stringtranslate.com

Эглуметад

Эглуметад ( МНН ; также известный как эглумегад ) — исследовательский препарат, разработанный компанией Eli Lilly and Company , который исследуется на предмет его потенциала в лечении тревоги [1] и наркозависимости. [2] Это соединение, полученное из глутамата, и его способ действия подразумевает новый механизм. [3]

Механизм действия

Эглуметад в конформации, связанной с рецептором mGlu2

Эглуметад действует как групповой селективный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II ( mGluR 2/3 ) . [4] [5] Неясно, взаимодействует ли эглуметад напрямую с дофаминовыми D2-рецепторами . [6] [7]

Последствия

В экспериментах на мышах эглуметад оказался столь же эффективным, как диазепам, в лечении симптомов тревоги в нескольких стандартных тестах, но не вызывал каких-либо негативных побочных эффектов диазепама, таких как седативный эффект и ухудшение памяти. [8] Испытания на людях подтвердили, что он оказывает анксиолитическое действие без седативного эффекта. [9] [10] Однако в тестах на обезьянах он несколько снизил когнитивные способности. [11]

Также было обнаружено, что эглуметад эффективен в облегчении симптомов абстиненции при хроническом употреблении никотина [12] и морфина у животных [13] , а также в подавлении развития толерантности к морфину, [14] вселяя надежду, что этот препарат может быть полезен для лечения наркозависимости у людей.

Эглуметад и родственные ему препараты обладают нейропротекторным действием [15] и синергичны с нейропротекцией, производимой препаратами-антагонистами N -метил- D -аспарагиновой кислоты (NMDA), [16] , что может сделать эти препараты полезными для восстановления после черепно-мозговой травмы.

Этот класс препаратов также взаимодействует с галлюциногенными препаратами: эглуметад снижает эффекты галлюциногенов-агонистов 5HT 2A [17] , тогда как антагонист mGluR 2/3 LY341495, наоборот , усиливает поведенческие эффекты этих препаратов. [18] Это говорит о том, что агонисты mGluR 2/3 , такие как эглуметад, могут иметь потенциальное применение при лечении некоторых форм психоза, хотя эглуметад имел лишь ограниченное влияние на действие диссоциативного препарата фенциклидина [19], который, как правило, является лучшей моделью. для шизофрении, чем галлюциногены-агонисты 5НТ 2А . [20]

Эглуметад также влияет на работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы , при этом хроническое пероральное введение этого препарата приводит к заметному снижению исходных уровней кортизола у шляпных макак ( Macaca radiata ); острая инфузия эглуметада привела к заметному уменьшению стрессовой реакции , вызванной йохимбином , у этих животных. [21]

Было показано, что в клетках надпочечников человека эглуметад подавляет внутриклеточный циклический АМФ (цАМФ) и стероидогенез , со значительным снижением выработки альдостерона и кортизола. [22]

Клиническая разработка

Разработка этого препарата и родственных соединений продолжается, завершено несколько клинических испытаний и запланировано еще больше. Плохая биодоступность исходного препарата при пероральном приеме привела к ограниченной эффективности в первоначальных исследованиях на людях [23] , поэтому форма пролекарства LY544344 (талаглуметад) действительно оказалась более вероятным кандидатом на дальнейшее развитие. [24] [25] [26] [27] Однако клиническое исследование LY544344 было досрочно прекращено на основании данных о судорогах в доклинических исследованиях. [28]

LY-544,344

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Pilc A (январь 2003 г.). «LY-354740 (Эли Лилли)». Наркотики . 6 (1): 66–71. ПМИД  12789623.
  2. ^ Клодзиньска А, Хойначка-Войчик Е, Палуча А, Браньский П, Попик П, Пильц А (декабрь 1999 г.). «Потенциальное противотревожное и противозависимое действие LY 354740, селективного агониста метаботропных рецепторов глутамата группы II на животных моделях». Нейрофармакология . 38 (12): 1831–9. дои : 10.1016/S0028-3908(99)00066-0. PMID  10608278. S2CID  23149472.
  3. ^ Монн Дж.А., Валли М.Дж., Мэсси С.М., Райт Р.А., Салхофф С.Р., Джонсон Б.Г., Хоу Т., Альт Калифорния, Роудс Г.А., Роби Р.Л., Гриффи К.Р., Тиццано Дж.П., Каллман М.Дж., Хелтон Д.Р., Шопп Д.Д. (февраль 1997 г.). «Разработка, синтез и фармакологическая характеристика (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740): мощного, селективного и перорально активного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы 2, обладающего противосудорожным и анксиолитические свойства». Дж. Мед. Хим . 40 (4): 528–37. дои : 10.1021/jm9606756. ПМИД  9046344.
  4. ^ Шёпп Д.Д., Джонсон Б.Г., Райт Р.А., Салхофф С.Р., Мейн Н.Г., Ву С., Кокерман С.Л., Бернетт Дж.П., Белегадже Р., Бликман Д., Монн Дж.А. (январь 1997 г.). «LY354740 является мощным и высокоселективным агонистом метаботропных глутаматных рецепторов группы II в клетках, экспрессирующих человеческие глутаматные рецепторы». Нейрофармакология . 36 (1): 1–11. дои : 10.1016/S0028-3908(96)00160-8. PMID  9144636. S2CID  45878904.
  5. ^ Бонд А, Монн Дж.А., Ложа D (апрель 1997 г.). «Новый перорально активный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы 2: LY354740». НейроОтчёт . 8 (6): 1463–6. дои : 10.1097/00001756-199704140-00027. PMID  9172154. S2CID  36222393.
  6. ^ Симан П., Карузо С., Ласага М. (февраль 2008 г.). «Частичные агонистические действия дофамина агонистов глутаматных рецепторов LY 354 740 и LY 379 268». Синапс . 62 (2): 154–8. дои : 10.1002/syn.20482. hdl : 11336/108389 . PMID  18000815. S2CID  6958836.
  7. ^ Фелл М.Дж., Перри К.В., Фальконе Дж.Ф., Джонсон Б.Г., Барт В.Н., Раш К.С., Лукаитес В.Л., Трелкельд П.Г., Монн Дж.А., МакКинзи Д.Л., Марек Г.Дж., Свенссон К.А., Нельсон Д.Л. (декабрь 2009 г.). «In vitro и in vivo доказано отсутствие взаимодействия с дофаминовыми D2-рецепторами метаботропных агонистов рецепторов глутамата 2/3 1S,2S,5R,6S-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-бикароксилат моногидрат ( LY354740) и (-)-2-окса-4-аминобицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота (LY379268)». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 331 (3): 1126–36. дои : 10.1124/jpet.109.160598. PMID  19755662. S2CID  23981819.
  8. ^ Хелтон Д.Р., Тиццано Дж.П., Монн Дж.А., Шопп Д.Д., Каллман М.Дж. (февраль 1998 г.). «Анксиолитический профиль и профиль побочных эффектов LY354740: мощный, высокоселективный, перорально активный агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 284 (2): 651–60. ПМИД  9454811.
  9. ^ Гриллон С., Кордова Дж., Левин Л.Р., Морган Калифорния (август 2003 г.). «Анксиолитические эффекты нового агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II (LY354740) в парадигме испуга, потенцируемого страхом, у людей». Психофармакология . 168 (4): 446–54. дои : 10.1007/s00213-003-1444-8. PMID  12709777. S2CID  32290461.
  10. ^ Шопп Д.Д., Райт Р.А., Левин Л.Р., Гайдос Б., Поттер В.З. (сентябрь 2003 г.). «LY354740, агонист рецептора mGlu2/3 как новый подход к лечению тревоги / стресса». Стресс . 6 (3): 189–97. дои : 10.1080/1025389031000146773 . PMID  13129812. S2CID  23974589.
  11. ^ Спинелли С., Баллард Т., Гатти-МакАртур С., Ричардс Г.Дж., Каппс М., Уолтеринг Т., Вичманн Дж., Стадлер Х., Фелдон Дж., Прайс С.Р. (апрель 2005 г.). «Влияние агониста mGluR2/3 LY354740 на компьютеризированные задачи внимания и рабочей памяти у мартышек» (PDF) . Психофармакология . 179 (1): 292–302. doi : 10.1007/s00213-004-2126-x. hdl : 20.500.11850/33217 . PMID  15678362. S2CID  9612277.
  12. ^ Хелтон Д.Р., Тиццано Дж.П., Монн Дж.А., Шопп Д.Д., Каллман М.Дж. (1997). «LY354740: метаботропный агонист глутаматных рецепторов, который облегчает симптомы отмены никотина у крыс». Нейрофармакология . 36 (11–12): 1511–6. дои : 10.1016/S0028-3908(97)00170-6. PMID  9517421. S2CID  37252442.
  13. ^ Вандергрифф Дж., Расмуссен К. (февраль 1999 г.). «Селективный агонист рецептора mGlu2/3 LY354740 ослабляет вызванную отменой морфина активацию нейронов голубого пятна и поведенческие признаки отмены морфина». Нейрофармакология . 38 (2): 217–22. дои : 10.1016/S0028-3908(98)00196-8. PMID  10218862. S2CID  41921622.
  14. ^ Попик П., Козела Э., Пилц А. (июль 2000 г.). «Селективный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY354740, ингибирует толерантность к обезболивающему эффекту морфина у мышей». Бр. Дж. Фармакол . 130 (6): 1425–31. дои : 10.1038/sj.bjp.0703438. ПМК 1572198 . ПМИД  10903986. 
  15. ^ Кингстон А.Э., О'Нил М.Дж., Лам А., Бэйлс К.Р., Монн Дж.А., Шопп Д.Д. (июль 1999 г.). «Нейропротекция с помощью агонистов метаботропных глутаматных рецепторов: LY354740, LY379268 и LY389795». Евро. Дж. Фармакол . 377 (2–3): 155–65. дои : 10.1016/S0014-2999(99)00397-0. ПМИД  10456425.
  16. ^ Аллен Дж.В., Иванова С.А., Фан Л., Эспей М.Г., Базиль А.С., Фаден А.И. (июль 1999 г.). «Активация метаботропных глутаматных рецепторов группы II ослабляет травматическое повреждение нейронов и улучшает неврологическое восстановление после черепно-мозговой травмы». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 290 (1): 112–20. ПМИД  10381766.
  17. ^ Марек Г.Дж., Райт Р.А., Шепп Д.Д., Монн Дж.А., Агаджанян Г.К. (январь 2000 г.). «Физиологический антагонизм между 5-гидрокситриптамином (2А) и метаботропными рецепторами глутамата группы II в префронтальной коре». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 292 (1): 76–87. ПМИД  10604933.
  18. ^ Гевирц Дж.К., Марек Г.Дж. (ноябрь 2000 г.). «Поведенческие доказательства взаимодействия между галлюциногенным препаратом и метаботропными рецепторами глутамата группы II». Нейропсихофармакология . 23 (5): 569–76. дои : 10.1016/S0893-133X(00)00136-6 . ПМИД  11027922.
  19. ^ Шрайбер Р., Лоу Д., Воерсте А., Де Ври Дж. (январь 2000 г.). «LY354740 влияет на реакцию испуга, но не на сенсомоторную чувствительность или различительные эффекты фенциклидина». Евро. Дж. Фармакол . 388 (2): Р3–4. дои : 10.1016/S0014-2999(99)00844-4. ПМИД  10666513.
  20. ^ DD DD, Марек Г.Дж. (апрель 2002 г.). «Доклиническая фармакология агонистов рецепторов mGlu2/3: новые препараты для лечения шизофрении?». Препарат Curr нацелен на расстройства нейронов ЦНС . 1 (2): 215–25. дои : 10.2174/1568007024606177. ПМИД  12769628.
  21. ^ Коплан Дж.Д., Мэтью С.Дж., Смит Э.Л., Трост Р.К., Шарф Б.А., Мартинес Дж., Горман Дж.М., Монн Дж.А., Шопп Д.Д., Розенблюм Л.А. (июль 2001 г.). «Влияние LY354740, нового глутаматергического метаботропного агониста, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось приматов и норадренергическую функцию». Спектр ЦНС . 6 (7): 607–12, 617. doi : 10.1017/S1092852900002157. PMID  15573025. S2CID  6029856.
  22. ^ Фелисола SJA, Накамура Ю, Сато Ф, Моримото Р, Кикучи К, Накамура Т, Ходзава А, Ван Л, Онодера Ю, Исе К, Макнамара КМ, Мидорикава С, Сузуки С, Сасано Х (январь 2014 г.). «Глутаматные рецепторы и регуляция стероидогенеза в надпочечниках человека: метаботропный путь». Молекулярная и клеточная эндокринология . 382 (1): 170–7. doi : 10.1016/j.mce.2013.09.025. PMID  24080311. S2CID  3357749.
  23. ^ Бергинк В., Вестенберг Х.Г. (ноябрь 2005 г.). «Агонисты метаботропных рецепторов глутамата II при паническом расстройстве: двойное слепое клиническое исследование с LY354740». Инт Клин Психофармакол . 20 (6): 291–3. дои : 10.1097/00004850-200511000-00001. PMID  16192835. S2CID  29298397.
  24. ^ Буэно AB, Кольядо I, де Диос А, Домингес С, Мартин Х.А., Мартин Л.М., Мартинес-Грау М.А., Монтеро С., Педрегал С., Кэтлоу Дж., Коффи Д.С., Клэй МП, Данциг А.Х., Линдстром Т., Монн Дж.А., Цзян Х., Шопп Д.Д., Стратфорд Р.Э., Табас Л.Б., Тиццано Дж.П., Райт Р.А., Херин М.Ф. (август 2005 г.). «Дипептиды как эффективные пролекарства неприродной аминокислоты (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740), селективного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Дж. Мед. Хим . 48 (16): 5305–20. дои : 10.1021/jm050235r. ПМИД  16078848.
  25. ^ Рорик-Кен Л.М., Перкинс Э.Дж., Книтовски К.М., Харт Дж.К., Джонсон Б.Г., Шопп Д.Д., МакКинзи Д.Л. (февраль 2006 г.). «Улучшенная биодоступность агониста рецептора mGlu2/3 LY354740 с использованием стратегии пролекарства: фармакология LY544344 in vivo». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 316 (2): 905–13. дои : 10.1124/jpet.105.091926. PMID  16223873. S2CID  1352829.
  26. ^ Даныш В. (сентябрь 2005 г.). «LY-544344. Эли Лилли». Наркотики . 8 (9): 755–62. ПМИД  16118698.
  27. ^ Перкинс Э.Дж., Авраам Т. (октябрь 2007 г.). «Фармакокинетика, метаболизм и выведение пролекарства, нацеленного на кишечный пептидный транспортер 1 (SLC15A1) (1S,2S,5R,6S)-2-[(2'S)-(2-амино)пропионил]аминобицикло[3.1.0.] гексен-2,6-дикарбоновая кислота (LY544344) у крыс и собак: оценка биоактивации первого прохождения и линейности дозы». Метаб. препарата. Диспос . 35 (10): 1903–9. дои : 10.1124/dmd.107.016154. PMID  17646281. S2CID  5639829.
  28. ^ Дунаевич Э., Эриксон Дж., Левин Л., Лэндблум Р., Шопп Д.Д., Толлефсон Г.Д. (июнь 2008 г.). «Эффективность и переносимость агониста mGlu2/3 при лечении генерализованного тревожного расстройства». Нейропсихофармакология . 33 (7): 1603–10. дои : 10.1038/sj.npp.1301531 . ПМИД  17712352.