stringtranslate.com

Семейство интерлейкинов-1

Семейство интерлейкинов-1 ( семейство ИЛ-1 ) представляет собой группу из 11 цитокинов , которые играют центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные повреждения.

Открытие

Открытие этих цитокинов началось с исследований патогенеза лихорадки . Исследования были проведены Эли Менкиным и Полом Бисоном в 1943–1948 годах по свойствам белков, высвобождаемых из клеток перитонеального экссудата кролика, вызывающих лихорадку . За этими исследованиями последовали работы нескольких исследователей, которые в первую очередь интересовались связью между лихорадкой и инфекцией/воспалением. [1] Основой для термина «интерлейкин» было упорядочение растущего числа биологических свойств, приписываемых растворимым факторам из макрофагов и лимфоцитов . IL-1 было названием, данным продукту макрофагов, тогда как IL-2 использовался для определения продукта лимфоцитов. Во время присвоения этих названий не было известно анализа аминокислотной последовательности, и термины использовались для определения биологических свойств.

В 1985 году было сообщено, что две различные, но отдаленно связанные комплементарные ДНК, кодирующие белки, разделяющие активность человеческого IL-1, были выделены из библиотеки кДНК макрофагов, тем самым определив двух отдельных членов семейства IL-1 – IL-1α и IL-1β . [2] [3] [4]

Суперсемейство интерлейкина-1

Семейство ИЛ-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегринов на лейкоцитах и ​​эндотелиальных клетках регулируют и инициируют воспалительные реакции. [5] [6]

IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными членами, поскольку они были открыты первыми и обладают сильными провоспалительными эффектами. У них есть естественный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают бета-трилистник и связывают рецептор IL-1 (IL-1R) и активируют сигнализацию через адаптер MyD88, который описан в разделе Сигнализация этой страницы. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания рецептора. [5] [7] [8]

Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные последовательности и хромосомной анатомии предполагают, что они образовались в результате серии дупликаций генов лиганда прото-IL-1β. [9] Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются предковыми членами семьи, имеющими общую родословную. [9] Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и недостаточно данных последовательности или хромосомной анатомии, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. IL-33 и IL-18 были включены в суперсемейство IL-1 из-за структурного сходства, совпадения функций и рецепторов, участвующих в их передаче сигналов. [9] [10] [11]

Синтез

Все члены семейства IL-1, за исключением IL-1Ra , сначала синтезируются как белок-предшественник , что означает, что он синтезируется как длинная форма белка , которая должна быть протеолитически расщеплена до более короткой активной молекулы, которая обычно называется зрелым белком . Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнального пептида для процессинга и секреции , и ни один из них не обнаружен в аппарате Гольджи ; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. В исследованиях флуоресцентные репортеры могут использоваться для анализа внутриклеточного расщепления белка в его активную форму [12] . Сходной особенностью IL-1α и IL-33 является то, что их формы-предшественники могут связываться с соответствующим им рецептором и могут активировать передачу сигнала. Но это не является общей чертой для всех членов семейства IL-1, поскольку формы-предшественники IL-1β и IL-18 не связываются со своими рецепторами и требуют протеолитического расщепления либо внутриклеточной каспазой-1 , либо внеклеточными нейтрофильными протеазами . [5]

Номенклатура

Суперсемейство интерлейкина-1 насчитывает 11 членов, которые имеют схожую структуру гена , хотя изначально оно содержало только четыре члена IL-1α , IL-1β , IL-1Ra и IL-18 . После открытия еще 5 членов обновленная номенклатура была общепринятой, включив всех членов семейства цитокинов IL-1 . Старые члены IL-1 были переименованы в IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 и IL-1F4. [13]

Но согласно новым тенденциям в номенклатуре , старые названия семейства IL-1 вернулись. В 2010 году лаборатории по всему миру согласились, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более знакомы обществу. В соответствии с этим они предложили, чтобы IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 получили новые названия IL-36α , IL-36β и IL-36γ , хотя они кодируются разными генами , они используют один и тот же рецепторный комплекс IL-1Rrp2 и корецептор IL-1RAcP и передают почти идентичные сигналы. Номенклатура также предлагает переименовать IL-1F5 в IL-36Ra , поскольку он действует как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ аналогично тому, как IL-1Ra действует для IL-1α и IL-1β. Другим пересмотром было переименование IL-1F7 в IL-37, поскольку этот подавляющий цитокин имеет много вариантов сплайсинга , их следует называть IL-37a, IL-37b и т. д. Для IL-1F10 есть зарезервированное название IL-38. [14]

[5] [15] [16]

Сигнализация

IL-1α и IL-1β связываются с одной и той же молекулой рецептора, которая называется рецептором IL-1 типа I ( IL-1R I). Существует третий лиганд этого рецептора – антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1Ra), который не активирует нисходящий сигнал, поэтому он действует как ингибитор сигнала IL-1α и IL-1β , конкурируя с ними за сайты связывания рецептора . [5] [17]

IL-1α или IL-1β сначала связываются с первой внеклеточной цепью IL-1RI, которая привлекает вспомогательный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептором и необходим для передачи сигнала, а также необходим для активации IL-1RI с помощью IL-18 и IL-33 . [17]

После образования гетеродимерного комплекса рецепторов, который собирается IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL-1RAcP, два внутриклеточных адаптерных белка собираются консервативными цитозольными областями, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) ​​доменами . Они называются геном первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 ( MYD88 ) и протеинкиназой, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. За фосфорилированием IRAK4 следует фосфорилирование IRAK1 , IRAK2 и фактора, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. TRAF6 представляет собой лигазу убиквитина E3 , которая в сочетании с комплексом убиквитин-конъюгирующего фермента (лигаза убиквитина E2) присоединяет полиубиквитиновые цепи, связанные с K63, к некоторым промежуточным звеньям сигнализации IL-1, например, к протеинкиназе, активируемой TGF-β ( TAK-1 ). Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и с MEKK3 . [17] Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB , AP-1 , c-Jun N-терминальная киназа (JNK) и p38 MAPK . [17] [18]

У предшественника IL-1α и зрелого IL-1β отсутствует сигнальный пептид, который должен направлять их в эндоплазматический / Гольджи -зависимый путь секреции, и они секретируются посредством нетрадиционного пути секреции белка , механизм и регуляция которого неизвестны. [19]

Биологическая активность

ИЛ-1 интенсивно продуцируется тканевыми макрофагами , моноцитами , фибробластами и дендритными клетками , но также экспрессируется В-лимфоцитами , NK-клетками , микроглией и эпителиальными клетками . Они составляют важную часть воспалительного ответа организма на инфекцию . Эти цитокины увеличивают экспрессию факторов адгезии на эндотелиальных клетках, чтобы обеспечить трансмиграцию (также называемую диапедезом ) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты , лимфоциты и другие, к местам инфекции. Они также влияют на активность гипоталамуса , терморегуляторного центра, что приводит к повышению температуры тела ( лихорадке ). Вот почему ИЛ-1 называют эндогенным пирогеном . Помимо лихорадки, ИЛ-1 также вызывает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность), вазодилатацию и гипотонию . [19]

ИЛ-1α

IL-1α является «цитокином двойной функции», что означает, что он играет роль в ядре , влияя на транскрипцию , а также на его внеклеточные рецептор -опосредованные эффекты как классического цитокина . IL-33 также принадлежит к этой группе. [20]

IL- 1α синтезируется как белок-предшественник и постоянно хранится в цитоплазме клеток мезенхимального происхождения и в эпителиальных клетках . Напротив, моноциты и макрофаги не содержат предварительно сформированных предшественников IL-1α, а вместо этого полагаются на синтез de novo. Предшественник IL-1α обрабатывается до своей зрелой формы 17 кДа с помощью Ca2+-активируемой протеазы , кальпаина . Обработка высвобождает продукт расщепления N-концевого фрагмента 16 кДа (ppIL-1α), который содержит последовательность ядерной локализации (NLS), и транслоцируется в ядро , функционируя как фактор транскрипции . Форма-предшественник IL-1α, которая имеет как N-концевые, так и C-концевые домены, взаимодействующие с рецептором, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждением (DAMP). DAMP , также известные как алармины , распознаются клетками врожденного иммунитета с помощью рецепторов распознавания образов (PRR) и функционируют как сигналы опасности для иммунной системы . Короче говоря, DAMP высвобождаются из стрессовых клеток, которые подвергаются некрозу или пироптозу , а их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильного сворачивания и других окислительных изменений этих молекул в контексте измененного pH они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которые не должны находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекцией , травмой , ишемией , гипоксией , ацидозом и лизисом комплемента . Молекула-предшественник IL-33 действует аналогично молекуле DAMP. [20]

Воспалительные реакции при отсутствии инфекции (например, ишемия) зависят только от сигнализации IL-1α через рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не от сигнализации TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секрецию IL-1β из моноцитов , поэтому инициатором иммунных реакций, вероятно, является предшественник IL-1α путем индукции инфильтрации нейтрофилов. IL-1β, по-видимому, является усилителем воспаления путем привлечения макрофагов в контексте стерильного воспаления. [20] [21] [22]

ИЛ-1β

IL-1β синтезируется как предшественник формы белка только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его экспрессия индуцируется транскрипционным фактором NF-κB после воздействия на врожденные иммунные клетки аларминов . Это происходит , например, после воздействия на макрофаги и дендритные клетки липополисахарида (ЛПС), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированный молекулярный паттерн , который является другой группой аларминов. [19] [22]

Синтез предшественника IL-1β (и IL-18 ) индуцируется стимуляцией врожденных иммунных клеток Toll-подобными рецепторами (TLR) или RIG-подобными рецепторами (RLR), но для того, чтобы обрести способность связываться с рецептором IL-1, предшественник IL-1β должен быть расщеплен цистеиновой протеазой , называемой каспазой-1 . Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым инфламмасомой , которое опосредовано сигнализацией рецептора распознавания цитоплазматических образов. Таким образом, секреция IL-1β требует этих двух шагов и активации различных рецепторов. При особых обстоятельствах IL-1β может обрабатываться также другими протеазами, например, во время сильного нейтрофильного воспаления. [19] [23]

ИЛ-18 также синтезируется как предшественник, который расщепляется каспазой-1. [19]

Есть данные, что ИЛ-1, и не в последнюю очередь ИЛ-1бета, важен для регуляции энергетического метаболизма. Например, Ротвелл и его коллеги сообщили о доказательствах того, что действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредовано ИЛ-1 на уровне ЦНС (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредовано ИЛ-1. Proc Natl Acad Sci USA 96:7047–7052, 1999). Более того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение зрелого возраста (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S, Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Mature onset obesity in interleukin-1 receptor I (IL-1RI) knockout mouse. Diabetes, 55:1205-1213). Похожее ожирение зрелого возраста также наблюдалось у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 Interleukin-6 deficient mouses develop mature-onset obesity. Nature Medicine 8:75-79). Меньше сообщений о влиянии на ожирение TNFalpha, третьего классического провоспалительного цитокина, хотя Шпигельман и его коллеги обнаружили, что он оказывает глубокое влияние на метаболизм глюкозы (Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M. Spiegelman . Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked oxygen-linked oxygen resistivity. Science 01 Jan 1993: Vol. 259, Issue 5091, pp. 87–91 DOI: 10.1126/science.7678183).

ИЛ-1ра

IL-1ra вырабатывается моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется как препротеин, содержащий классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая обеспечивает секрецию через эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи. IL-1ra мыши, крысы и кролика показывают 77, 75 и 78% гомологии последовательности с человеческим IL-1ra. [24] L-1ra показывает приблизительно 30% гомологии с IL-1β на уровне белка. Было идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимый) или также IL-1ra1. Она содержит классическую сигнальную последовательность и является секретируемой формой IL-1ra. [25] Другие 2 формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными. [26] Растворимая форма вырабатывается гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинацией IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма была обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и ​​бронхиальных эпителиальных клетках. IL-1ra является важным регулятором экспрессии, индуцированной IL-1, и физиологических реакций, вызываемых IL-1. IL-1ra функционирует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra ингибирует высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецепторов IL-2 на поверхности клеток. Он блокирует стимуляцию синтеза простагландина E2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также ингибирует высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.

Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов. [27] Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) — редкое врожденное заболевание. У больных детей наблюдается сильное воспаление кожи и костей, могут быть затронуты и другие органы, такие как легкие. [28] IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он выпускается в коммерческих целях как рекомбинантная форма IL-1ra и называется анакинра .

Ил-18

IL-18 известен как фактор, который индуцирует выработку интерферона гамма (IFN-γ). [29] Это провоспалительный цитокин, который имеет схожие биологические эффекты с IL-12 и структурные формы с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он опосредует клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Он вырабатывается моноцитами, макрофагами, остеобластами, кератиноцитами. Он синтезируется как неактивный предшественник, который протеолитически расщепляется до активной формы 18 кДа. [30] IL-18 стимулирует выработку IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергично с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов/макрофагов. [31] Сочетание этого цитокина и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, стимулирует продукцию IgG2 В-клетками. [32] В дополнение к этим физиологическим функциям, IL-18 участвует в нескольких серьезных воспалительных реакциях. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также соотношение количества связывающего белка к интерлейкину, демонстративно увеличены у пациентов с эндомиозом по сравнению с лицами без эндомиоза. [33] IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото. [34] Было показано, что этот интерлейкин увеличивает продукцию β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера. [35]

Ил-33

IL-33 синтезируется как 31-кДа форма предшественника и связывается с рецептором ST2 и корецептором IL-1RAcP, что стимулирует сигнализацию, которая активирует факторы транскрипции , такие как NF-κB и ERK , p38 и JNK MAPK. Сигнализация может быть вызвана формой предшественника IL-33 таким же образом, как предшественник IL-1α активирует сигнализацию через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые обрабатываются из предшественника сериновыми протеазами катепсином G и эластазой , являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от IL-1, обработка каспазами , такими как каспаза-1, приводит к инактивации IL-33. [36] [37] [38]

IL-33 является цитокином с двойной функцией . Помимо своей функции, связанной с хроматином , он конститутивно экспрессируется в здоровых эндотелиальных клетках , поскольку он действует как DAMP после его высвобождения во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической не-молчаливой гибели клеток ( некроза или пироптоза ), и управляет выработкой цитокинов в естественных клетках-помощниках, неоцитах , лимфоцитах Th2 , тучных клетках , базофилах , эозинофилах , инвариантных естественных киллерах и естественных киллерах Т-клетках . Он участвует в аллергических и вызванных паразитами воспалительных реакциях. [36] [37]

ИЛ-36α

IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндаликах, костном мозге, B-клетках. Этот член уникален тем, что он дополнительно синтезируется T-лимфоцитами. Он наиболее связан с IL-37 и IL-36β. [39]

ИЛ-36β

IL-36β экспрессируется в миндаликах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, яичках, кишечнике, моноцитах и ​​B-лимфоцитах. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих тот же белок. [40]

ИЛ-36γ

IL-36γ в основном вырабатывается кератиноцитами. Он активирует NF-κB через рецептор-подобный интерлейкину 1 2 (IL-1Rrp2) и специфически ингибируется IL-36ra. [41] Его выработка увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в иммунитете кожи и воспалении. Экспрессия увеличивается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса [42] и псориазе. [39]

ИЛ-36ра

IL-36ra в высокой степени экспрессируется кератиноцитами, в псориатической коже, плаценте, матке, мозге, почках, моноцитах, B-лимфоцитах и ​​дендритных клетках. IL-36ra состоит из 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra разделяет с IL-1ra 52% гомологии в аминокислотной последовательности. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует активацию NF-κB, вызванную IL-36α. [43]

Ил-37

IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, который образует гомодимеры. [44] IL-37 неспецифически подавляет воспалительную реакцию и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может функционировать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам может быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым подавляя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих различные изоформы IL-37. [45]

Ил-38

IL-38 экспрессируется в коже, а также в миндаликах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок. [46]

Цитокин-индуцированная продукция эффекторных цитокинов

IL-33 играет роль в так называемой цитокин-индуцированной продукции эффекторных цитокинов, что означает, что продукция эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами зависит от цитокинов и может происходить без антигенной стимуляции рецептором Т-клеток этих клеток. IL-33 в сочетании с некоторыми активаторами STAT5 , такими как IL-2 , IL-7 или TSLP , повышает экспрессию своего собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Th2, поскольку наивные Т-хелперные клетки, ни популяции Th1, ни Th17 не имеют рецепторов ST2. Эта повышающая регуляция работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию зависимых от IL-33 сигнальных путей в лимфоците. Эта повышающая регуляция напрямую контролируется фактором транскрипции GATA3 . IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется из Th2-клеток, стимулированных активатором IL-33 и STAT5, — это IL-13 , который зависит от NF-κB . IL-13 очень похож на IL-4 по аминокислотной последовательности и структуре. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации STAT6 . [38]

Аналогичные функции имеют IL-1 для клеток Th17 и IL-18 для лимфоцитов Th1 . IL-1 в сочетании с некоторыми активаторами STAT3 , такими как IL-6 , IL-21 или IL-23 , которые важны для дифференциации лимфоцитов Th17, имеют схожую положительную обратную связь в клетках Th17, как и активаторы IL-33 и STAT5 в клетках Th2. Они в значительной степени повышают экспрессию рецептора IL-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторные цитокины, опосредованные этой сигнализацией, - это IL-17A , IL-4 и IL-6 . IL-18 с IL-12 , который является активатором STAT4 , оказывают схожие эффекты на клетки Th1, повышая экспрессию рецептора IL-18R1 и T-bet . [38] [47]

ИЛ-1 при заболеваниях и его клиническое значение

ИЛ-1 играет важную роль в нейровоспалении. [48] Во время воспаления в мозге повышается уровень ФНО и ИЛ-1, [49] [50] , и их присутствие может вызвать разрушение гематоэнцефалического барьера. [49] Было обнаружено, что полиморфизмы в генах ИЛ-1 способствуют генетической восприимчивости к некоторым видам рака, [51] анкилозирующему спондилиту , [52] и болезни Грейвса . [53]

С точки зрения клинического использования, из-за его характеристики как гемопоэтического фактора, ИЛ-1 назначался пациентам после трансплантации костного мозга для улучшения приживления. Но вскоре [ когда? ] было обнаружено, что у пациентов наблюдались симптомы системного воспаления . Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Эндогенный антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ра), также известный как анакинра , был опробован в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимой разницы с плацебо . [5]

В настоящее время блокада активности IL-1 (особенно IL-1β ) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или лимфомами . Анакинра (IL-1Ra) одобрена FDA в качестве терапии для пациентов с ревматоидным артритом , [54], поскольку она уменьшает симптомы и замедляет разрушение суставов этого воспалительного заболевания. Ее также назначают пациентам с вялотекущей или вялотекущей миеломой с высоким риском прогрессирования во множественную миелому . В сочетании с другими лекарственными средствами IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования заболевания у его реципиентов. Преимуществами этого лечения являются естественная структура и отсутствие токсичности или желудочно-кишечных расстройств . [5]

Ссылки

  1. ^ Динарелло, Калифорния (2015). «История лихорадки, лейкоцитарного пирогена и интерлейкина-1». Температура . 2 (1): 8–16. doi :10.1080/23328940.2015.1017086. PMC 4843879.  PMID 27226996  .
  2. ^ March CJ, Mosley B, Larsen A, Cerretti DP, Braedt G, Price V и др. (август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух отдельных комплементарных ДНК человеческого интерлейкина-1». Nature . 315 (6021): 641–7. Bibcode :1985Natur.315..641M. doi :10.1038/315641a0. PMID  2989698. S2CID  4240002.
  3. ^ Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA (декабрь 1984 г.). "Нуклеотидная последовательность предшественника интерлейкина 1 человека моноцитов кДНК". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (24): 7907–11. Bibcode : 1984PNAS...81.7907A. doi : 10.1073/pnas.81.24.7907 . PMC 392262. PMID  6083565 . 
  4. ^ Динарелло, Калифорния (декабрь 1994 г.). «Семейство интерлейкина-1: 10 лет открытия». Журнал FASEB . 8 (15): 1314–25. doi : 10.1096/fasebj.8.15.8001745 . PMID  8001745. S2CID  10404996.
  5. ^ abcdefg Динарелло, Калифорния (апрель 2011 г.). «Интерлейкин-1 в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний». Кровь . 117 (14): 3720–32. doi :10.1182/blood-2010-07-273417. PMC 3083294 . PMID  21304099. 
  6. ^ Маклеод, Т.; Берекмери, А.; Бриджвуд, К.; Стейси, М.; МакГонагл, Д.; Виттманн, М. (2021). «Иммунологическое воздействие цитокинов семейства ИЛ-1 на эпидермальный барьер». Frontiers in Immunology . 12 : 808012. doi : 10.3389 /fimmu.2021.808012 . PMC 8733307. PMID  35003136. 
  7. ^ Murzin AG, Lesk AM, Chothia C (январь 1992). "бета-Trefoil fold. Паттерны структуры и последовательности в ингибиторах Кунитца интерлейкинах-1 бета и 1 альфа и факторах роста фибробластов". Журнал молекулярной биологии . 223 (2): 531–43. doi :10.1016/0022-2836(92)90668-A. PMID  1738162.
  8. ^ Gosavi S, Whitford PC, Jennings PA, Onuchic JN (июль 2008 г.). «Извлечение функции из мотива складывания бета-трилистника». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (30): 10384–9. Bibcode : 2008PNAS..10510384G. doi : 10.1073/pnas.0801343105 . PMC 2492465. PMID  18650393 . 
  9. ^ abc Rivers-Auty J, Daniels MJ, Colliver I, Robertson DL, Brough D (март 2018 г.). «Переосмысление предкового происхождения суперсемейства интерлейкина-1». Nature Communications . 9 (1): 1156. Bibcode :2018NatCo...9.1156R. doi :10.1038/s41467-018-03362-1. PMC 5861070 . PMID  29559685. 
  10. ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK и др. (ноябрь 2005 г.). "IL-33, цитокин, подобный интерлейкину-1, который передает сигналы через белок ST2, связанный с рецептором IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с Т-хелперами 2-го типа". Immunity . 23 (5): 479–90. doi : 10.1016/j.immuni.2005.09.015 . PMID  16286016.
  11. ^ Dao T, Ohashi K, Kayano T, Kurimoto M, Okamura H (ноябрь 1996 г.). «Фактор, индуцирующий интерферон-гамма, новый цитокин, усиливает цитотоксичность, опосредованную лигандом Fas, у клеток T-хелперов 1 мышей». Cellular Immunology . 173 (2): 230–5. doi :10.1006/cimm.1996.0272. PMID  8912881.
  12. ^ Magupalli, Venkat Giri; Negro, Roberto; Tian, ​​Yuzi; Hauenstein, Arthur V.; Di Caprio, Giuseppe; Skillern, Wesley; Deng, Qiufang; Orning, Pontus; Alam, Hasan B.; Maliga, Zoltan; Sharif, Humayun; Hu, Jun Jacob; Evavold, Charles L.; Kagan, Jonathan C.; Schmidt, Florian I. (18.09.2020). "HDAC6 опосредует механизм, подобный агресоме, для активации NLRP3 и пириновой инфламмасомы". Science (Нью-Йорк, Нью-Йорк) . 369 (6510): eaas8995. doi :10.1126/science.aas8995. ISSN  1095-9203. PMC 7814939 . PMID  32943500. 
  13. ^ Sims JE, Nicklin MJ, Bazan JF, Barton JL, Busfield SJ, Ford JE и др. (октябрь 2001 г.). «Новая номенклатура генов семейства IL-1». Trends in Immunology . 22 (10): 536–7. doi :10.1016/S1471-4906(01)02040-3. PMID  11574262.
  14. ^ Динарелло К, Аренд В, Симс Дж, Смит Д, Блумберг Х, О'Нил Л и др. (ноябрь 2010 г.). "Номенклатура семейства ИЛ-1". Nature Immunology . 11 (11): 973. doi :10.1038/ni1110-973. PMC 4174560. PMID  20959797 . 
  15. ^ van de Veerdonk FL, Stoeckman AK, Wu G, Boeckermann AN, Azam T, Netea MG и др. (февраль 2012 г.). «IL-38 связывается с рецептором IL-36 и оказывает биологическое воздействие на иммунные клетки, аналогичное антагонисту рецептора IL-36». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (8): 3001–5. Bibcode : 2012PNAS..109.3001V. doi : 10.1073/pnas.1121534109 . PMC 3286950. PMID  22315422 . 
  16. ^ "Интерлейкины и рецепторы интерлейкинов - Комитет по номенклатуре генов HUGO". www.genenames.org . Архивировано из оригинала 15 июля 2017 г. . Получено 3 мая 2018 г. .
  17. ^ abcd Вебер А., Василиев П., Крахт М. (январь 2010 г.). "Путь интерлейкина-1 (ИЛ-1)". Science Signaling . 3 (105): cm1. doi :10.1126/scisignal.3105cm1. PMID  20086235. S2CID  10388683.
  18. ^ 1. Simi A, Tsakiri N, Wang P, Rothwell NJ. Интерлейкин-1 и воспалительная нейродегенерация. Труды биохимического общества. 2007 1 октября;35(5):1122–6.
  19. ^ abcde Contassot E, Beer HD, French LE (май 2012 г.). «Интерлейкин-1, инфламмасомы, аутовоспаление и кожа». Swiss Medical Weekly . 142 : w13590. doi : 10.4414/smw.2012.13590 . PMID  22653747.
  20. ^ abc Cohen I, Rider P, Carmi Y, Braiman A, Dotan S, White MR и др. (февраль 2010 г.). «Дифференциальное высвобождение связанного с хроматином IL-1alpha различает некротическую и апоптотическую смерть клеток по способности вызывать стерильное воспаление». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (6): 2574–9. Bibcode : 2010PNAS..107.2574C. doi : 10.1073/pnas.0915018107 . PMC 2823886. PMID  20133797 . 
  21. ^ Райдер П., Карми И., Гуттман О., Брайман А., Коэн И., Воронов Е. и др. (ноябрь 2011 г.). «ИЛ-1α и ИЛ-1β привлекают различные миелоидные клетки и способствуют различным стадиям стерильного воспаления». Журнал иммунологии . 187 (9): 4835–43. doi : 10.4049/jimmunol.1102048 . PMID  21930960.
  22. ^ ab Matzinger P (май 2012 г.). «Эволюция теории опасности. Интервью с Лорен Констебл, выпускающим редактором». Expert Review of Clinical Immunology . 8 (4): 311–7. doi :10.1586/eci.12.21. PMC 4803042. PMID 22607177  . 
  23. ^ Sahoo M, Ceballos-Olvera I, del Barrio L, Re F (2011). «Роль инфламмасомы, IL-1β и IL-18 в бактериальных инфекциях». TheScientificWorldJournal . 11 : 2037–50. doi : 10.1100/2011/212680 . PMC 3217589. PMID  22125454 . 
  24. ^ Cominelli F, Bortolami M, Pizarro TT, Monsacchi L, Ferretti M, Brewer MT и др. (март 1994 г.). «Антагонист рецептора интерлейкина-1 кролика. Клонирование, экспрессия, функциональная характеристика и регуляция во время воспаления кишечника». Журнал биологической химии . 269 (9): 6962–71. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37468-9 . PMID  7509813.
  25. ^ Muzio M, Polentarutti N, Sironi M, Poli G, De Gioia L, Introna M и др. (август 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой изоформы антагониста рецептора интерлейкина 1». Журнал экспериментальной медицины . 182 (2): 623–8. doi :10.1084/jem.182.2.623. PMC 2192137. PMID  7629520 . 
  26. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Факкетти Ф., Пери Г., Дони А., Сирони М. и др. (март 1999 г.). «Характеристика внутриклеточного антагониста рецептора IL-1 типа II (IL-1ra3): депо IL-1ra». Европейский журнал иммунологии . 29 (3): 781–8. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199903)29:03<781::AID-IMMU781>3.0.CO;2-0 . ПМИД  10092080.
  27. ^ Langdahl BL, Løkke E, Carstens M, Stenkjaer LL, Eriksen EF (март 2000 г.). «Остеопоротические переломы связаны с полиморфизмом повторения 86 пар оснований в гене антагониста рецептора интерлейкина-1, но не с полиморфизмами в гене интерлейкина-1бета». Journal of Bone and Mineral Research . 15 (3): 402–14. doi : 10.1359/jbmr.2000.15.3.402 . PMID  10750554.
  28. ^ Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, van Royen-Kerkhoff A и др. (июнь 2009 г.). «Аутовоспалительное заболевание с дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-1». The New England Journal of Medicine . 360 (23): 2426–37. doi :10.1056/NEJMoa0807865. PMC 2876877. PMID  19494218 . 
  29. ^ Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, Yutsudo M, Hakura A, Tanimoto T и др. (ноябрь 1995 г.). «Клонирование нового цитокина, который индуцирует продукцию IFN-гамма Т-клетками». Nature . 378 (6552): 88–91. Bibcode :1995Natur.378...88O. doi :10.1038/378088a0. PMID  7477296. S2CID  4323405.
  30. ^ Ушио С., Намба М., Окура Т., Хаттори К., Нукада Ю., Акита К. и др. (июнь 1996 г.). «Клонирование кДНК человеческого фактора, индуцирующего IFN-гамма, экспрессия в Escherichia coli и исследования биологической активности белка». Журнал иммунологии . 156 (11): 4274–9. doi : 10.4049/jimmunol.156.11.4274. PMID  8666798. S2CID  30629282.
  31. ^ Billiau A (1996). "Interferon-γ: Biology and Role in Pathogenesis". Интерферон-гамма: Biology and role in pathogenesis . Advances in Immunology. Vol. 62. pp. 61–130. doi :10.1016/s0065-2776(08)60428-9. ISBN 9780120224623. PMID  8781267.
  32. ^ Yoshimoto T, Okamura H, Tagawa YI, Iwakura Y, Nakanishi K (апрель 1997 г.). «Интерлейкин 18 вместе с интерлейкином 12 ингибирует выработку IgE путем индукции выработки интерферона-гамма активированными В-клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (8): 3948–53. Bibcode : 1997PNAS...94.3948Y. doi : 10.1073/pnas.94.8.3948 . PMC 20548. PMID  9108085 . 
  33. ^ Huang HY, Yu HT, Chan SH, Lee CL, Wang HS, Soong YK (июнь 2010 г.). «Эутопическая эндометриальная система интерлейкина-18, мРНК и экспрессия белка на уровне эндометриально-миометриального интерфейса у пациентов с аденомиозом». Fertility and Sterility . 94 (1): 33–9. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.01.132 . PMID  19394601.
  34. ^ Liu Z, Wang H, Xiao W, Wang C, Liu G, Hong T (октябрь 2010 г.). «Экспрессия интерлейкина-18 в тироцитах повышается под действием интерферона-γ и может способствовать разрушению щитовидной железы при тиреоидите Хашимото». International Journal of Experimental Pathology . 91 (5): 420–5. doi :10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x. PMC 3003839 . PMID  20586818. 
  35. ^ Сутинен Э.М., Пирттиля Т., Андерсон Г., Салминен А., Оьяла Д.О. (август 2012 г.). «Провоспалительный интерлейкин-18 увеличивает выработку β-амилоида, связанного с болезнью Альцгеймера, в нейроноподобных клетках человека». Журнал нейровоспаления . 9 (1): 199. дои : 10.1186/1742-2094-9-199 . ПМЦ 3458954 . ПМИД  22898493. 
  36. ^ ab Lefrançais E, Roga S, Gautier V, Gonzalez-de-Peredo A, Monsarrat B, Girard JP, Cayrol C (январь 2012 г.). «IL-33 преобразуется в зрелые биоактивные формы под действием нейтрофильной эластазы и катепсина G». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1673–8. Bibcode : 2012PNAS..109.1673L. doi : 10.1073/pnas.1115884109 . PMC 3277172. PMID  22307629 . 
  37. ^ ab Cayrol C, Girard JP (июнь 2009 г.). "Подобный IL-1 цитокин IL-33 инактивируется после созревания каспазой-1". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (22): 9021–6. Bibcode : 2009PNAS..106.9021C. doi : 10.1073/pnas.0812690106 . PMC 2690027. PMID  19439663 . 
  38. ^ abc Guo L, Wei G, Zhu J, Liao W, Leonard WJ, Zhao K, Paul W (август 2009 г.). «Члены семейства IL-1 и активаторы STAT индуцируют продукцию цитокинов клетками Th2, Th17 и Th1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (32): 13463–8. Bibcode : 2009PNAS..10613463G. doi : 10.1073/pnas.0906988106 . PMC 2726336. PMID  19666510 . 
  39. ^ ab Smith DE, Renshaw BR, Ketchem RR, Kubin M, Garka KE, Sims JE (январь 2000 г.). «Четыре новых члена расширяют суперсемейство интерлейкина-1». Журнал биологической химии . 275 (2): 1169–75. doi : 10.1074/jbc.275.2.1169 . PMID  10625660.
  40. ^ "IL36B интерлейкин 36 бета [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2019-08-31 .
  41. ^ Debets R, Timans JC, Homey B, Zurawski S, Sana TR, Lo S и др. (август 2001 г.). «Два новых члена семейства IL-1, IL-1 delta и IL-1 epsilon, действуют как антагонист и агонист активации NF-kappa B через сиротский белок IL-1 рецептор-связанный 2». Журнал иммунологии . 167 (3): 1440–6. doi : 10.4049/jimmunol.167.3.1440 . PMID  11466363.
  42. ^ Kumar S, McDonnell PC, Lehr R, Tierney L, Tzimas MN, Griswold DE и др. (апрель 2000 г.). «Идентификация и начальная характеристика четырех новых членов семейства интерлейкина-1». Журнал биологической химии . 275 (14): 10308–14. doi : 10.1074/jbc.275.14.10308 . PMID  10744718.
  43. ^ "Семейство интерлейкина-1: лиганды и рецепторы". www.rndsystems.com . Получено 31 августа 2019 г.
  44. ^ Kumar S, Hanning CR, Brigham-Burke MR, Rieman DJ, Lehr R, Khandekar S и др. (апрель 2002 г.). «Интерлейкин-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) обрабатывается каспазой-1, а зрелый IL-1F7B связывается с рецептором IL-18, но не вызывает выработку IFN-гамма». Cytokine . 18 (2): 61–71. doi :10.1006/cyto.2002.0873. PMID  12096920.
  45. ^ "IL37 интерлейкин 37 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2019-08-31 .
  46. ^ "IL1F10 интерлейкин 1 семейство член 10 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2019-08-31 .
  47. ^ Ben-Sasson SZ, Hu-Li J, Quiel J, Cauchetaux S, Ratner M, Shapira I и др. (апрель 2009 г.). «IL-1 действует непосредственно на Т-клетки CD4, усиливая их антиген-управляемое расширение и дифференциацию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (17): 7119–24. Bibcode : 2009PNAS..106.7119B. doi : 10.1073 /pnas.0902745106 . PMC 2678417. PMID  19359475. 
  48. ^ Moynagh PN (сентябрь 2005 г.). «Сигнальный путь интерлейкина-1 в астроцитах: ключевой фактор воспаления в мозге». Journal of Anatomy . 207 (3): 265–9. doi :10.1111/j.1469-7580.2005.00445.x. PMC 1571539 . PMID  16185251. 
  49. ^ ab Hofman FM, von Hanwehr RI, Dinarello CA, Mizel SB, Hinton D, Merrill JE (май 1986). «Иммунорегуляторные молекулы и рецепторы IL 2, идентифицированные в мозге при рассеянном склерозе». Журнал иммунологии . 136 (9): 3239–45. doi : 10.4049/jimmunol.136.9.3239 . PMID  3082983. S2CID  39751767.
  50. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019 г.). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении мозга после внутримозгового кровоизлияния». Prog. Neurobiol . 178 : 101610. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023. S2CID  85495400.
  51. ^ Durães C, Muñoz X, Bonet C, García N, Venceslá A, Carneiro F, et al. (сентябрь 2014 г.). «Генетические варианты в области гена IL1A способствуют восприимчивости к раку желудка кишечного типа в европейских популяциях». International Journal of Cancer . 135 (6): 1343–55. doi :10.1002/ijc.28776. PMID  24615437. S2CID  667280.
  52. ^ Timms AE, Crane AM, Sims AM, Cordell HJ, Bradbury LA, Abbott A и др. (октябрь 2004 г.). «Кластер генов интерлейкина 1 содержит основной локус восприимчивости к анкилозирующему спондилиту». American Journal of Human Genetics . 75 (4): 587–95. doi :10.1086/424695. PMC 1182046 . PMID  15309690. 
  53. ^ Liu N, Li X, Liu C, Zhao Y, Cui B, Ning G (апрель 2010 г.). «Связь полиморфизмов интерлейкина-1альфа и интерлейкина-1бета с риском болезни Грейвса в исследовании случай-контроль и метаанализе». Иммунология человека . 71 (4): 397–401. doi :10.1016/j.humimm.2010.01.023. PMID  20116409.
  54. ^ "Anakinra". DrugBank Version 4.1 . Архивировано из оригинала 2014-01-29 . Получено 29 января 2014 г.