stringtranslate.com

5-НТ3-рецептор

Рецептор 5-HT 3 принадлежит к суперсемейству лиганд-управляемых ионных каналов (LGIC) Cys-петли и, следовательно, отличается структурно и функционально от всех других 5-HT рецепторов (5-гидрокситриптаминовых или серотониновых рецепторов), которые связаны с G - белком. рецепторы . [1] [2] [3] Этот ионный канал является катион -селективным и обеспечивает деполяризацию и возбуждение нейронов в центральной и периферической нервной системе . [1]

Как и другие лиганд-зависимые ионные каналы, рецептор 5-HT 3 состоит из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной ионпроводящей поры, которая проницаема для ионов натрия (Na), калия (K) и кальция (Ca). Связывание нейромедиатора 5 -гидрокситриптамина ( серотонина ) с рецептором 5-НТ 3 открывает канал, что, в свою очередь, приводит к возбуждающему ответу в нейронах. Быстро активирующий, десенсибилизирующий внутренний ток преимущественно переносится ионами натрия и калия . [2] Рецепторы 5-НТ 3 обладают незначительной проницаемостью для анионов . [1] Они наиболее тесно связаны по гомологии с никотиновым рецептором ацетилхолина .

Состав

Рецептор 5-НТ 3 заметно отличается по структуре и механизму от других подтипов рецепторов 5-НТ , которые все связаны с G-белком . Функциональный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT 3A (гомопентамерных) или смеси 5-HT 3A и одной из четырех других 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5- Субъединицы HT 3C , 5-HT 3D или 5-HT 3E (гетеропентамерные). [8] Похоже, что только субъединицы 5-HT 3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все остальные подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT 3A для образования функциональных каналов. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерными 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE и гомомерными 5-HT 3A рецепторами. [9] N-концевое гликозилирование субъединиц рецептора имеет решающее значение для сборки субъединиц и транспорта через плазматическую мембрану. [10]

Рисунок 1. Субъединицы собраны в пентамер (справа), и каждая субъединица имеет четыре трансмембранных домена (слева).

Субъединицы псевдосимметрично окружают центральный ионный канал (рис.1). Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, который содержит ортостерический сайт связывания лиганда; трансмембранный домен , состоящий из четырех соединенных между собой альфа-спиралей (М1-М4), при этом внеклеточная петля М2-М3 участвует в воротном механизме; большой цитоплазматический домен между М3 и М4, участвующий в транспортировке и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рис.1). [1] В то время как внеклеточный домен является местом действия агонистов и конкурентных антагонистов , трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторные ворота и основной селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану . [2]

Гены человека и мыши

Гены, кодирующие рецепторы 5-HT3 человека, расположены на хромосомах 11 (HTR3A, HTR3B) и 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), поэтому представляется, что они возникли в результате дупликации генов . Гены HTR3A и HTR3B кодируют субъединицы 5-HT 3A и 5-HT 3B , а HTR3C , HTR3D и HTR3E кодируют субъединицы 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E . HTR3C и HTR3E, по-видимому, не образуют функциональные гомомерные каналы, но при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс со сниженной или повышенной эффективностью 5-HT . Патофизиологическая роль этих дополнительных субъединиц еще не определена. [11]

Ген рецептора 5- HT3A человека по структуре подобен гену мыши, который имеет 9 экзонов и занимает площадь ~13 т.п.н. Четыре его интрона находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологическом гене рецептора α7-ацетилхолина , что ясно показывает их эволюционное родство. [12] [13]

Рисунок 2. Структура гена мышиного рецептора 5HT3 , показывающая его 9 экзонов (E1-E9), соответствующих экзонам, показанным в кДНК ниже. 5'-концы экзонов 2, 6 и 9 имеют альтернативные сайты сплайсинга. Рисунок выполнен в масштабе. Модифицировано по Uetz et al. 1994. [12]

Выражение . Гены 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E имеют тенденцию проявлять периферически ограниченный характер экспрессии с высокими уровнями в кишечнике . Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека количество мРНК 5-HT 3C и 5-HT 3E может быть больше, чем у 5-HT 3A и 5-HT 3B .

Полиморфизм . У пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, определенный полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное противорвотное лечение. Это может указывать на то, что субъединицу рецептора 5-HTR3B можно использовать в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.

Рисунок 3. Последовательность кДНК мышиного рецептора 5HT3 . кДНК кодирует 5'-UTR из 122 нуклеотидов и 3'-UTR из ~510 нуклеотидов. В прямоугольниках указаны экзоны, а числа под экзонами указывают их длину. Например, первый экзон кодирует 22 аминокислоты плюс один нуклеотид, принадлежащий расщепленному кодону, а еще два нуклеотида кодируются следующим экзоном. M1-4 обозначают трансмембранные спирали, а CC указывает на цистеиновую петлю. Модифицировано по Uetz et al. 1994 [12]

Распределение тканей

Рецептор 5-HT3 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и опосредует множество физиологических функций. [14] На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT3 - рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крыс, миндалевидном теле и гиппокампе, а также в зрительной коре хорька . [15] [16] [17] [18] 5-HT3 - рецепторы также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Есть некоторые доказательства его роли в модуляции высвобождения нейротрансмиттеров [19] [20] , но данные неубедительны. [21]

Последствия

Когда рецептор активируется для открытия ионного канала агонистами , наблюдаются следующие эффекты:

Агонисты

Агонисты рецептора включают:

Антагонисты

Антагонисты рецептора (отсортированные по их соответствующему терапевтическому применению) включают:

Положительные аллостерические модуляторы

Эти агенты не являются агонистами рецептора, но увеличивают сродство или эффективность рецепторов к агонисту:

Открытие

Идентификация рецептора 5-HT 3 не состоялась до 1986 года из-за отсутствия селективных фармакологических инструментов. [14] Однако с открытием того, что рецептор 5-НТ 3 играет заметную роль в рвоте , вызванной химиотерапией и лучевой терапией , и сопутствующей разработкой селективных антагонистов рецептора 5-НТ 3 для подавления этих побочных эффектов, вызвали интенсивный интерес со стороны исследователей. фармацевтической промышленности [2] [33] и, следовательно, быстро последовала идентификация рецепторов 5-НТ 3 в клеточных линиях и нативных тканях. [14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcd Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA (январь 2009 г.). «Рецептор 5-HT3 - взаимосвязь между структурой и функцией». Нейрофармакология . 56 (1): 273–284. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.08.003. ПМК  6485434 . ПМИД  18761359.
  2. ^ abcd Томпсон AJ, Ламмис SC (2006). «5-НТ3-рецепторы». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (28): 3615–3630. дои : 10.2174/138161206778522029. ПМК 2664614 . ПМИД  17073663. 
  3. ^ Ривз, округ Колумбия, Ламмис, Южная Каролина (2002). «Молекулярные основы структуры и функции рецептора 5-НТ3: модельный лиганд-управляемый ионный канал (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 11–26. дои : 10.1080/09687680110110048 . PMID  11989819. S2CID  36985954.
  4. ^ Дэвис П.А., Пистис М., Ханна М.К., Питерс Дж.А., Ламберт Дж.Дж., Хейлз Т.Г., Киркнесс Э.Ф. (1999). «Субъединица 5-HT 3B является основным определяющим фактором функции рецептора серотонина». Природа . 397 (6717): 359–363. Бибкод : 1999Natur.397..359D. дои : 10.1038/16941. PMID  9950429. S2CID  4401851.
  5. ^ Дубин А.Е., Хувар Р., Д'Андреа М.Р., Пяти Дж., Чжу Дж.И., Джой К.К., Уилсон С.Дж., Галиндо Дж.Э., Гласс К.А., Луо Л., Джексон М.Р., Ловенберг Т.В., Эрландер М.Г. (1999). «Фармакологические и функциональные характеристики рецептора серотонина 5-HT3A специфически модифицируются субъединицей рецептора 5-HT3B». J Биол Хим . 274 (43): 30799–30810. дои : 10.1074/jbc.274.43.30799 . ПМИД  10521471.
  6. ^ Монк С.А., Десаи К., Брэди К.А., Уильямс Дж.М., Лин Л., Принсивалле А., Хоуп А.Г., Барнс Н.М. (2001). «Получение селективного поликлонального антитела, распознающего субъединицу 5-HT 3B ; идентификация иммунореактивных клеток в гиппокампе крысы». Нейрофармакология . 41 (8): 1013–1016. дои : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8. PMID  11747906. S2CID  10168401.
  7. ^ Бойд Г.В., Лоу П., Данлоп Дж.И., Уорд М., Варди А.В., Ламберт Дж.Дж., Питерс Дж., Конолли CN (2002). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гомомерных и гетеромерных 5-НТ3-рецепторов: роль олигомеризации и белков-шаперонов». Мол клеточные нейроны . 21 (1): 38–50. дои : 10.1006/mcne.2002.1160. PMID  12359150. S2CID  37832903.
  8. ^ Нислер Б., Уолстаб Дж., Комбринк С., Мёллер Д., Капеллер Дж., Ритдорф Дж., Бениш Х., Гётерт М., Раппольд Г., Брюсс М. (2007). «Характеристика новых субъединиц рецептора серотонина человека 5-HT 3C , 5-HT 3D и 5-HT 3E ». Мол Фармакол . 72 (28 марта): 8–17. дои : 10.1124/моль.106.032144. PMID  17392525. S2CID  40072549.
  9. ^ Нислер, Беате (февраль 2011 г.). «Рецепторы 5-HT 3 : потенциал отдельных изоформ для персонализированной терапии». Современное мнение в фармакологии . 11 (1): 81–86. doi :10.1016/j.coph.2011.01.011. ПМИД  21345729.
  10. ^ Квирк, Филипп Л.; Рао, Сума; Рот, Брайан Л.; Сигел, Рут Э. (15 августа 2004 г.). «Три предполагаемых сайта N-гликозилирования в последовательности мышиного рецептора 5-HT3A влияют на нацеливание на плазматическую мембрану, связывание лиганда и приток кальция в гетерологичные клетки млекопитающих». Журнал нейробиологических исследований . 77 (4): 498–506. дои : 10.1002/мл.20185. ISSN  0360-4012. PMID  15264219. S2CID  25811139.
  11. ^ Сэнгер GJ (сентябрь 2008 г.). «5-гидрокситриптамин и желудочно-кишечный тракт: что дальше?». Тенденции в фармакологических науках . 29 (9): 465–471. doi :10.1016/j.tips.2008.06.008. ПМИД  19086255.
  12. ^ abc Уец, П; Абделатти, Ф; Вильярроэль, А; Раппольд, Дж; Вайс, Б; Коенен, М (1994). «Организация гена мышиного рецептора 5-HT3 и его расположение на хромосоме 11 человека». Письма ФЭБС . 339 (3): 302–306. дои : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . PMID  8112471. S2CID  28979681.
  13. ^ Уетц, П. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Дипломная работа, Гейдельбергский университет, 143 стр.
  14. ^ abc Якель, JL (2000). Эндо, М; Курачи, Ю; Мишина, М (ред.). Канал рецептора 5-HT 3 : функция, активация и регуляция в фармакологии Функция ионного канала: активаторы и ингибиторы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 147. Берлин: Springer-Verlag . стр. 541–560. ISBN 3-540-66127-1.
  15. ^ Ферезу I, Каули Б, Хилл Э.Л., Россье Дж., Хамель Э., Ламболес Б. (2002). «Рецепторы 5-HT3 опосредуют серотонинергическое быстрое синаптическое возбуждение неокортикальных вазоактивных интестинальных пептидов / холецистокининовых интернейронов». Дж. Нейроски . 22 (17): 7389–7397. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . ПМК 6757992 . ПМИД  12196560. 
  16. ^ Казуёси Кава (1994). «Распределение и функциональные свойства 5HT3- рецепторов в зубчатой ​​извилине гиппокампа крысы». Журнал нейрофизиологии . 71 (5): 1935–1947. дои : 10.1152/янв.1994.71.5.1935. ПМИД  7520482.
  17. ^ Сугита С., Шен К.З., Северная Армения (1992). «5-гидрокситриптамин является быстрым возбуждающим передатчиком рецепторов 5-НТ 3 в миндалевидном теле крысы». Нейрон . 8 (1): 199–203. дои : 10.1016/0896-6273(92)90121-S. PMID  1346089. S2CID  22554779.
  18. ^ Рериг Б., Нельсон Д.А., Кац Л.К. (1992). «Быстрая синаптическая передача сигналов никотиновыми рецепторами ацетилхолина и серотонина 5-HT3 в развивающейся зрительной коре». Дж. Нейроски . 17 (21): 199–203. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-21-08353.1997. ПМК 6573745 . ПМИД  9334409. 
  19. ^ Ронде П., Николс Р.А. (1998). «Высокая кальциевая проницаемость рецепторов серотонина 5-HT3 на пресинаптических нервных окончаниях полосатого тела крысы». Дж. Нейрохем . 70 (3): 1094–1103. дои : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . ПМИД  9489730.
  20. ^ Ронде П., Николс Р.А. (1997). «Рецепторы 5-HT 3 вызывают повышение цитозольного и ядерного кальция в клетках NG108-15 посредством индуцированного кальцием высвобождения кальция». Клеточный кальций . 22 (5): 357–365. дои : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8. ПМИД  9448942.
  21. ^ ван Хоофт Дж. А., Вийверберг HP (2000). «Рецепторы 5-HT 3 и высвобождение нейромедиаторов в ЦНС: история нервных окончаний?». Тенденции нейробиологии . 23 (12): 605–610. дои : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3. hdl : 1874/7465 . PMID  11137150. S2CID  36074796.
  22. ^ abcde Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 0-443-07145-4., стр. 187.
  23. ^ Голипур Т., Гасеми М., Риази К., Гаффарпур М., Дехпур А.Р. (январь 2010 г.). «Изменение восприимчивости к припадкам через рецептор 5-HT (3): модуляция оксидом азота». Захват . 19 (1): 17–22. дои : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . ПМИД  19942458.
  24. ^ Патель, Райан; Дикенсон, Энтони Х. (сентябрь 2018 г.). «Модально-избирательная роль проноцицептивных спинальных рецепторов 5-HT2A и 5-HT3 в нормальных и нейропатических состояниях». Нейрофармакология . 143 : 29–37. doi :10.1016/j.neuropharm.2018.09.028. ISSN  0028-3908. ПМК 6277848 . ПМИД  30240783. 
  25. ^ Сузуки, Ри; Рахман, Вахида; Риг, Ларс Дж; Уэббер, Марк; Хант, Стивен П.; Дикенсон, Энтони Х (октябрь 2005 г.). «Спинально-супраспинальные серотонинергические цепи, регулирующие нейропатическую боль, и ее лечение габапентином». Боль . 117 (3): 292–303. дои : 10.1016/j.pain.2005.06.015. ISSN  0304-3959. PMID  16150546. S2CID  6060490.
  26. ^ Минёр Ю.С., Пиччиотто М.Р. (декабрь 2010 г.). «Никотиновые рецепторы и депрессия: пересмотр и пересмотр холинергической гипотезы». Тренды Фармакол. Наука . 31 (12): 580–586. doi :10.1016/j.tips.2010.09.004. ПМЦ 2991594 . ПМИД  20965579. 
  27. ^ Иманиши, Н.; Иваока, К.; Косио, Х.; Нагашима, Ю.Ю.; Казута, К.И.; Охта, М.; Сакамото, С.; Ито, Х.; Акузава, С.; Кисо, Т.; Цукамото, СИ; Мейс, Т. (2003). «Новые производные тиазола как мощные и селективные агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 3 (5-HT3) для лечения запоров». Биоорганическая и медицинская химия . 11 (7): 1493–1502. дои : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6. ПМИД  12628674.
  28. ^ Делагранж, Филипп; Почетный М.Борис; Мерахи, Насера; Авраам, Кристина; Морен, Филипп; Раулт, Сильвен; Ренар, Пьер; Пфайффер, Бруно; Гвардиола-Леметр, Беатрис; Хамон, Мишель (1996). «Взаимодействие S 21007 с 5-НТ3-рецепторами. Характеристика in vitro и in vivo». Европейский журнал фармакологии . 316 (2–3): 195–203. дои : 10.1016/S0014-2999(96)00680-2. ISSN  0014-2999. ПМИД  8982686.
  29. ^ Ашур, А.; Нордман, Дж.; Велтри, Д.; Сьюзан Янг, К.-Х.; Шуба Ю.; Аль Кури, Л.; Садек, Б.; Ховарт, ФК; Шеху, А.; Каббани, Н.; Оз, М. (2013). «Ментол ингибирует токи, опосредованные рецептором 5-Ht3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 347 (2): 398–409. дои : 10.1124/jpet.113.203976. PMID  23965380. S2CID  111928.
  30. ^ Ньюман, А.С.; Батис, Н.; Графтон, Дж; Капуто, Ф; Брейди, Калифорния; Ламберт, Джей-Джей; Питерс, Дж. А.; Гордон, Дж; Мозг, КЛ; Пауэлл, AD; Барнс, Нью-Мексико (2013). «5-Хлороиндол: мощный аллостерический модулятор рецептора 5-HT3». Британский журнал фармакологии . 169 (6): 1228–1238. дои : 10.1111/bph.12213. ПМЦ 3831704 . ПМИД  23594147. 
  31. ^ Дэвис, Пол А (2011). «Аллостерическая модуляция рецептора 5-HT3». Современное мнение в фармакологии . Эльзевир Б.В. 11 (1): 75–80. doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010. ISSN  1471-4892. ПМЦ 3072441 . ПМИД  21342788. 
  32. ^ abc Солт, Кен; Стивенс, Ренна Дж.; Дэвис, Пол А.; Рейнс, Дуглас Э. (4 августа 2005 г.). «Усиление открытия каналов рецепторов 5-гидрокситриптамина типа 3, индуцированное общим наркозом, зависит от состава субъединиц рецептора». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (ASPET). 315 (2): 771–776. дои : 10.1124/jpet.105.090621. ISSN  0022-3565. PMID  16081679. S2CID  22050514.
  33. ^ Томпсон AJ, Ламмис SC (2007). «Рецептор 5-HT3 как терапевтическая мишень». Экспертное мнение. Цели . 11 (4): 527–540. дои : 10.1517/14728222.11.4.527. ЧВК 1994432 . ПМИД  17373882. 

Внешние ссылки