stringtranslate.com

Фактор роста фибробластов

Факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой семейство клеточных сигнальных белков, вырабатываемых макрофагами ; они участвуют в самых разных процессах, в частности, как важные элементы для нормального развития животных клеток. Любые нарушения в их функции приводят к ряду дефектов развития. Эти факторы роста обычно действуют как системные или локально циркулирующие молекулы внеклеточного происхождения, которые активируют рецепторы клеточной поверхности. Определяющим свойством FGF является то, что они связываются с гепарином и гепарансульфатом . Таким образом, некоторые из них секвестрируются во внеклеточном матриксе тканей, содержащем гепарансульфатные протеогликаны , и высвобождаются локально при травме или ремоделировании тканей. [1]

Семьи

У людей идентифицировано 23 члена семейства FGF, все из которых являются структурно связанными сигнальными молекулами : [2] [3] [4]

Рецепторы

Семейство рецепторов фактора роста фибробластов млекопитающих состоит из 4 членов: FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 и FGFR4 . FGFR состоят из трех внеклеточных доменов иммуноглобулинового типа (D1-D3), однопролетного трансмембранного домена и внутриклеточного разделенного домена тирозинкиназы . FGF взаимодействуют с доменами D2 и D3, причем взаимодействия D3 в первую очередь отвечают за специфичность связывания лиганда (см. ниже). Связывание гепарансульфата опосредуется через домен D3. Короткий участок кислых аминокислот, расположенный между доменами D1 и D2, имеет аутоингибиторные функции. Этот мотив «кислотного бокса» взаимодействует с сайтом связывания гепарансульфата, чтобы предотвратить активацию рецептора в отсутствие FGF. [12]

Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к появлению вариантов «b» и «c» FGFR 1, 2 и 3. Благодаря этому механизму на поверхности клетки могут быть экспрессированы семь различных сигнальных подтипов FGFR. Каждый FGFR связывается с определенным подмножеством FGF. Аналогично, большинство FGF могут связываться с несколькими различными подтипами FGFR. FGF1 иногда называют «универсальным лигандом», поскольку он способен активировать все 7 различных FGFR. Напротив, FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF) связывается только с FGFR2b (KGFR). [13]

Предполагается, что сигнальный комплекс на поверхности клетки представляет собой тройной комплекс, образованный двумя идентичными лигандами FGF, двумя идентичными субъединицами FGFR и одной или двумя цепями гепарансульфата .

История

Активность митогенного фактора роста была обнаружена в экстрактах гипофиза Армелином в 1973 году [14] , а дальнейшая работа Господаровича , опубликованная в 1974 году, описала более определенную изоляцию белков из экстракта коровьего мозга, которая при тестировании в биопробе , вызывающей пролиферацию фибробластов , побудила этих исследователей использовать название «фактор роста фибробластов». [15] В 1975 году они дополнительно фракционировали экстракт с использованием кислого и основного pH и выделили две немного отличающиеся формы, которые были названы «кислым фактором роста фибробластов» (FGF1) и «основным фактором роста фибробластов» (FGF2). Эти белки имели высокую степень гомологии последовательностей среди их аминокислотных цепей, но были определены как разные белки.

Вскоре после того, как были выделены FGF1 и FGF2, другая группа исследователей выделила пару гепарин -связывающих факторов роста, которые они назвали HBGF-1 и HBGF-2, в то время как третья группа выделила пару факторов роста, которые вызвали пролиферацию клеток в биопробе, содержащей клетки эндотелия кровеносных сосудов , которые они назвали ECGF1 и ECGF2. Эти независимо открытые белки в конечном итоге оказались теми же наборами молекул, а именно FGF1, HBGF-1 и ECGF-1 были тем же самым кислым фактором роста фибробластов, описанным Господаровичем и др., в то время как FGF2, HBGF-2 и ECGF-2 были тем же самым основным фактором роста фибробластов. [1]

Функции

FGF являются многофункциональными белками с широким спектром эффектов; чаще всего они являются митогенами , но также обладают регуляторными, морфологическими и эндокринными эффектами. Их поочередно называют « плюрипотентными » факторами роста и «беспорядочными» факторами роста из-за их множественного действия на несколько типов клеток. [16] [17] Беспорядочный относится к концепции биохимии и фармакологии о том, как различные молекулы могут связываться с одним рецептором и вызывать ответ от него. В случае FGF четыре подтипа рецепторов могут активироваться более чем двадцатью различными лигандами FGF . Таким образом, функции FGF в процессах развития включают индукцию мезодермы , передне-заднее паттернирование, [8] развитие конечностей , нейронную индукцию и нейронное развитие , [18] а в зрелых тканях/системах — ангиогенез , организацию кератиноцитов и процессы заживления ран .

FGF имеет решающее значение во время нормального развития как позвоночных , так и беспозвоночных , и любые нарушения в его функционировании приводят к ряду дефектов развития. [19] [20] [21] [22]

FGF, секретируемые гипобластами во время гаструляции птиц, играют роль в стимуляции сигнального пути Wnt , который участвует в дифференциальном движении серповидных клеток Коллера во время формирования первичной полоски . [23] Слева, ангиография новообразованной сосудистой сети в области передней стенки левого желудочка. Справа, анализ, количественно определяющий ангиогенный эффект. [24]

В то время как многие FGF могут секретироваться клетками для воздействия на отдаленные цели, некоторые FGF действуют локально в пределах ткани и даже внутри клетки. Человеческий FGF2 встречается в низкомолекулярной (LMW) и высокомолекулярной (HMW) изоформах . [25] LMW FGF2 в основном цитоплазматический и функционирует аутокринным образом, тогда как HMW FGF2 являются ядерными и оказывают действие через интракринный механизм.

Одной из важных функций FGF1 и FGF2 является содействие пролиферации эндотелиальных клеток и физической организации эндотелиальных клеток в трубчатые структуры. Таким образом, они способствуют ангиогенезу , росту новых кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой сети . FGF1 и FGF2 являются более мощными ангиогенными факторами, чем фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF). [26] В клинических экспериментальных исследованиях было показано, что FGF1 вызывает ангиогенез в сердце. [24]

Помимо стимуляции роста кровеносных сосудов, FGF играют важную роль в заживлении ран. FGF1 и FGF2 стимулируют ангиогенез и пролиферацию фибробластов , которые дают начало грануляционной ткани , которая заполняет раневое пространство/полость на ранних стадиях процесса заживления ран. FGF7 и FGF10 (также известные как факторы роста кератиноцитов KGF и KGF2 соответственно) стимулируют восстановление поврежденных тканей кожи и слизистых оболочек, стимулируя пролиферацию, миграцию и дифференциацию эпителиальных клеток , и они оказывают прямое хемотаксическое действие на ремоделирование тканей.

Во время развития центральной нервной системы FGF играют важную роль в пролиферации нервных стволовых клеток , нейрогенезе , росте аксонов и дифференцировке. Сигнализация FGF важна для стимулирования роста поверхности развивающейся коры головного мозга за счет снижения нейронной дифференцировки и, следовательно, обеспечения самообновления корковых клеток-предшественников, известных как радиальные глиальные клетки , [27] и FGF2 использовался для индукции искусственной гирификации мозга мыши . [28] Другой член семейства FGF, FGF8 , регулирует размер и расположение функциональных областей коры головного мозга ( зоны Бродмана ). [29] [30]

FGF также важны для поддержания взрослого мозга. Таким образом, FGF являются основными детерминантами выживания нейронов как во время развития, так и во взрослом возрасте. [31] Взрослый нейрогенез в гиппокампе , например, во многом зависит от FGF2. Кроме того, FGF1 и FGF2, по-видимому, участвуют в регуляции синаптической пластичности и процессах, связанных с обучением и памятью, по крайней мере, в гиппокампе. [31]

15 экспаракринных FGF являются секретируемыми белками, которые связывают гепарансульфат и, следовательно, могут быть связаны с внеклеточным матриксом тканей, содержащих протеогликаны гепарансульфата . Это локальное действие белков FGF классифицируется как паракринная сигнализация , чаще всего через сигнальный путь JAK-STAT или путь рецепторной тирозинкиназы (RTK).

Члены подсемейства FGF19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 и FGF23 ) менее прочно связываются с гепарансульфатами и поэтому могут действовать эндокринным образом на отдаленные ткани, такие как кишечник, печень, почки, жировая ткань и кости. [10] Например:

Структура

Кристаллические структуры FGF1 были решены и оказались связанными с интерлейкином 1-бета . Оба семейства имеют одинаковую бета-трилистную складку, состоящую из 12-нитевой структуры бета-слоя , при этом бета-слои расположены в 3 похожих долях вокруг центральной оси, 6 нитей образуют антипараллельный бета-бочонок . [34] [35] [36] В целом, бета-слои хорошо сохранились, и кристаллические структуры накладываются в этих областях. Промежуточные петли менее хорошо сохранились - петля между бета-слоями 6 и 7 немного длиннее в интерлейкине-1 бета.

Клинические применения

Дисрегуляция системы сигнализации FGF лежит в основе ряда заболеваний, связанных с повышенной экспрессией FGF. Ингибиторы сигнализации FGF показали клиническую эффективность. [37] Было показано, что некоторые лиганды FGF (особенно FGF2) улучшают восстановление тканей (например, ожоги кожи, трансплантаты и язвы) в ряде клинических ситуаций. [38]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Burgess WH, Maciag T (1989). «Семейство белков фактора роста гепарина (фибробластов)». Annu Rev Biochem . 58 : 575–606. doi : 10.1146/annurev.bi.58.070189.003043. PMID  2549857.
  2. ^ Finklestein SP, Plomaritoglou A, Miller LP, Hayes RL, Newcomb JK, ред. (2001). «Факторы роста». Травма головы: основные, доклинические и клинические направления . Нью-Йорк: Wiley. стр. 165–187. ISBN 0-471-36015-5.
  3. ^ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (февраль 1996 г.). "Рентгеновская кристаллическая структура человеческого кислого фактора роста фибробластов". Биохимия . 35 (7): 2086–94. doi :10.1021/bi9521755. PMID  8652550.
  4. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). «Факторы роста фибробластов». Genome Biology . 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918. PMID  11276432. 
  5. ^ Olsen SK, Garbi M, Zampieri N, Eliseenkova AV, Ornitz DM, Goldfarb M и др. (Сентябрь 2003 г.). «Факторы, гомологичные фактору роста фибробластов (FGF), имеют структурную, но не функциональную гомологию с FGF». Журнал биологической химии . 278 (36): 34226–36. doi : 10.1074/jbc.M303183200 . PMID  12815063.
  6. ^ Itoh N, Ornitz DM (январь 2008 г.). «Функциональная эволюционная история семейства генов Fgf у мышей». Developmental Dynamics . 237 (1): 18–27. doi : 10.1002/dvdy.21388 . PMID  18058912.
  7. ^ Moore EE, Bendele AM, Thompson DL, Littau A, Waggie KS, Reardon B и др. (июль 2005 г.). «Фактор роста фибробластов-18 стимулирует хондрогенез и восстановление хряща в модели травматического остеоартрита у крыс». Остеоартрит и хрящ . 13 (7): 623–631. doi : 10.1016/j.joca.2005.03.003 . PMID  15896984.
  8. ^ ab Koga C, Adati N, Nakata K, Mikoshiba K, Furuhata Y, Sato S, et al. (август 1999). «Характеристика нового члена семейства FGF, XFGF-20, у Xenopus laevis». Biochemical and Biophysical Research Communications . 261 (3): 756–65. doi :10.1006/bbrc.1999.1039. PMID  10441498.
  9. ^ Кирикоши Х, Сагара Н, Сайто Т, Танака К, Сэкихара Х, Сиокава К и др. (август 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика человеческого FGF-20 на хромосоме 8p21.3-p22». Biochemical and Biophysical Research Communications . 274 (2): 337–43. doi :10.1006/bbrc.2000.3142. PMID  10913340.
  10. ^ abc Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (февраль 2012 г.). «Факторы роста эндокринных фибробластов 15/19 и 21: от пира до голода». Genes & Development . 26 (4): 312–324. doi :10.1101/gad.184788.111. PMC 3289879. PMID  22302876 . 
  11. ^ Fukumoto S (март 2008). «Действия и режим действия членов подсемейства FGF19». Endocrine Journal . 55 (1): 23–31. doi : 10.1507/endocrj.KR07E-002 . PMID  17878606.
  12. ^ Калинина Дж., Дутта К., Илгари Д., Бинкен А., Гетц Р., Елисеенкова АВ. и др. (январь 2012 г.). «Альтернативно сплайсированная область кислотного бокса играет ключевую роль в аутоингибировании рецептора FGF». Структура . 20 (1): 77–88. doi :10.1016/j.str.2011.10.022. PMC 3378326. PMID  22244757 . 
  13. ^ Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (сентябрь 2006 г.). «N-гликозилирование рецептора фактора роста фибробластов 1 регулирует связывание лиганда и корецептора гепарансульфата». Журнал биологической химии . 281 (37): 27178–27189. doi : 10.1074/jbc.M601248200 . PMID  16829530.
  14. ^ Armelin HA (сентябрь 1973 г.). «Экстракты гипофиза и стероидные гормоны в контроле роста клеток 3T3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 70 (9): 2702–6. Bibcode : 1973PNAS ...70.2702A. doi : 10.1073/pnas.70.9.2702 . PMC 427087. PMID  4354860. 
  15. ^ Gospodarowicz D (май 1974). «Локализация фактора роста фибробластов и его влияние в отдельности и с гидрокортизоном на рост клеток 3T3». Nature . 249 (453): 123–7. Bibcode :1974Natur.249..123G. doi :10.1038/249123a0. PMID  4364816. S2CID  4144175.
  16. ^ Влодавский И, Корнер Г, Ишай-Михаэли Р, Башкин П, Бар-Шавит Р, Фукс З (ноябрь 1990). «Внеклеточные факторы роста и ферменты, резидентные во внеклеточном матриксе: возможное участие в метастазах опухолей и ангиогенезе». Обзоры рака и метастазов . 9 (3): 203–26. doi :10.1007/BF00046361. PMID  1705486. S2CID  21254782.
  17. ^ Грин П. Дж., Уолш Ф. С., Доэрти П. (август 1996 г.). «Промискуитет рецепторов фактора роста фибробластов». BioEssays . 18 (8): 639–46. doi :10.1002/bies.950180807. PMID  8760337. S2CID  33273717.
  18. ^ Böttcher RT, Niehrs C (февраль 2005 г.). «Сигнализация фактора роста фибробластов во время раннего развития позвоночных». Endocrine Reviews . 26 (1): 63–77. doi :10.1210/er.2003-0040. PMID  15689573. S2CID  19215992.
  19. ^ Amaya E, Musci TJ, Kirschner MW (июль 1991 г.). «Экспрессия доминантного негативного мутанта рецептора FGF нарушает формирование мезодермы у эмбрионов Xenopus». Cell . 66 (2): 257–270. doi :10.1016/0092-8674(91)90616-7. PMID  1649700. S2CID  18042788.
  20. ^ Borland CZ, Schutzman JL, Stern MJ (декабрь 2001 г.). «Сигнализация фактора роста фибробластов у Caenorhabditis elegans». BioEssays . 23 (12): 1120–1130. doi : 10.1002/bies.10007 . PMID  11746231. S2CID  34519256.
  21. ^ Coumoul X, Deng CX (ноябрь 2003 г.). «Роль рецепторов FGF в развитии млекопитающих и врожденных заболеваниях». Birth Defects Research. Часть C, Embryo Today . 69 (4): 286–304. doi :10.1002/bdrc.10025. PMID  14745970.
  22. ^ Sutherland D, Samakovlis C, Krasnow MA (декабрь 1996 г.). "branchless кодирует гомолог FGF Drosophila, который контролирует миграцию трахеальных клеток и схему ветвления". Cell . 87 (6): 1091–1101. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81803-6 . PMID  8978613. S2CID  11853166.
  23. ^ Гилберт СФ. Биология развития. 10-е издание. Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates; 2014. Раннее развитие птиц. Печать
  24. ^ ab Stegmann TJ (май 1999). «Новые подходы к ишемической болезни сердца: индукция неоваскуляризации факторами роста». BioDrugs . 11 (5): 301–8. doi :10.2165/00063030-199911050-00002. PMID  18031140. S2CID  25694490.
  25. ^ Arese M, Chen Y, Florkiewicz RZ, Gualandris A, Shen B, Rifkin DB (май 1999). «Ядерная активность основного фактора роста фибробластов: потенцирование роста с низким содержанием сыворотки, опосредованное естественными или химерными сигналами ядерной локализации». Молекулярная биология клетки . 10 (5): 1429–44. doi :10.1091/mbc.10.5.1429. PMC 25296. PMID  10233154 . 
  26. ^ Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E и др. (май 2003 г.). «Ангиогенный синергизм, сосудистая стабильность и улучшение ишемии задних конечностей с помощью комбинации PDGF-BB и FGF-2». Nature Medicine . 9 (5): 604–13. doi :10.1038/nm848. PMID  12669032. S2CID  9510523.
  27. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (октябрь 2011 г.). «Сигнализация FGF расширяет эмбриональную площадь корковой поверхности, регулируя Notch-зависимый нейрогенез». The Journal of Neuroscience . 31 (43): 15604–17. doi :10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC 3235689 . PMID  22031906. 
  28. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (июнь 2013 г.). «Кортикальная гирификация, вызванная фактором роста фибробластов 2 в мозге мыши». The Journal of Neuroscience . 33 (26): 10802–14. doi :10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC 3693057 . PMID  23804101. 
  29. ^ Fukuchi-Shimogori T, Grove EA (ноябрь 2001 г.). "Формирование паттерна неокортекса с помощью секретируемой сигнальной молекулы FGF8". Science . 294 (5544): 1071–4. Bibcode :2001Sci...294.1071F. doi : 10.1126/science.1064252 . PMID  11567107. S2CID  14807054.
  30. ^ Гарел С., Хаффман К.Дж., Рубенштейн Дж.Л. (май 2003 г.). «Молекулярная регионализация неокортекса нарушена у гипоморфных мутантов Fgf8». Development . 130 (9): 1903–14. doi :10.1242/dev.00416. PMID  12642494. S2CID  6533589.
  31. ^ ab Reuss B, von Bohlen und Halbach O (август 2003 г.). «Факторы роста фибробластов и их рецепторы в центральной нервной системе». Cell and Tissue Research . 313 (2): 139–157. doi :10.1007/s00441-003-0756-7. PMID  12845521. S2CID  26880797.
  32. ^ Jones SA (2012). "Физиология FGF15/19". Эндокринные FGFS и Klothos . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 728. Springer. С. 171–82. doi :10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID  22396169.
  33. ^ Razzaque MS (ноябрь 2009). «Ось FGF23-Klotho: эндокринная регуляция гомеостаза фосфата». Nature Reviews. Эндокринология . 5 (11): 611–9. doi :10.1038/nrendo.2009.196. PMC 3107967. PMID 19844248  . 
  34. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (январь 1992). "бета-трилистник. Модели структуры и последовательности в ингибиторах Кунитца интерлейкинах-1 бета и 1 альфа и факторах роста фибробластов". Журнал молекулярной биологии . 223 (2): 531–43. doi :10.1016/0022-2836(92)90668-A. PMID  1738162.
  35. ^ Eriksson AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (апрель 1991 г.). «Трехмерная структура основного фактора роста фибробластов человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (8): 3441–5. Bibcode : 1991PNAS...88.3441E. doi : 10.1073/pnas.88.8.3441 . PMC 51463. PMID  1707542. 
  36. ^ Gimenez-Gallego G, Rodkey J, Bennett C, Rios-Candelore M, DiSalvo J, Thomas K (декабрь 1985 г.). "Кислый фактор роста фибробластов, полученный из мозга: полная аминокислотная последовательность и гомологии". Science . 230 (4732): 1385–8. Bibcode :1985Sci...230.1385G. doi :10.1126/science.4071057. PMID  4071057.
  37. ^ Carter EP, Fearon AE, Grose RP (апрель 2015 г.). «Небрежные разговоры стоят жизней: сигнализация рецептора фактора роста фибробластов и последствия нарушения пути». Trends Cell Biol . 25 (4): 221–33. doi :10.1016/j.tcb.2014.11.003. PMID  25467007.
  38. ^ Nunes QM, Li Y, Sun C, Kinnunen TK, Fernig DG (январь 2016 г.). «Факторы роста фибробластов как терапевтические средства для восстановления и регенерации тканей». PeerJ . 4 : e1535. doi : 10.7717/peerj.1535 . PMC 4715458 . PMID  26793421. 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Факторы роста фибробластов (FGF) .
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR002348