanog путем связывания с его промотором и необходимы для поддержания самообновляющегося недифференцированного состояния внутренняя клеточная масса бластоцисты, линии эмбриональных стволовых клеток [18] (которые представляют собой клеточные линии, полученные из внутренней клеточной массы) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. [15] Хотя было показано, что дифференциальная повышающая и понижающая регуляция Oct-4 и Sox2 способствует дифференцировке, для продолжения дифференцировки должно произойти понижение регуляции Nanog. [17]

Роль в перепрограммировании

Oct-4 является одним из факторов транскрипции, который используется для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) вместе с Sox2 , Klf4 и часто c- Myc (OSKM) у мышей, [19] [20] [21] демонстрируя его способность индуцировать состояние, подобное эмбриональным стволовым клеткам. Эти факторы часто называют « факторами перепрограммирования Яманаки ». Этот эффект перепрограммирования также наблюдался с помощью факторов перепрограммирования Томсона, возвращающих клетки фибробластов человека в иПСК посредством Oct-4, а также Sox2, Nanog и Lin28 . Использование факторов перепрограммирования Томсона позволяет избежать необходимости сверхэкспрессии онкогена c-Myc. [22] Позже было установлено, что только два из этих четырех факторов, а именно Oct4 и Klf4, достаточны для перепрограммирования нервных стволовых клеток взрослых мышей. [23] Наконец было показано, что для этой трансформации достаточно одного фактора Oct-4. [24] Более того, хотя Sox2, Klf4 и cMyc могут быть заменены соответствующими членами их семейства, более близкие родственники Oct4, Oct1 и Oct6 , не способны индуцировать плюрипотентность, тем самым демонстрируя исключительность Oct4 среди транскрипционных факторов POU. [25] Однако позже было показано, что Oct4 может быть полностью исключен из коктейля Яманака, а оставшиеся три фактора, Sox2, Klf4 и cMyc (SKM), могут генерировать мышиные ИПСК с значительно повышенным потенциалом развития. [26] Это говорит о том, что Oct4 повышает эффективность перепрограммирования, но снижает качество получаемых ИПСК.

В эмбриональных стволовых клетках

Во взрослых стволовых клетках

Некоторые исследования предполагают роль Oct-4 в поддержании способности к самообновлению взрослых соматических стволовых клеток (т.е. стволовых клеток эпителия, костного мозга, печени и т. д.). [31] Другие ученые представили доказательства обратного, [32] и отвергли эти исследования как артефакты культуры in vitro или интерпретировали фоновый шум как сигнал, [33] и предупреждают о псевдогенах Oct-4 , дающих ложное обнаружение Oct-4. выражение. [34] Oct-4 также считается маркером раковых стволовых клеток . [35] [36]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc ENSG00000206454, ENSG00000204531, ENSG00000237582, ENSG00000229094, ENSG00000233911, ENSG00000235068 GRCh38: Версия ансамбля 89: ENSG00000230336, ENSG00000206454, ENSG00000204531, ENSG00000237582, ENSG00000229094, ENSG00000233911, ENSG00000235068 - ансамбль , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024406 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Такеда Дж., Сейно С., Белл Г.И. (сентябрь 1992 г.). «Семейство генов Oct3 человека: последовательности кДНК, альтернативный сплайсинг, организация генов, расположение хромосом и экспрессия на низких уровнях во взрослых тканях». Исследования нуклеиновых кислот . 20 (17): 4613–20. дои : 10.1093/нар/20.17.4613. ПМК 334192 . ПМИД  1408763. 
  6. ^ Бойер и др. 2005.
  7. ^ аб Нива Х., Миядзаки Дж., Смит А.Г. (апрель 2000 г.). «Количественная экспрессия Oct-3/4 определяет дифференцировку, дедифференцировку или самообновление ES-клеток». Природная генетика . 24 (4): 372–6. дои : 10.1038/74199. PMID  10742100. S2CID  33012290.
  8. ^ Зейнеддин, Дана и др. «Белок Oct4: больше, чем просто волшебный маркер стволовости». Американский журнал стволовых клеток, том. 3,2 74-82. 5 сентября 2014 г.
  9. ^ ПАН, Гуан Цзинь; ЧАНГ, Цзэн И; ШЁЛЕР, Ганс Р.; PEI, Дуаньцин (2002). «Плюрипотентность стволовых клеток и фактор транскрипции Oct4». Клеточные исследования . ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа». 12 (5–6): 321–329. дои : 10.1038/sj.cr.7290134 . ISSN  1001-0602. PMID  12528890. S2CID  2982527.
  10. ^ Ву, Гуанмин; Шёлер, Ганс Р. (2014). «Роль Oct4 в раннем развитии эмбриона». Регенерация клеток . ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа». 3 (1): 3:7. дои : 10.1186/2045-9769-3-7 . ISSN  2045-9769. ПМК 4230828 . ПМИД  25408886. 
  11. ^ Саха, Субброто Кумар; Чон, Ёджин; Чо, Сунгха; Чо, Ссанг-Гу (04 октября 2018 г.). «Систематический анализ изменения экспрессии главного фактора репрограммирования OCT4 и его трех псевдогенов при раке человека и их прогностические результаты». Научные отчеты . ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа». 8 (1): 14806. Бибкод : 2018NatSR...814806S. дои : 10.1038/s41598-018-33094-7. ISSN  2045-2322. ПМК 6172215 . ПМИД  30287838. 
  12. ^ Хохдлингер, Конрад; Ямада, Ясухиро; Борода, Кэролайн; Йениш, Рудольф (2005). «Эктопическая экспрессия Oct-4 блокирует дифференцировку клеток-предшественников и вызывает дисплазию в эпителиальных тканях». Клетка . Эльзевир Б.В. 121 (3): 465–477. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.018 . ISSN  0092-8674. PMID  15882627. S2CID  1913872.
  13. ^ Лоойенга Л.Х., Ступ Х., де Леу Х.П., де Гувея Бразао Калифорния, Гиллис А.Дж., ван Розендаал К.Э., ван Зоелен Э.Дж., Вебер Р.Ф., Вольффенбюттель К.П., ван Деккен Х., Хонеккер Ф., Бокемейер С., Перлман Э.Дж., Шнайдер Д.Т., Кононен Дж., Заутер Г., Остерхейс Дж.В. (май 2003 г.). «POU5F1 (OCT3/4) идентифицирует клетки с плюрипотентным потенциалом в опухолях зародышевых клеток человека». Исследования рака . 63 (9): 2244–50. ПМИД  12727846.
  14. ^ Зарес Х, Ленш М.В., Дахерон Л., Стюарт С.А., Ицковиц-Элдор Дж., Дейли GQ (март 2005 г.). «Высокоэффективная РНК-интерференция в эмбриональных стволовых клетках человека». Стволовые клетки . 23 (3): 299–305. doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . PMID  15749924. S2CID  1395518.
  15. ^ Ab Rodda DJ, Chew JL, Lim LH, Loh YH, Wang B, Ng HH, Robson P (июль 2005 г.). «Транскрипционная регуляция nanog с помощью OCT4 и SOX2». Журнал биологической химии . 280 (26): 24731–7. дои : 10.1074/jbc.M502573200 . ПМИД  15860457.
  16. ^ Хочедлингер К., Ямада Ю., Бирд С., Джениш Р. (май 2005 г.). «Эктопическая экспрессия Oct-4 блокирует дифференцировку клеток-предшественников и вызывает дисплазию в эпителиальных тканях». Клетка . 121 (3): 465–77. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.018 . PMID  15882627. S2CID  1913872.
  17. ^ аб Томсон М., Лю С.Дж., Цзоу Л.Н., Смит З., Мейснер А., Раманатан С. (июнь 2011 г.). «Факторы плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках регулируют дифференцировку в зародышевые листки». Клетка . 145 (6): 875–89. дои : 10.1016/j.cell.2011.05.017. ПМК 5603300 . ПМИД  21663792. 
  18. ^ Хертье, В., Оуэнс, Н., Гонсалес, И. и др. Молекулярная логика самообновления, индуцированного Nanog, в эмбриональных стволовых клетках мыши. Нац Коммун 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
  19. ^ Окита К., Ичисака Т., Яманака С. (июль 2007 г.). «Поколение компетентных к зародышевой линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природа . 448 (7151): 313–7. Бибкод : 2007Natur.448..313O. дои : 10.1038/nature05934. PMID  17554338. S2CID  459050.
  20. ^ Верниг М, Мейснер А, Форман Р, Брамбринк Т, Ку М, Хохдлингер К, Бернштейн Б.Е., Йениш Р. (июль 2007 г.). «Перепрограммирование фибробластов in vitro в плюрипотентное состояние, подобное ES-клеткам». Природа . 448 (7151): 318–24. Бибкод : 2007Natur.448..318W. дои : 10.1038/nature05944. PMID  17554336. S2CID  4377572.
  21. ^ Махерали Н., Шридхаран Р., Се В., Утикал Дж., Эминли С., Арнольд К., Штадтфельд М., Ячечко Р., Чиу Дж., Джениш Р., Плат К., Хочедлингер К. (июнь 2007 г.). «Непосредственно перепрограммированные фибробласты демонстрируют глобальное эпигенетическое ремоделирование и широко распространенный вклад в ткани». Клеточная стволовая клетка . 1 (1): 55–70. дои : 10.1016/j.stem.2007.05.014 . ПМИД  18371336.
  22. ^ Ю Дж, Водяник М.А., Смуга-Отто К., Антосевич-Бурже Дж., Фране Дж.Л., Тиан С., Ни Дж., Джонсдоттир Г.А., Руотти В., Стюарт Р., Слюквин II, Томсон Дж.А. (декабрь 2007 г.). «Индуцированные плюрипотентные линии стволовых клеток, полученные из соматических клеток человека». Наука . 318 (5858): 1917–20. Бибкод : 2007Sci...318.1917Y. дои : 10.1126/science.1151526. PMID  18029452. S2CID  86129154.
  23. ^ Ким Дж.Б., Зарес Х., Ву Дж., Джентиле Л., Ко К., Себастьяно В., Араузо-Браво М.Дж., Руау Д., Хан Д.В., Зенке М., Шолер Х.Р. (июль 2008 г.). «Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные из взрослых нервных стволовых клеток путем перепрограммирования с помощью двух факторов». Природа . 454 (7204): 646–50. Бибкод : 2008Natur.454..646K. дои : 10.1038/nature07061. PMID  18594515. S2CID  4318637.
  24. ^ Ким Дж.Б., Себастьяно В., Ву Г., Араузо-Браво М.Дж., Сасс П., Джентиле Л., Ко К., Руау Д., Эрих М., ван ден Бум Д., Мейер Дж., Хюбнер К., Бернеманн С., Ортмайер С., Зенке М., Флейшманн Б.К., Зарес Х., Шелер Х.Р. (февраль 2009 г.). «Oct4-индуцированная плюрипотентность взрослых нервных стволовых клеток». Клетка . 136 (3): 411–9. дои : 10.1016/j.cell.2009.01.023 . PMID  19203577. S2CID  1630949.
  25. ^ Накагава М., Коянаги М., Танабэ К., Такахаши К., Ичисака Т., Аой Т. и др. (январь 2008 г.). «Получение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток без Myc из фибробластов мыши и человека». Природная биотехнология . 26 (1): 101–6. дои : 10.1038/nbt1374. PMID  18059259. S2CID  1705950.
  26. ^ Величко С., Адачи К., Ким КП, Хоу Ю, Маккарти СМ, ​​Ву Г, Шолер HR (декабрь 2019 г.). «Исключение Oct4 из коктейля Яманака раскрывает потенциал развития ИПСК». Клеточная стволовая клетка . 25 (6): 737–753.е4. дои : 10.1016/j.stem.2019.10.002 . ПМК 6900749 . ПМИД  31708402. 
  27. ^ аб Бен-Шушан Э., Томпсон-младший, Гудас Л.Дж., Бергман Ю. (апрель 1998 г.). «Rex-1, ген, кодирующий транскрипционный фактор, экспрессируемый в раннем эмбрионе, регулируется посредством связывания Oct-3/4 и Oct-6 с сайтом октамера и нового белка Rox-1, связывающегося с соседним сайтом». Молекулярная и клеточная биология . 18 (4): 1866–78. дои : 10.1128/mcb.18.4.1866. ПМК 121416 . ПМИД  9528758. 
  28. ^ Ли Дж, Го Ю, Кан И, Хан ЮМ, Ким Дж (февраль 2010 г.). «Oct-4 контролирует развитие клеточного цикла эмбриональных стволовых клеток». Биохимический журнал . 426 (2): 171–81. дои : 10.1042/BJ20091439. ПМЦ 2825734 . ПМИД  19968627. 
  29. ^ Фогарти Н.М., Маккарти А., Снейдерс К.Е., Пауэлл Б.Е., Кубикова Н., Блейкли П., Леа Р., Элдер К., Вамайта С.Е., Ким Д., Мациулите В., Кляйнджунг Дж., Ким Дж.С., Уэллс Д., Валье Л., Бертеро А., Тернер Дж. М., Ниакан К. К. (октябрь 2017 г.). «Редактирование генома раскрывает роль OCT4 в эмбриогенезе человека». Природа . 550 (7674): 67–73. Бибкод : 2017Natur.550...67F. дои : 10.1038/nature24033. ПМЦ 5815497 . ПМИД  28953884. 
  30. ^ Бернар, Лора Д; Дюбуа, Аньес; Эртье, Виктор; Фишер, Вероника; Гонсалес, Инма; Червова, Альмира; Тахциди, Александра; Гил, Ноа; Оуэнс, Ник; Бейтс, Лоуренс; Вандормаэль-Пурнен, Сандрин; Сильва, Хосе ЧР; Улицкий, Игорь; Коэн-Таннуджи, Мишель; Наварро, Пабло (28 июня 2022 г.). «OCT4 активирует Suv39h1-репрессивную антисмысловую днРНК, связывая метилирование лизина 9 гистона H3 с плюрипотентностью». Исследования нуклеиновых кислот . 50 (13): 7367–7379. doi : 10.1093/nar/gkac550. ISSN  0305-1048. ПМЦ 9303268 . ПМИД  35762231. 
  31. ^ Например:
    • Тай М.Х., Чанг CC, Киупель М., Вебстер Дж.Д., Олсон Л.К., Троско Дж.Э. (февраль 2005 г.). «Экспрессия Oct4 в стволовых клетках взрослого человека: данные в поддержку теории канцерогенеза стволовых клеток». Канцерогенез . 26 (2): 495–502. дои : 10.1093/carcin/bgh321 . ПМИД  15513931.
    • Ким Дж.Х., Джи МК, Ли С.И., Хан Т.Х., Ким Б.С., Кан К.С., Кан С.К. (сентябрь 2009 г.). Мэй Л. (ред.). «Регуляция поведения стромальных клеток жировой ткани посредством эндогенного контроля экспрессии Oct4». ПЛОС ОДИН . 4 (9): е7166. Бибкод : 2009PLoSO...4.7166K. дои : 10.1371/journal.pone.0007166 . ПМК  2747014 . ПМИД  19777066.
  32. ^ Ленгнер CJ, Камарго Ф.Д., Хохдлингер К., Уэлстед Г.Г., Заиди С., Гохале С., Шолер Х.Р., Томилин А., Джениш Р. (октябрь 2007 г.). «Экспрессия Oct4 не требуется для самообновления соматических стволовых клеток мыши». Клеточная стволовая клетка . 1 (4): 403–15. дои : 10.1016/j.stem.2007.07.020. ПМК 2151746 . ПМИД  18159219. 
  33. ^ Ленгнер CJ, Уэлстед Г.Г., Джениш Р. (март 2008 г.). «Регулятор плюрипотентности Oct4: роль в соматических стволовых клетках?». Клеточный цикл . 7 (6): 725–8. дои : 10.4161/cc.7.6.5573 . ПМИД  18239456.
  34. ^ Зангросси С., Марабезе М., Броггини М., Джордано Р., Д'Эразмо М., Монтелатичи Е., Интини Д., Нери А., Пеше М., Ребулла П., Лаццари Л. (июль 2007 г.). «Экспрессия Oct-4 в дифференцированных клетках взрослого человека бросает вызов его роли чистого маркера стволовых клеток». Стволовые клетки . 25 (7): 1675–80. doi : 10.1634/stemcells.2006-0611 . PMID  17379765. S2CID  23662657.
  35. ^ Ким Р.Дж., Нам Дж.С. (июнь 2011 г.). «Экспрессия OCT4 усиливает свойства раковых стволовых клеток на мышиной модели рака молочной железы». Лабораторные исследования на животных . 27 (2): 147–52. дои : 10.5625/lar.2011.27.2.147. ПМК 3145994 . ПМИД  21826175. 
  36. ^ Атласи Ю., Моула С.Дж., Зиаи С.А., Бахрами А.Р. (апрель 2007 г.). «OCT-4, маркер эмбриональных стволовых клеток, высоко экспрессируется при раке мочевого пузыря». Международный журнал рака . 120 (7): 1598–602. дои : 10.1002/ijc.22508 . PMID  17205510. S2CID  23516214.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки