Биодоступность

Фармакологическое измерение

В фармакологии биодоступность является подкатегорией абсорбции и представляет собой долю (%) введенного препарата , которая достигает системного кровотока . ^[1]

По определению, когда лекарство вводится внутривенно , его биодоступность составляет 100%. ^{[2] [3]} Однако, когда лекарство вводится другими путями , кроме внутривенного, его биодоступность ниже из-за абсорбции кишечным эпителием и метаболизма первого прохода . Таким образом, математически биодоступность равна отношению площади под кривой концентрации лекарства в плазме в зависимости от времени (AUC) для внесосудистой формулы к AUC для внутрисосудистой формулы. ^[4] AUC используется, поскольку AUC пропорциональна дозе, поступившей в системный кровоток. ^[5]

Биодоступность препарата представляет собой среднее значение ; чтобы учесть популяционную изменчивость , диапазон отклонений показан как ± . ^[4] Чтобы гарантировать, что принимающий препарат человек с плохой абсорбцией получает правильную дозу, нижнее значение диапазона отклонений используется для представления реальной биодоступности и расчета дозы препарата, необходимой принимающему препарат человеку для достижения системных концентраций, аналогичных внутривенной формуле. ^[4] Чтобы дозировать препарат, не зная скорости абсорбции у принимающего препарат человека, нижнее значение диапазона отклонений используется для обеспечения предполагаемой эффективности, если только препарат не связан с узким терапевтическим окном . ^[4]

Для пищевых добавок , трав и других питательных веществ, которые почти всегда вводятся перорально, биодоступность обычно просто обозначает количество или долю принятой дозы, которая усваивается. ^{[6] [7] [8]}

Определения

В фармакологии

Биодоступность — это термин, используемый для описания процента введенной дозы ксенобиотика, который достигает системного кровообращения. ^[9] Он обозначается буквой f (или, если выражается в процентах, F ).

В области диетологии

В диетологии , которая охватывает потребление питательных веществ и немедикаментозных диетических ингредиентов, концепция биодоступности не имеет четко определенных стандартов, связанных с фармацевтической промышленностью. Фармакологическое определение не может применяться к этим веществам, поскольку использование и абсорбция являются функцией пищевого статуса и физиологического состояния субъекта, ^[10] что приводит к еще большим различиям от человека к человеку (межиндивидуальные различия). Поэтому биодоступность для диетических добавок можно определить как долю введенного вещества, способную абсорбироваться и доступную для использования или хранения. ^[11]

В фармакологии и диетологии биодоступность измеряется путем расчета площади под кривой (AUC) зависимости концентрации лекарственного средства от времени.

В области наук об окружающей среде или естественных наук

Биодоступность — это мера, с помощью которой различные вещества в окружающей среде могут проникать в живые организмы. Обычно это ограничивающий фактор в производстве сельскохозяйственных культур (из-за ограничения растворимости или поглощения питательных веществ растений почвенными коллоидами) и в удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмами (из-за сорбции или разделения иначе разлагаемых веществ на недоступные фазы в окружающей среде). Примечательным примером для сельского хозяйства является дефицит фосфора у растений, вызванный осаждением фосфатами железа и алюминия при низком pH почвы и осаждением фосфатами кальция при высоком pH почвы. ^[12] Токсичные материалы в почве, такие как свинец из краски, могут стать недоступными для животных, поглощающих загрязненную почву, из-за избыточного внесения фосфорных удобрений. ^[13] Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды ^[14], могут стать недоступными для микроорганизмов и, таким образом, сохраняться в окружающей среде, когда они адсорбируются почвенными минералами ^[15] или разделяются на гидрофобные органические вещества. ^[16]

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность — это отношение площадей под кривыми. IV — внутривенный; PO — пероральный путь. C — концентрация в плазме (условные единицы).

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного препарата в системном кровотоке после невнутривенного введения ( т. е. после перорального , буккального, глазного, назального, ректального, трансдермального , подкожного или сублингвального введения) с биодоступностью того же препарата после внутривенного введения. Это доля воздействия препарата (AUC) через невнутривенное введение по сравнению с соответствующим внутривенным введением того же препарата. ^[17] Сравнение должно быть дозонормализованным (например, учитывать различные дозы или разный вес субъектов); следовательно, количество абсорбированного препарата корректируется путем деления соответствующей введенной дозы.

В фармакологии для определения абсолютной биодоступности препарата необходимо провести фармакокинетическое исследование, чтобы получить график зависимости концентрации препарата в плазме от времени для препарата как после внутривенного (iv), так и после экстраваскулярного (не внутривенного, т. е. перорального) введения. Абсолютная биодоступность — это скорректированная по дозе площадь под кривой ( AUC ) без внутривенного введения, деленная на AUC внутривенного введения. Формула для расчета абсолютной биодоступности, F , препарата, вводимого перорально (po), приведена ниже (где D — введенная доза).

${\displaystyle F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}}$

Таким образом, препарат, вводимый внутривенно, будет иметь абсолютную биодоступность 100% ( f = 1), тогда как препараты, вводимые другими путями, обычно имеют абсолютную биодоступность менее единицы. Если мы сравним две разные лекарственные формы, имеющие одинаковые активные ингредиенты, и сравним биодоступность двух препаратов, то это будет называться сравнительной биодоступностью. ^[18]

Хотя знание истинной степени системной абсорбции (называемой абсолютной биодоступностью) явно полезно, на практике она определяется не так часто, как можно подумать. Причина этого в том, что ее оценка требует внутривенного эталона ; то есть пути введения, который гарантирует, что все введенное лекарство достигнет системного кровообращения. Такие исследования обходятся дорого, не в последнюю очередь из-за необходимости проведения доклинических испытаний на токсичность для обеспечения адекватной безопасности, а также потенциальных проблем из-за ограничений растворимости. Однако эти ограничения можно преодолеть, назначая очень низкую дозу (обычно несколько микрограммов) изотопно -меченого лекарства одновременно с терапевтической неизотопно-меченой пероральной дозой (изотопно-меченая внутривенная доза достаточно мала, чтобы не нарушать системные концентрации лекарства, достигаемые из немеченой пероральной дозы). Внутривенные и пероральные концентрации затем могут быть деконволюированы в силу их различного изотопного состава и, таким образом, могут быть использованы для определения пероральной и внутривенной фармакокинетики при введении одной и той же дозы. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы с неэквивалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимальной токсикологией и формулировкой. Этот метод был впервые применен с использованием стабильных изотопов, таких как ¹³ C, и масс-спектрометрии для различения изотопов по разнице масс. В последнее время препараты, меченые ¹⁴ C, вводятся внутривенно, а ускорительная масс-спектрометрия (AMS) используется для измерения изотопно-меченого препарата вместе с масс-спектрометрией для немеченого препарата. ^[19]

Не существует нормативных требований для определения внутривенной фармакокинетики или абсолютной биодоступности, однако регулирующие органы иногда запрашивают информацию об абсолютной биодоступности внесосудистого пути в случаях, когда биодоступность, по-видимому, низкая или изменчивая, и существует доказанная связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой в ​​терапевтических дозах. Во всех таких случаях для проведения исследования абсолютной биодоступности требуется, чтобы препарат вводился внутривенно. ^[20]

Внутривенное введение экспериментального препарата может предоставить ценную информацию об основных фармакокинетических параметрах объема распределения ( V ) и клиренса ( CL ). ^[20]

Относительная биодоступность и биоэквивалентность

В фармакологии относительная биодоступность измеряет биодоступность (оцениваемую как AUC ) формулы (A) определенного препарата по сравнению с другой формулой (B) того же препарата, обычно установленного стандарта, или путем введения другим путем. Когда стандарт состоит из внутривенно вводимого препарата, это известно как абсолютная биодоступность (см. выше).

${\displaystyle F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}}$

Относительная биодоступность является одной из мер, используемых для оценки биоэквивалентности ( БЭ ) между двумя лекарственными препаратами. Для одобрения FDA производитель дженериков должен продемонстрировать, что 90% доверительный интервал для отношения средних ответов (обычно AUC и максимальной концентрации, C _max ) его продукта к таковому у «брендового препарата» ^[OB] находится в пределах от 80% до 125%. Где AUC относится к концентрации препарата в крови с течением времени t = 0 до t = ∞, C _max относится к максимальной концентрации препарата в крови. Когда указано T _{max , оно относится ко времени, которое требуется препарату для достижения} C _max .

В то время как механизмы, посредством которых формула влияет на биодоступность и биоэквивалентность, были тщательно изучены в лекарственных средствах, факторы формул, которые влияют на биодоступность и биоэквивалентность в пищевых добавках, в значительной степени неизвестны. ^[21] В результате в науках о питании относительная биодоступность или биоэквивалентность является наиболее распространенной мерой биодоступности, сравнивающей биодоступность одной формулы одного и того же диетического ингредиента с другой.

Факторы, влияющие на биодоступность

Абсолютная биодоступность препарата при введении внесосудистым путем обычно меньше единицы (т. е. F < 100%). Различные физиологические факторы снижают доступность препаратов до их попадания в системный кровоток. Прием препарата с пищей или без нее также повлияет на абсорбцию, другие препараты, принимаемые одновременно, могут изменить абсорбцию и метаболизм первого прохода, перистальтика кишечника изменяет растворение препарата и может повлиять на степень его химической деградации кишечной микрофлорой. Болезненные состояния, влияющие на метаболизм печени или желудочно-кишечную функцию, также будут иметь эффект.

Другие факторы могут включать, но не ограничиваться:

• Физические свойства препарата ( гидрофобность , рКа , растворимость )
• Формула лекарственного средства (немедленное высвобождение, используемые вспомогательные вещества, методы производства, модифицированное высвобождение – отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение и т. д.)
• Независимо от того, вводится ли препарат натощак или после еды .
• Скорость опорожнения желудка
• Циркадные различия
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами/продуктами питания:
  • Взаимодействие с другими препаратами (например, антацидами , алкоголем, никотином)
  • Взаимодействие с другими продуктами питания (например, грейпфрутовый сок , помелло , клюквенный сок , овощи семейства капустных )
• Транспортеры: субстрат эффлюксных транспортеров (например, P-гликопротеин )
• Здоровье желудочно-кишечного тракта
• Индукция/ингибирование ферментов другими лекарственными средствами/продуктами питания:
  • Индукция ферментов (увеличение скорости метаболизма), например, фенитоин индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4
  • Ингибирование ферментов (снижение скорости метаболизма), например, грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A → более высокие концентрации нифедипина
• Индивидуальные различия в метаболизме
  • Возраст: Как правило, лекарственные препараты метаболизируются медленнее у плода, новорожденных и пожилых людей.
  • Фенотипические различия , энтерогепатическая циркуляция , диета, пол
• Состояние болезни
  • Например, печеночная недостаточность, плохая функция почек

Каждый из этих факторов может варьироваться от пациента к пациенту (межиндивидуальная вариация) и даже у одного и того же пациента с течением времени (внутрииндивидуальная вариация). В клинических испытаниях межиндивидуальная вариация является критическим измерением, используемым для оценки различий в биодоступности от пациента к пациенту с целью обеспечения предсказуемой дозировки.

Смотрите также

• ADME-Токс
• Система классификации биофармацевтики
• Како-2
• Правило пяти Липински

Примечания

^  TH:  Одним из немногих исключений, когда препарат показывает F более 100%, является теофиллин . При введении в виде перорального раствора F составляет 111%, поскольку препарат полностью всасывается и метаболизм первого прохождения в легких после внутривенного введения обходится. ^[22]
^  OB:  Справочные лекарственные препараты (т. е. инновационные), а также дженерики , которые были одобрены на основе сокращенной заявки на новый препарат, приведены в Оранжевой книге FDA .

Ссылки

1. Хеберт, Мэри Ф. (2013). «Влияние беременности на материнскую фармакокинетику лекарств». Клиническая фармакология во время беременности . Elsevier. стр. 17–39. doi :10.1016/b978-0-12-386007-1.00003-9. ISBN 978-0-12-386007-1.
2. Гриффин, JP (7 декабря 2009 г.). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Джерси: BMJ Books. ISBN 978-1-4051-8035-1.^{[ нужна страница ]}
3. Флинн, Эдвард (2007). «Фармакокинетические параметры». xPharm: Полный справочник по фармакологии . Elsevier. стр. 1–3. doi : 10.1016/b978-008055232-3.60034-0. ISBN 978-0-08-055232-3.
4. Дэвис, Дженнифер Л. (2018). «Фармакологические принципы». Equine Internal Medicine . Elsevier. стр. 79–137. doi :10.1016/b978-0-323-44329-6.00002-4. ISBN 978-0-323-44329-6.
5. Йохансон, Г. (2010). «Моделирование диспозиции». Комплексная токсикология . Elsevier. С. 153–177. doi :10.1016/b978-0-08-046884-6.00108-1. ISBN 978-0-08-046884-6.
6. Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, принимая кальций в качестве модели». Журнал питания . 131 (4): 1344S–8S. doi : 10.1093/jn/131.4.1344S . PMID  11285351.
7. SANDSTEAD, HAROLD H.; AU, WILLIAM (2007). "Цинк**Д-р Карл-Густав Элиндер был автором этой главы во 2-м издании Справочника по токсикологии металлов; его текст послужил руководством.". Справочник по токсикологии металлов . Elsevier. стр. 925–947. doi :10.1016/b978-012369413-3/50102-6. ISBN 978-0-12-369413-3. Биодоступность является основным фактором, влияющим на диетические требования (Sandstrom, 1997). Мясная пища способствует биодоступности, хотя неперевариваемые лиганды, связывающие Zn, снижают биодоступность (Mills, 1985).
8. Соломонс, Н. В. (2003). «ЦИНК | Физиология». Энциклопедия пищевых наук и питания . Elsevier. стр. 6272–6277. doi :10.1016/b0-12-227055-x/01309-2. ISBN 978-0-12-227055-0Биодоступность строго относится как к усвоению, так и к метаболическому использованию питательного вещества.
9. Шаргел, Л.; Ю, АБ (1999). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (4-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill. ISBN 978-0-8385-0278-5.^{[ нужна страница ]}
10. Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, принимая кальций в качестве модели». Журнал питания . 131 (4 Suppl): 1344–1348S. doi : 10.1093/jn/131.4.1344S . PMID  11285351.
11. Шринивасан, В. Шрини (2001). «Биодоступность питательных веществ: практический подход к in vitro демонстрации доступности питательных веществ в комбинированных продуктах с поливитаминами и минералами». Журнал питания . 131 (4 Suppl): 1349–1350S. doi : 10.1093/jn/131.4.1349S . PMID  11285352.
12. Хинсингер, Филипп (2001). «Биодоступность неорганического фосфора почвы в ризосфере под влиянием химических изменений, вызванных корнями: обзор». Растения и почва . 237 (2): 173–195. doi :10.1023/A:1013351617532. S2CID  8562338.
13. Ma, Qi-Ying; Traina, Samuel J.; Logan, Terry J.; Ryan, James A. (1993). «In situ свинцовая иммобилизация апатитом». Environmental Science & Technology . 27 (9): 1803–1810. Bibcode : 1993EnST...27.1803M. doi : 10.1021/es00046a007.
14. Sims, GK; Radosevich, M.; He, X.-T.; Traina, SJ (1991). «Влияние сорбции на биодоступность пестицидов». В Betts, WB (ред.). Биодеградация природных и синтетических материалов . Лондон: Springer. стр. 119–137.
15. O'Loughlin, Edward J.; Traina, Samuel J.; Sims, Gerald K. (2000). «Влияние сорбции на биодеградацию 2-метилпиридина в водных суспензиях эталонных глинистых минералов». Environmental Toxicology and Chemistry . 19 (9): 2168–2174. doi :10.1002/etc.5620190904. S2CID  98654832.
16. Sims, Gerald K.; Cupples, Alison M. (1999). «Факторы, контролирующие деградацию пестицидов в почве». Pesticide Science . 55 (5): 598–601. doi :10.1002/(SICI)1096-9063(199905)55:5<598::AID-PS962>3.0.CO;2-N.
17. Гилдинг, Клэр (2023). «Определение и распаковка основных концепций фармакологии. Глобальная инициатива». British Journal of Pharmacology . 180 (9): 375–392. doi : 10.1111/bph.16222 . hdl : 2440/139693 . PMID  37605852. S2CID  261062472.
18. Chow, Shein-Chung (июль 2014 г.). «Биодоступность и биоэквивалентность в разработке лекарств: BABE в разработке лекарств». Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Statistics . 6 (4): 304–312. doi :10.1002/wics.1310. PMC 4157693. PMID 25215170  . 
19. Лаппин, Грэм; Роуленд, Малкольм; Гарнер, Р. Колин (2006). «Использование изотопов при определении абсолютной биодоступности лекарств у людей». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 2 (3): 419–427. doi :10.1517/17425255.2.3.419. PMID  16863443. S2CID  2383402.
20. Lappin, Graham; Stevens, Lloyd (2008). «Биомедицинская ускорительная масс-спектрометрия: последние приложения в метаболизме и фармакокинетике». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 4 (8): 1021–1033. doi :10.1517/17425255.4.8.1021. PMID  18680438. S2CID  95122610.
21. Хоаг, Стивен В.; Хуссейн, Аджаз С. (2001). «Влияние состава на биодоступность: резюме обсуждения на семинаре». Журнал питания . 131 (4 Suppl): 1389–1391S. doi :10.1093/jn/131.4.1389S. PMID  11285360.
22. Schuppan, D.; Molz, KH; Staib, AH; Rietbrock, N. (1981). «Биодоступность теофиллина из формулы аминофиллина с замедленным высвобождением (таблетки эуфиллина ретард) – уровни в плазме после однократного и многократного приема внутрь». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии . 19 (5): 223–227. PMID  7251238.

Источники

• Роуленд, Малкольм; Тозер, Н. (2010). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика: концепции и приложения (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5009-7.
• Веллинг, Питер Г.; Це, Фрэнсис Л.С.; Диге, Шрикант В. (1991). Фармацевтическая биоэквивалентность . Лекарства и фармацевтические науки. Том. 48. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 978-0-8247-8484-3.
• Хаушке, Дитер; Стейниджанс, Фолькер; Пигеот, Айрис (2007). «Метрики для характеристики профилей концентрации-времени в исследованиях биоэквивалентности с однократной и многократной дозировкой». Исследования биоэквивалентности при разработке лекарств: методы и применение. Статистика на практике. Чичестер, Великобритания: John Wiley and Sons. стр. 17–36. ISBN 978-0-470-09475-4. Получено 21 апреля 2011 г.
• Chow, Shein-Chung; Liu, Jen-pei (15 октября 2008 г.). Разработка и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности . Серия биостатистики. Т. 27 (3-е изд.). FL: CRC Press. ISBN 978-1-58488-668-6.