stringtranslate.com

Антагонист H2-рецепторов

Шаровидная модель циметидина , прототипного антагониста H2 - рецепторов .

Антагонисты H2 , иногда называемые H2RA [1] и также называемые блокаторами H2 , представляют собой класс лекарств , которые блокируют действие гистамина на гистаминовые H2 - рецепторы париетальных клеток желудка . Это уменьшает выработку желудочной кислоты . H2 - антагонисты могут быть использованы при лечении диспепсии , язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы (ИПП). Было обнаружено, что ИПП омепразол более эффективен как в заживлении, так и в облегчении симптомов язв и рефлюкс-эзофагита , чем H2 - блокаторы ранитидин и циметидин . [2]

Антагонисты H 2 , все слова которых оканчиваются на «-тидин», представляют собой разновидность антигистаминных препаратов . Однако в общем использовании термин «антигистаминный препарат» обычно относится к антагонистам H1 , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H1 , некоторые антагонисты H2 действуют как обратные агонисты , а не как антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [3]

Прототипический антагонист H2 , названный циметидином , был разработан сэром Джеймсом Блэком [4] в компании Smith, Kline & French (ныне GlaxoSmithKline ) в середине-конце 1960-х годов. Впервые он появился на рынке в 1976 году и продавался под торговым названием Тагамет , который стал первым препаратом-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов, начиная с ранитидина , сначала продававшегося под названием Zantac , который, как считалось, имел лучший профиль побочных эффектов (позже опровергнут), меньше взаимодействий с лекарственными средствами и был более эффективным. .

Члены класса

История и развитие

Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых H2 - рецепторов, на основе которого впоследствии были разработаны лекарства. Циметидин стал кульминацией проекта в Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , К. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста гистаминовых рецепторов , который подавлял бы секрецию желудочной кислоты.

В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также что традиционные антигистаминные препараты не влияют на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух разных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H1 , а тот, на который действует гистамин, стимулирующий секрецию желудочной кислоты, как H2 .

Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, начиная со структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного H 2 рецептора. Первым прорывом стал Nα - гуанилгистамин, частичный антагонист H2 - рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была дополнительно усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста H2 - рецептора. Буримамид в 100 раз более эффективен, чем Nα - гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении H2- рецептора .

Эффективность буримамида все еще была слишком низкой для перорального приема. А усилия по дальнейшему совершенствованию структуры, основанные на модификации структуры в желудке за счет кислотной константы диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность возникла из-за группы тиомочевины , и подобные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который стал первым клинически успешным антагонистом H 2 .

Ранитидин (общая торговая марка Zantac) был разработан компанией Glaxo (также теперь GlaxoSmithKline ) в попытке повторить успех Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также стал результатом рационального процесса разработки лекарственного средства с использованием довольно усовершенствованной на тот момент модели гистаминового H 2 -рецептора и количественных соотношений структура-активность (QSAR). Компания Glaxo усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина фурановым кольцом с азотсодержащим заместителем, и при этом разработала ранитидин, который, как было обнаружено, имел гораздо лучший профиль переносимости (т.е. меньшее количество побочных реакций на лекарство ). более продолжительное действие и в десять раз превышает активность циметидина.

Ранитидин был представлен на рынке в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым рецептурным препаратом в мире. С тех пор антагонисты H2- рецепторов в значительной степени были вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым препаратом на протяжении многих лет. .

Фармакология

Антагонисты H2 являются конкурентными антагонистами гистамина H2 - рецептора париетальных клеток . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и секрецию кислоты, стимулируемую приемом пищи. Они достигают этого с помощью двух механизмов: гистамин, высвобождаемый энтерохромаффиноподобными клетками (ECL) в желудке, блокируется от связывания с H 2 рецепторами париетальных клеток, которые стимулируют секрецию кислоты; поэтому другие вещества, способствующие секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин ), оказывают пониженное воздействие на париетальные клетки при блокировке Н2-рецепторов .

Клиническое использование

Антагонисты H 2 используются клиницистами для лечения желудочно-кишечных заболеваний , связанных с кислотой , в том числе: [7]

Люди, которые страдают от нечастой изжоги, могут для лечения принимать либо антациды , либо антагонисты H2-рецепторов . Антагонисты H 2 обладают рядом преимуществ перед антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического применения перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита , поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем антагонисты H 2 . [ нужна цитата ]

Побочные эффекты

Антагонисты H2 , как правило, хорошо переносятся, за исключением циметидина, который чаще, чем другие антагонисты H2 , вызывает следующие побочные реакции (НЛР) :

Нечастые нежелательные реакции включают гипотонию . Редкие побочные реакции включают: головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [7] Кроме того, гинекомастия наблюдалась у 0,1–0,5% мужчин, лечившихся циметидином по поводу негиперсекреторных состояний в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, лечившихся по поводу патологических гиперсекреторных состояний; у еще меньшего числа мужчин циметидин может также вызвать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы после прекращения приема. [9]

Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди пользователей антагонистов H 2 . [10]

Согласно обзору метаанализов 2022 года, использование антагонистов рецепторов H 2 связано с пневмонией, перитонитом, некротизирующим энтероколитом, инфекцией Clostridium difficile , раком печени, раком желудка и переломами бедра. [11]

Исследовать

Заболевания мочевого пузыря

Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать появлению симптомов таких заболеваний мочевого пузыря, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или болезненное заболевание мочевого пузыря. Гистамин связывается с Н 2 рецепторами в гладких мышцах мочевого пузыря, что приводит к расслаблению [ противоречиво ] мышц мочевого пузыря и способствует накоплению мочи. Гистамин, по-видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но может способствовать воспалению мочевого пузыря и связанным с ним симптомам.

Рецепторы H 2 в мочевом пузыре играют роль в регуляции сокращения мочевого пузыря.

В исследованиях на животных было показано, что антагонисты рецепторов H 2 уменьшают сокращения мочевого пузыря и улучшают функцию мочевого пузыря. [12] [13] [14] Блокирование активации H 2 -рецепторов в мочевом пузыре приводит к уменьшению сокращений мочевого пузыря и улучшению хранения мочи. Хотя антагонисты рецепторов H 2 могут играть потенциальную роль в лечении заболеваний мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не используются при лечении цистита или болезненного заболевания мочевого пузыря, а механизм их действия при заболеваниях мочевого пузыря до сих пор полностью не изучен. Имеются ограниченные исследования о том, что антагонисты гистаминовых H 2 рецепторов потенциально могут облегчить симптомы цистита [15] [16] или болезненного заболевания мочевого пузыря. [17] [18] [19]

Взаимодействие с лекарственными средствами

Скелетная формула фамотидина . В отличие от циметидина, фамотидин не оказывает существенного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Что касается фармакокинетики , циметидин, в частности, влияет на некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарственного средства через путь цитохрома P450 (CYP) в организме. Если быть конкретнее, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Уменьшая метаболизм лекарств посредством этих ферментов, циметидин может повысить их концентрацию в сыворотке крови до токсичного уровня. Это влияет на многие лекарства, включая варфарин , теофиллин , фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты , некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов , сульфонилмочевины , метронидазол [ 20] и некоторые рекреационные наркотики, такие как этанол и метилендиоксиметамфетамин (МДМА).

Недавно разработанные антагонисты H2 - рецепторов с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким сильным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все же имеет некоторые общие взаимодействия с последним (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [21] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не имеет существенных взаимодействий. [20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ↑ Фрэнсис К.Л. Чан (21 апреля 2017 г.). «Исследование ASP (PPI_H2RA) - H2RA в сравнении с ИПП для профилактики рецидивирующего UGIB у пользователей низкого риска, использующих низкие дозы АСК». ClinicalTrials.gov . Архивировано из оригинала 1 декабря 2018 года . Проверено 1 ноября 2017 г.
  2. ^ Эрикссон С., Лонгстрем Г., Рикнер Л., Карлссон Р., Несдал Дж. (1995). «Омепразол и антагонисты H2-рецепторов при остром лечении язвы двенадцатиперстной кишки, желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ». Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 7 (5): 467–75. ПМИД  7614110.. Исправление было опубликовано в Европейском журнале гастроэнтерологии и гепатологии 1996;8:192.
  3. ^ Панула П., Чазо П.Л., Коварт М. и др. (2015). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVIII. Гистаминовые рецепторы». Фармакологические обзоры . 67 (3): 601–55. дои :10.1124/пр.114.010249. ПМК 4485016 . ПМИД  26084539. 
  4. ^ "Сэр Джеймс В. Блэк - Биографический". Нобелевская премия.org. Архивировано из оригинала 23 апреля 2015 года . Проверено 7 апреля 2015 г.
  5. ^ Гюнгерих Ф.П. (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтического развития». Метаболизм лекарственных средств и фармакокинетика . 26 (1): 3–14. doi : 10.2133/dmpk.dmpk-10-rv-062. ПМК 4707670 . ПМИД  20978361. 
  6. ^ Гасбаррини Г., Джентилони Н., Феббраро С., Гасбаррини А., Ди Кампли С., Чезана М., Милио Ф., Мильоли М., Джинелли Ф., д'Амбрози А., Аморосо П., Пачини Ф., Сальвадори Г. (1997). «Острое повреждение печени, связанное с применением ниперотидина». Журнал гепатологии . 27 (3): 583–586. дои : 10.1016/s0168-8278(97)80365-0. ПМИД  9314138.
  7. ^ аб Росси С. (Ред.) (2005). Справочник австралийских лекарственных средств , 2005 г. Аделаида: Справочник австралийских лекарственных средств. ISBN 0-9578521-9-3 . [ нужна страница ] 
  8. ^ Миллер Р.Д., Эрикссон Л., Флейшер Л.А., Винер-Крониш Дж.П. (25 ноября 2014 г.). Управление анестезией Миллера на дыхательных путях у взрослых (8-е изд.). Эльзевир. стр. 1647–1681.
  9. ^ Drugs.com «Побочные эффекты циметидина». Архивировано 7 ноября 2017 г. в Wayback Machine.
  10. ^ Эом К.С., Чон Сай, Лим Дж.В., Чо Э.Г., Пак СМ, Ли К.С. (2011). «Использование препаратов, подавляющих кислоту, и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ». CMAJ . 183 (3): 310–9. дои : 10.1503/cmaj.092129. ПМЦ 3042441 . ПМИД  21173070. (скорректированное отношение шансов [OR] 1,22)
  11. ^ Мэн Р., Чен ЛР, Чжан МЛ, Цай В.К., Инь С.Дж., Фань YX, Чжоу Т, Хуан Ю.Х., Хэ GH (2023). «Эффективность и безопасность антагонистов гистаминовых рецепторов H2: общий обзор метаанализа». Журнал клинической фармакологии . 63 (1): 7–20. дои : 10.1002/jcph.2147. PMID  36039014. S2CID  251931004.
  12. ^ Айзава Н., Фудзита Т. (2023). «Физиологическая роль рецептора гистамина H2 в сенсорной функции мочевого пузыря у крыс». Воздержание . 7 : 100808. doi : 10.1016/j.cont.2023.100808 .
  13. ^ Стромберга З., Чесс-Вильямс Р., Моро С. (2019). «Гистаминовая модуляция уротелия мочевого пузыря, собственной пластинки слизистой оболочки и сократительной активности детрузора через рецепторы H1 и H2». Научные отчеты . 9 (1): 3899. Бибкод : 2019НацСР...9.3899С. дои : 10.1038/s41598-019-40384-1. ПМК 6405771 . ПМИД  30846750. 
  14. ^ Рудик CN, Шеффер AJ, Klumpp DJ (2009). «Фармакологическое ослабление тазовой боли на мышиной модели интерстициального цистита». БМК Урология . 9:16 . дои : 10.1186/1471-2490-9-16 . ПМК 2781023 . ПМИД  19909543. 
  15. ^ Чжоу Х, Чжоу Ю, Пин Ю, Тянь С, Ли Г, Цуй Ю, Чжэн Б (2019). «Комбинация лоратадина с фамотидином для облегчения симптомов учащенного мочеиспускания у пациенток с нарушениями функции мочевого пузыря: первое сообщение о трех случаях». Журнал клинической фармации и терапии . 44 (5): 796–799. дои : 10.1111/jcpt.12845 . PMID  31049996. S2CID  143433911.
  16. ^ Тилагараджа Р., Уитероу Р.О., Уокер М.М. (2001). «Циметидин для перорального применения эффективно облегчает симптомы болезненного заболевания мочевого пузыря: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». БЖУ Интернешнл . 87 (3): 207–212. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID  11167643. S2CID  41415547.
  17. ^ Тилагараджа Р., Уитероу Р.О., Уокер М.М. (2001). «Циметидин для перорального применения эффективно облегчает симптомы болезненного заболевания мочевого пузыря: проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». БЖУ Интернешнл . 87 (3): 207–212. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.02031.x . PMID  11167643. S2CID  41415547.
  18. ^ Дасгупта П., Шарма С.Д., Вомак С., Блэкфорд Х.Н., Деннис П. (2001). «Циметидин при синдроме болезненного мочевого пузыря: гистопатологическое исследование». БЖУ Интернешнл . 88 (3): 183–186. дои : 10.1046/j.1464-410x.2001.02258.x. PMID  11488726. S2CID  19989194.
  19. ^ Шан Х, Чжан Е.В., Чжан П., Чжан XD, Чжан Н., Ду П, Ян Ю (2019). «Дифференциальная экспрессия гистаминовых рецепторов в тканях стенки мочевого пузыря у пациентов с синдромом боли в мочевом пузыре/интерстициальным циститом - значение в ответе на антигистаминное лечение и симптомах заболевания». БМК Урология . 19 (1): 115. дои : 10.1186/s12894-019-0548-3 . ПМЦ 6852726 . ПМИД  31718622. 
  20. ^ аб Хамфрис Т.Дж., Мерритт Г.Дж. (август 1999 г.). «Обзорная статья: взаимодействие лекарств со средствами, используемыми для лечения заболеваний, связанных с кислотой». Алиментарная фармакология и терапия . 13 (Приложение 3): 18–26. doi :10.1046/j.1365-2036.1999.00021.x. PMID  10491725. S2CID  2089156.
  21. ^ Кирх В., Хенш Х., Яниш Х.Д. (1984). «Взаимодействие и невзаимодействие с ранитидином». Клиническая фармакокинетика . 9 (6): 493–510. дои : 10.2165/00003088-198409060-00002. PMID  6096071. S2CID  10715649.