Антагонисты H2 , иногда называемые H2RA [1] и также называемые блокаторами H2 , представляют собой класс лекарств , которые блокируют действие гистамина на гистаминовые H2 - рецепторы париетальных клеток желудка . Это уменьшает выработку желудочной кислоты . H2 - антагонисты могут быть использованы при лечении диспепсии , язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы (ИПП). Было обнаружено, что ИПП омепразол более эффективен как в заживлении, так и в облегчении симптомов язв и рефлюкс-эзофагита , чем блокаторы Н 2 ранитидин и циметидин . [2]
Антагонисты H 2 , все слова которых оканчиваются на «-тидин», представляют собой разновидность антигистаминных препаратов . Однако в общем использовании термин «антигистаминный препарат» обычно относится к антагонистам H1 , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H1 , некоторые антагонисты H2 действуют как обратные агонисты , а не как антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [3]
Прототипический антагонист H2 , названный циметидином , был разработан сэром Джеймсом Блэком [4] в компании Smith, Kline & French (ныне GlaxoSmithKline ) в середине-конце 1960-х годов. Впервые он появился на рынке в 1976 году и продавался под торговым названием Тагамет , который стал первым препаратом-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов, начиная с ранитидина , сначала продававшегося под названием Zantac , который, как считалось, имел лучший профиль побочных эффектов (позже опровергнут), меньшее количество лекарственных взаимодействий и был более эффективным. .
Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых H2 - рецепторов, на основе которого впоследствии были разработаны лекарства. Циметидин стал кульминацией проекта в Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , К. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста гистаминовых рецепторов , который подавлял бы секрецию желудочной кислоты.
В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также что традиционные антигистаминные препараты не влияют на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух разных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H 1 , а тот, на который действует гистамин, стимулирующий секрецию желудочной кислоты, как H 2 .
Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, начиная со структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного H 2 рецептора. Первым прорывом стал Nα - гуанилгистамин, частичный антагонист H2 - рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была дополнительно усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста H2 - рецептора. Буримамид в 100 раз более эффективен, чем Nα - гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении H2- рецептора .
Эффективность буримамида все еще была слишком низкой для перорального приема. А усилия по дальнейшему совершенствованию структуры, основанные на модификации структуры в желудке за счет кислотной константы диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность возникла из-за группы тиомочевины , и подобные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который стал первым клинически успешным антагонистом H 2 .
Ранитидин (общая торговая марка Zantac) был разработан компанией Glaxo (также теперь GlaxoSmithKline ) в попытке повторить успех компании Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также стал результатом рационального процесса разработки лекарства с использованием довольно усовершенствованной на тот момент модели гистаминового H 2 -рецептора и количественных соотношений структура-активность (QSAR). Компания Glaxo усовершенствовала модель, заменив имидазольное кольцо циметидина фурановым кольцом с азотсодержащим заместителем, и при этом разработала ранитидин, который, как было обнаружено, имел гораздо лучший профиль переносимости (т.е. меньшее количество побочных реакций на лекарство ). более продолжительное действие и в десять раз превышает активность циметидина.
Ранитидин был представлен на рынке в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым рецептурным препаратом в мире. С тех пор антагонисты H2- рецепторов были в значительной степени вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), а омепразол стал самым продаваемым препаратом на протяжении многих лет. .
Антагонисты H2 являются конкурентными антагонистами гистамина H2 - рецептора париетальных клеток . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и секрецию кислоты, стимулируемую приемом пищи. Они достигают этого с помощью двух механизмов: гистамин, высвобождаемый энтерохромаффиноподобными клетками (ECL) в желудке, блокируется от связывания с Н 2 -рецепторами париетальных клеток, которые стимулируют секрецию кислоты; поэтому другие вещества, способствующие секреции кислоты (такие как гастрин и ацетилхолин ), оказывают пониженное воздействие на париетальные клетки при блокировке Н2-рецепторов .
Антагонисты H 2 используются клиницистами для лечения желудочно-кишечных заболеваний , связанных с кислотой , в том числе: [7]
Люди, страдающие от нечастой изжоги, могут для лечения принимать либо антациды , либо антагонисты H2-рецепторов . Антагонисты H 2 обладают рядом преимуществ перед антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического применения перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита , поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем антагонисты H 2 . [ нужна цитата ]
Антагонисты H 2 обычно хорошо переносятся, за исключением циметидина, который чаще, чем другие антагонисты H 2 , вызывает следующие побочные реакции на лекарственные средства (НР):
Нечастые нежелательные реакции включают гипотонию . Редкие побочные реакции включают: головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [7] Кроме того, гинекомастия наблюдалась у 0,1–0,5% мужчин, лечившихся по поводу негиперсекреторных состояний циметидином в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, лечившихся по поводу патологических гиперсекреторных состояний; у еще меньшего числа мужчин циметидин может также вызывать потерю либидо и импотенцию , все из которых обратимы после прекращения приема. [9]
Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди пользователей антагонистов H 2 . [10]
Согласно обзору метаанализов 2022 года, использование антагониста рецептора H 2 связано с пневмонией, перитонитом, некротизирующим энтероколитом, инфекцией Clostridium difficile , раком печени, раком желудка и переломами бедра. [11]
Гистамин может вызывать воспаление мочевого пузыря и способствовать появлению симптомов таких заболеваний мочевого пузыря, как цистит (воспаление мочевого пузыря) или болезненное заболевание мочевого пузыря. Гистамин связывается с Н 2 рецепторами в гладких мышцах мочевого пузыря, что приводит к расслаблению [ противоречиво ] мышц мочевого пузыря и способствует накоплению мочи. Гистамин, по-видимому, не играет прямой роли в развитии заболеваний мочевого пузыря, но может способствовать воспалению мочевого пузыря и связанным с ним симптомам.
Рецепторы H 2 в мочевом пузыре играют роль в регуляции сокращения мочевого пузыря.
В исследованиях на животных было показано, что антагонисты рецепторов H 2 уменьшают сокращения мочевого пузыря и улучшают его функцию. [12] [13] [14] Блокирование активации H 2 -рецепторов в мочевом пузыре приводит к уменьшению сокращений мочевого пузыря и улучшению хранения мочи. Хотя антагонисты рецепторов H 2 могут играть потенциальную роль в лечении заболеваний мочевого пузыря, таких как гиперактивный мочевой пузырь, они обычно не используются при лечении цистита или болезненного заболевания мочевого пузыря, а механизм их действия при заболеваниях мочевого пузыря до сих пор полностью не изучен. Имеются ограниченные исследования того, что антагонисты гистаминовых H 2 рецепторов потенциально могут облегчить симптомы цистита [15] [16] или болезненного заболевания мочевого пузыря. [17] [18] [19]
Что касается фармакокинетики , циметидин, в частности, влияет на некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарственного средства через путь цитохрома P450 (CYP) в организме. Если быть точным, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Уменьшая метаболизм лекарств посредством этих ферментов, циметидин может повысить их концентрацию в сыворотке крови до токсичного уровня. Это влияет на многие лекарства, включая варфарин , теофиллин , фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты , некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов , сульфонилмочевины , метронидазол [ 20] и некоторые рекреационные наркотики, такие как этанол и метилендиоксиметамфетамин (МДМА).
Недавно разработанные антагонисты H2 - рецепторов с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким сильным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все же имеет некоторые общие взаимодействия с последним (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [21] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не имеет существенных взаимодействий. [20]