Конвертаза C3 ( C4bC2b , ранее C4b2a ) принадлежит к семейству сериновых протеаз и необходима для врожденного иммунитета как часть системы комплемента , которая приводит к опсонизации частиц, высвобождению воспалительных пептидов, образованию конвертазы C5 и лизису клеток.
Термин C3-конвертаза может использоваться для обозначения формы, полученной в альтернативном пути (C3bBb) или классическом и лектиновом путях (C4bC2b, ранее C4b2a). После образования обе C3-конвертазы будут катализировать протеолитическое расщепление C3 на C3a и C3b (отсюда и название «C3-конвертаза»).
Меньший фрагмент, называемый C3a, служит для увеличения проницаемости сосудов и способствует экстравазации фагоцитов, в то время как более крупный фрагмент C3b может использоваться в качестве опсонина или связываться с любым типом конвертазы C3, образуя тримолекулярную конвертазу C5 для активации C5 для комплекса атаки мембраны.
Образование конвертазы С3 может происходить тремя различными путями: классическим , лектиновым и альтернативным .
Расщепление комплемента C3 свободно плавающей конвертазой, тромбином, плазмином или даже бактериальным ферментом приводит к образованию фрагментов C3a и C3b . C3b, более крупный фрагмент, ковалентно прикрепляется к микробной поверхности или к молекулам антител через тиоэфирный домен в месте активации комплемента. После расщепления и связывания с поверхностью клетки фрагмент C3b готов к связыванию белка плазмы, называемого фактором B. Фактор B ( зимоген ) расщепляется плазменной сериновой протеазой фактором D, высвобождая небольшой фрагмент, называемый Ba, и генерируя более крупный фрагмент, называемый Bb, который остается прикрепленным к C3b. Также ионы Mg2+ необходимы для формирования функциональной конвертазы C3. Таким образом, образуется альтернативная конвертаза C3 (C3bBb), способная расщеплять C3 через свою димерную субъединицу Bb. [1] [2]
Поскольку C3-конвертазы расщепляют C3, образуя C3b, который затем может образовывать дополнительную C3-конвертазу через альтернативный путь, это потенциальный механизм усиления сигнала в каскаде комплемента, приводящий к отложению большого количества молекул C3b на поверхности активирующих частиц, что обеспечивает опсонизацию и острое локальное воспаление. [3]
Конвертаза C3, образованная в классическом или лектиновом путях, образуется из C4b и C2b (NB: C2b, более крупный фрагмент расщепления C2, ранее был известен как C2a). Расщепление C4 и C2 опосредовано сериновыми протеазами. В классическом пути это происходит путем последовательной протеолитической активации белков в комплексе C1 (C1q, C1r, C1s) в ответ на связывание с CRP или иммуноглобулином, а в лектиновом пути это управляется маннозосвязывающим лектином и связанными с ним сериновыми протеазами ( MASP , в частности MASP2 , но также и MASP1 ).
C4 гомологичен C3, поскольку содержит внутреннюю тиоэфирную связь, которая заканчивается на C4b. Таким образом, он может образовывать ковалентные амидные или эфирные связи с плазматической мембраной патогена и любыми связанными антителами, где он затем ведет себя как опсонин. Более крупный C2b, полученный в результате гидролиза C2, присоединяется к C4b, образуя классическую конвертазу C3, C4b2b (ранее называвшуюся C4b2a). [4]
Высвобождаются более мелкие фрагменты протеолиза, C4a и C2a . C4a является анафилатоксином . [1]
Тем не менее, этот механизм положительной обратной связи может регулироваться путем связывания контрольного белка, непротеолитического гликопротеина β1H (фактор H), с C3b, что предотвращает ассоциацию фактора B и облегчает распад-диссоциацию Bb в комплексе C3bBb, в дополнение к усилению протеолитической инактивации C3b инактиватором C3b (C3bINA – эндопептидаза).
Мембранно-ассоциированная сиаловая кислота способствует высокоаффинному связыванию β1H с C3b, не влияя на сродство B к C3b.
Фактор, ускоряющий распад (DAF), является еще одним отрицательным регулятором конвертазы C3. Это мембранный белок, который также регулирует конвертазу C5 классического и альтернативного пути. DAF защищает клетки-хозяева от повреждения аутологичным комплементом. DAF действует на C2b и Bb и быстро диссоциирует их от C4b и C3b, тем самым предотвращая сборку конвертазы C3. [7]
Связывающий белок C4 (C4BP) препятствует сборке мембраносвязанной C3-конвертазы классического пути. C4BP является кофактором для фермента C3bINA. Связывающий белок C4b ингибирует гемолитическую функцию связанного с клетками C4b. Связывающий белок C4b и инактиватор C3b контролируют конвертазу C3 классического пути аналогично тому, как это описано для β1H и инактиватора C3b в альтернативном пути. [8]
C3b имеет другой сайт связывания для C3bINA, β1H, фактора B и пропердина. Связывание β1H с C3b увеличивает связывание C3bINA, тогда как связывание фактора B предотвращает связывание C3bINA и конкурирует со связыванием β1H. [9]
Регуляция фазы амплификации альтернативного пути осуществляется несколькими механизмами:
Гены, кодирующие C2, C4 и фактор B, расположены на хромосоме 6 между локусом B продуктов класса I и локусом D продуктов класса II в MHC.
