stringtranslate.com

G-белок

Фосдуцин - трансдуцин бета-гамма комплекс. Бета и гамма субъединицы G-белка показаны синим и красным соответственно.
Гуанозиндифосфат
Гуанозинтрифосфат

G-белки , также известные как белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды , представляют собой семейство белков , которые действуют как молекулярные переключатели внутри клеток и участвуют в передаче сигналов от различных стимулов извне клетки внутрь нее. Их активность регулируется факторами, которые контролируют их способность связываться с гуанозинтрифосфатом (ГТФ) и гидролизовать его до гуанозиндифосфата (ГДФ). Когда они связаны с ГТФ, они «включены», а когда они связаны с ГДФ, они «выключены». G-белки относятся к более крупной группе ферментов , называемых ГТФазами .

Существует два класса G-белков. Первые функционируют как мономерные малые ГТФазы (малые G-белки), а вторые функционируют как гетеротримерные комплексы G-белков . Последний класс комплексов состоит из альфа (G α ), бета (G β ) и гамма (G γ ) субъединиц . [1] Кроме того, бета и гамма субъединицы могут образовывать стабильный димерный комплекс, называемый бета-гамма комплексом . [2]

Гетеротримерные G-белки, расположенные внутри клетки, активируются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR), которые охватывают клеточную мембрану . [3] Сигнальные молекулы связываются с доменом GPCR, расположенным вне клетки, а внутриклеточный домен GPCR затем, в свою очередь, активирует определенный G-белок. Было также показано, что некоторые GPCR в активном состоянии «предварительно сопряжены» с G-белками, тогда как в других случаях, как полагают, происходит механизм коллизионного сопряжения. [4] [5] [6] G-белок запускает каскад дальнейших сигнальных событий , которые в конечном итоге приводят к изменению функции клетки. G-белок-сопряженные рецепторы и G-белки, работающие вместе, передают сигналы от многих гормонов , нейротрансмиттеров и других сигнальных факторов. [7] G-белки регулируют метаболические ферменты , ионные каналы , транспортные белки и другие части клеточного аппарата, контролируя транскрипцию , подвижность , сократимость и секрецию , которые, в свою очередь, регулируют различные системные функции, такие как эмбриональное развитие , обучение и память, а также гомеостаз . [8]

История

G-белки были открыты в 1980 году, когда Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл исследовали стимуляцию клеток адреналином . Они обнаружили, что когда адреналин связывается с рецептором, рецептор не стимулирует ферменты (внутри клетки) напрямую. Вместо этого рецептор стимулирует G-белок, который затем стимулирует фермент. Примером является аденилатциклаза , которая производит вторичный мессенджер циклический АМФ . [9] За это открытие они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года . [10]

Нобелевские премии были присуждены за многие аспекты сигнализации G-белков и GPCR. К ним относятся антагонисты рецепторов , нейротрансмиттеры , обратный захват нейротрансмиттеров , рецепторы, сопряженные с G-белком , G-белки, вторичные мессенджеры , ферменты, которые запускают фосфорилирование белков в ответ на цАМФ , и последующие метаболические процессы, такие как гликогенолиз .

Наиболее яркими примерами являются (в хронологическом порядке награждения):

Функция

G-белки являются важными молекулами передачи сигнала в клетках. «Нарушение работы сигнальных путей GPCR [G-белок-связанных рецепторов] вовлечено во многие заболевания, такие как диабет , слепота, аллергии, депрессия, сердечно-сосудистые дефекты и некоторые формы рака . По оценкам, около 30% клеточных мишеней современных лекарств являются GPCR». [15] Геном человека кодирует около 800 [16] рецепторов, связанных с G-белками , которые обнаруживают фотоны света, гормоны, факторы роста, лекарства и другие эндогенные лиганды . Примерно 150 из GPCR, обнаруженных в геноме человека, до сих пор имеют неизвестные функции.

В то время как G-белки активируются рецепторами, сопряженными с G-белками , они инактивируются белками RGS (для «Регулятора сигнализации G-белков»). Рецепторы стимулируют связывание GTP (включение G-белка). Белки RGS стимулируют гидролиз GTP (создание GDP, тем самым выключая G-белок).

Разнообразие

Взаимосвязь последовательностей 18 человеческих G α белков. [17]

Все эукариоты используют белки G для передачи сигналов и развили большое разнообразие белков G. Например, люди кодируют 18 различных белков G α , 5 белков G β и 12 белков G γ . [17]

Сигнализация

G-белок может относиться к двум различным семействам белков. Гетеротримерные G-белки , иногда называемые «большими» G-белками, активируются рецепторами, сопряженными с G-белками , и состоят из альфа (α), бета (β) и гамма (γ) субъединиц . «Малые» G-белки (20-25 кДа) относятся к суперсемейству малых ГТФаз Ras . Эти белки гомологичны альфа (α) субъединице, обнаруженной в гетеротримерах, но на самом деле являются мономерными, состоящими только из одной единицы. Однако, как и их более крупные родственники, они также связывают ГТФ и ГДФ и участвуют в передаче сигнала .

Гетеротримерный

Различные типы гетеротримерных G-белков имеют общий механизм. Они активируются в ответ на конформационное изменение в GPCR, обменивая GDP на GTP и диссоциируя для активации других белков в определенном пути передачи сигнала . [18] Однако конкретные механизмы различаются между типами белков.

Механизм

Активационный цикл G-белков (розовый) рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR, светло-голубой), получающим лиганд (красный). Связывание лиганда с GPCR (2) вызывает изменение конформации, которое облегчает обмен GDP на GTP на α-субъединице гетеротримерного комплекса (3–4). Как GTP-связанный Gα в активной форме, так и высвобожденный димер Gβγ могут затем продолжить стимулировать ряд нижестоящих эффекторов (5). Когда GTP на Gα гидролизуется до GDP (6), исходный рецептор восстанавливается (1). [19]

Активируемые рецептором G-белки связаны с внутренней поверхностью клеточной мембраны . Они состоят из субъединиц G α и тесно связанных с ними субъединиц G βγ . Существует четыре основных семейства субъединиц G α : Gα s (стимулирующие G), Gα i (ингибиторные G), Gα q/11 и Gα 12/13 . [20] [21] Они ведут себя по-разному при распознавании эффекторной молекулы, но имеют схожий механизм активации.

Активация

Когда лиганд активирует рецептор, связанный с G-белком , он вызывает конформационное изменение в рецепторе, которое позволяет рецептору функционировать как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), который обменивает GDP на GTP. GTP (или GDP) связан с субъединицей G α в традиционном представлении об активации гетеротримерного GPCR. Этот обмен запускает диссоциацию субъединицы G α (которая связана с GTP) от димера G βγ и рецептора в целом. Однако модели, которые предполагают молекулярную перестройку, реорганизацию и предварительное комплексообразование эффекторных молекул, начинают приниматься. [4] [22] [23] Как G α -GTP, так и G βγ могут затем активировать различные сигнальные каскады (или пути вторичных мессенджеров ) и эффекторные белки, в то время как рецептор способен активировать следующий белок G. [24]

Прекращение

Субъединица G α в конечном итоге гидролизует прикрепленный GTP до GDP с помощью своей присущей ферментативной активности, что позволяет ей повторно ассоциироваться с G βγ и начинать новый цикл. Группа белков, называемых регуляторами сигнализации G-белка (RGS), действуют как активирующие GTPase белки (GAP), специфичные для субъединиц G α . Эти белки ускоряют гидролиз GTP до GDP, тем самым прекращая трансдуцированный сигнал. В некоторых случаях сам эффектор может обладать внутренней активностью GAP, которая затем может помочь дезактивировать путь. Это верно в случае фосфолипазы C -бета, которая обладает активностью GAP в пределах своей C-концевой области. Это альтернативная форма регуляции для субъединицы G α . Такие G α GAP не имеют каталитических остатков (специфических аминокислотных последовательностей) для активации белка G α . Вместо этого они работают, снижая необходимую энергию активации для осуществления реакции. [25]

Конкретные механизмы

Гαс

G αs активирует цАМФ-зависимый путь , стимулируя выработку циклического АМФ (цАМФ) из АТФ . Это достигается путем прямой стимуляции мембрано-ассоциированного фермента аденилатциклазы . Затем цАМФ может действовать как вторичный мессенджер, который далее взаимодействует с протеинкиназой А (ПКА) и активирует ее. ПКА может фосфорилировать множество нижестоящих мишеней.

Зависимый от цАМФ путь используется в качестве пути передачи сигнала для многих гормонов, включая:

Гαi

G αi ингибирует выработку цАМФ из АТФ. например, соматостатин, простагландины

Гαq/11

G αq/11 стимулирует связанную с мембраной фосфолипазу C бета, которая затем расщепляет фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP 2 ) на два вторичных мессенджера, инозитолтрифосфат (IP 3 ) и диацилглицерол (DAG). IP 3 вызывает высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума . DAG активирует протеинкиназу C. Зависимый от инозитолфосфолипидов путь используется в качестве пути передачи сигнала для многих гормонов, включая:

Гα12/13
Гβ, Гγ

Малые ГТФазы

Малые ГТФазы, также известные как малые G-белки, связывают ГТФ и ГДФ аналогичным образом и участвуют в передаче сигнала . Эти белки гомологичны альфа (α) субъединице, обнаруженной в гетеротримерах, но существуют в виде мономеров. Это небольшие (от 20 до 25 кДа) белки , которые связываются с гуанозинтрифосфатом ( ГТФ ). Это семейство белков гомологично ГТФазам Ras и также называется ГТФазами суперсемейства Ras .

Липидация

Для того, чтобы ассоциироваться с внутренним листком плазматической мембраны, многие G-белки и малые ГТФазы липидированы [ требуется ссылка ] , то есть ковалентно модифицированы липидными расширениями. Они могут быть миристоилированы , пальмитоилированы или пренилированы .

Ссылки

  1. ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (апрель 2000 г.). «Геномная характеристика генов альфа, бета и гамма субъединиц гетеротримерного G-белка человека». DNA Research . 7 (2): 111–20. doi : 10.1093/dnares/7.2.111 . PMID  10819326.
  2. ^ Clapham DE, Neer EJ (1997). "G-белок бета-гамма субъединицы". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 37 : 167–203. doi :10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167. PMID  9131251.
  3. ^ "Семь трансмембранных рецепторов: Роберт Лефковиц". 9 сентября 2012 г. Получено 11 июля 2016 г.
  4. ^ ab Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
  5. ^ Толковский AM, Левицкий A (1978). «Способ сопряжения бета-адренергического рецептора и аденилатциклазы в эритроцитах индейки». Биохимия . 17 (18): 3795–3810. doi :10.1021/bi00611a020. PMID  212105.
  6. ^ Boltz HH, Sirbu A, Stelzer N, de Lanerolle P, Winkelmann S, Annibale P (2022). «Влияние диффузии мембранных белков на сигнализацию GPCR». Cells . 11 (10): 1660. doi : 10.3390/cells11101660 . PMC 9139411 . PMID  35626696. 
  7. ^ Reece J, CN (2002). Биология . Сан-Франциско: Benjamin Cummings. ISBN 0-8053-6624-5.
  8. ^ Neves SR, Ram PT, Iyengar R (май 2002). "Пути G-белка". Science . 296 (5573): 1636–9. Bibcode :2002Sci...296.1636N. doi :10.1126/science.1071550. PMID  12040175. S2CID  20136388.
  9. ^ ab Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994 года, иллюстрированная лекция.
  10. ↑ Пресс-релиз: Нобелевская ассамблея Каролинского института приняла решение о присуждении Нобелевской премии по физиологии и медицине за 1994 год совместно Альфреду Гилману и Мартину Родбеллу за открытие «G-белков и роли этих белков в передаче сигналов в клетках». 10 октября 1994 г.
  11. ^ "Пресс-релиз Нобелевской премии по физиологии и медицине 1992 года". Нобелевская ассамблея в Каролинском институте . Получено 21 августа 2013 г.
  12. ^ Пресс-релиз
  13. ^ "Пресс-релиз: Нобелевская премия по физиологии и медицине 2004 года". Nobelprize.org . Получено 8 ноября 2012 г.
  14. ↑ Королевская шведская академия наук (10 октября 2012 г.). "Нобелевская премия по химии 2012 г. Роберт Дж. Лефковиц, Брайан К. Кобилка" . Получено 10 октября 2012 г.
  15. ^ Bosch DE, Siderovski DP (март 2013 г.). "Сигнализация G-белка у паразита Entamoeba histolytica". Experimental & Molecular Medicine . 45 (1038): e15. doi :10.1038/emm.2013.30. PMC 3641396 . PMID  23519208. 
  16. ^ Baltoumas FA, Theodoropoulou MC, Hamodrakas SJ (июнь 2013 г.). «Взаимодействие α-субъединиц гетеротримерных G-белков с GPCR, эффекторами и белками RGS: критический обзор и анализ взаимодействующих поверхностей, конформационных сдвигов, структурного разнообразия и электростатических потенциалов». Журнал структурной биологии . 182 (3): 209–18. doi :10.1016/j.jsb.2013.03.004. PMID  23523730.
  17. ^ ab Сыроваткина В, Алегре КО, Дей Р, Хуан XY (сентябрь 2016 г.). "Регулирование, сигнализация и физиологические функции G-белков". Журнал молекулярной биологии . 428 (19): 3850–68. doi :10.1016/j.jmb.2016.08.002. PMC 5023507. PMID  27515397 . 
  18. ^ Лим, Венделл (2015). Клеточная сигнализация: принципы и механизмы. Брюс Майер, Т. Поусон. Нью-Йорк. ISBN 978-0-8153-4244-1. OCLC  868641565.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  19. ^ Стюарт, Адель; Фишер, Рори А. (2015). Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . Т. 133. Elsevier. С. 1–11. doi :10.1016/bs.pmbts.2015.03.002. ISBN 9780128029381. PMID  26123299.
  20. ^ Сыроваткина, Виктория; Алегре, Камела О.; Дей, Раджа; Хуан, Синь-Юнь (25 сентября 2016 г.). «Регулирование, сигнализация и физиологические функции G-белков». Журнал молекулярной биологии . 428 (19): 3850–3868. doi :10.1016/j.jmb.2016.08.002. ISSN  0022-2836. PMC 5023507. PMID 27515397  . 
  21. ^ "InterPro". www.ebi.ac.uk . Получено 25 мая 2023 г. .
  22. ^ Digby GJ, Lober RM, Sethi PR, Lambert NA (ноябрь 2006 г.). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Bibcode : 2006PNAS..10317789D. doi : 10.1073/pnas.0607116103 . PMC 1693825. PMID  17095603 . 
  23. ^ Хафизов К, Латтанци Г, Карлони П (июнь 2009). «Неактивные и активные формы G-белка, исследованные методами моделирования». Белки . 75 (4): 919–30. doi :10.1002/prot.22303. PMID  19089952. S2CID  23909821.
  24. ^ Yuen JW, Poon LS, Chan AS, Yu FW, Lo RK, Wong YH (июнь 2010 г.). «Активация STAT3 специфическими субъединицами Galpha и множественными димерами Gbetagamma». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 42 (6): 1052–9. doi :10.1016/j.biocel.2010.03.017. PMID  20348012.
  25. ^ Sprang SR, Chen Z, Du X (2007). "Структурная основа регуляции эффекторов и терминации сигнала в гетеротримерных белках Gα". Структурная основа регуляции эффекторов и терминации сигнала в гетеротримерных белках Galpha . Advances in Protein Chemistry. Vol. 74. pp. 1–65. doi :10.1016/S0065-3233(07)74001-9. ISBN 978-0-12-034288-4. PMID  17854654.
  26. ^ Cole LA (август 2010 г.). «Биологические функции ХГЧ и связанных с ХГЧ молекул». Репродуктивная биология и эндокринология . 8 (1): 102. doi : 10.1186/1477-7827-8-102 . PMC 2936313. PMID  20735820 . 

Внешние ссылки