Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) представляет собой бессимптомное состояние, при котором у людей повышается уровень в крови определенных подтипов моноклональных лимфоцитов (т.е. аберрантной и потенциально злокачественной группы лимфоцитов, продуцируемых одной наследственной клеткой). Это увеличение должно сохраняться в течение как минимум 3 месяцев. [1] Подтипы лимфоцитов представляют собой B-клетки , которые имеют некоторые общие черты с аномальными клонами лимфоцитов, циркулирующими при хроническом лимфоцитарном лейкозе/мелкоклеточной лимфоме (ХЛЛ/МЛЛ) или, реже, при других типах B-клеточных злокачественных новообразований. У некоторых людей с этими циркулирующими B-клетками развивается ХЛЛ/SLL или типы лимфомы, на которые указывают циркулирующие моноклональные B-клетки. Следовательно, MBL является предраковым заболеванием [2].
В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) реклассифицировала MBL как отдельную единицу, у которой у людей наблюдается: 1) чрезмерное количество циркулирующих моноклональных B-клеток ; 2) отсутствие признаков лимфаденопатии , органомегалии или других поражений тканей, вызванных этими клетками; 3) отсутствие признаков какого-либо другого В-клеточного лимфопролиферативного заболевания, такого как одна из В-клеточных лимфом ; и 4) доказательства того, что эти клетки имеют либо ХЛЛ/SLL, атипичный CLL/SLL, либо не-CLL/SLL фенотип , основанный на экспрессии этими клетками определенных маркерных белков. [3] [4] Четвертый фенотип MBL, моноклональный B-клеточный лимфоцитоз-маргинальная зона (т.е. MBL-MZ), по-видимому, появляется как отдельная форма MBL, не относящаяся к ХЛЛ/SLL. [2]
MBL состоит из двух групп: MBL с низким содержанием имеет количество B-клеток в крови <0,5x9 клеток / л (т.е. 0,5x9 / л), тогда как MBL с высоким содержанием имеет количество B-клеток в крови ≥0,5x9 / л, но < 5х10 9 /л. [5] В то время как MBL с низким содержанием MBL не переходит в злокачественное заболевание, MBL с высоким содержанием MBL происходит со скоростью 1-2% в год. [3] MLP-MZ является исключением из этого правила, поскольку он обычно связан с количеством B-клеток >3x10 9 /л, и все случаи, независимо от количества B-клеток, имеют несколько более высокий риск прогрессирования до злокачественной стадии. [6]
Частота всех фенотипов MBL увеличивается с возрастом и поразительно высока у пожилых людей. В возрасте до 40 лет заболеваемость MBL составляет <1% от общей численности населения в большинстве стран, но старше этого возраста он встречается примерно у 10% всех людей. Частота заболевания у лиц старше 90 лет может достигать 75%. Возраст наряду с количеством B-клеток в крови, фенотипом MBL и некоторыми геномными аномалиями моноклональных B-клеток являются критическими факторами при оценке клинических последствий MBL и необходимости его лечения. [2]
MBL делится на три фенотипа, которые различаются на основе маркерных белков клеточной поверхности , которые они экспрессируют, а именно фенотипы CLL/SLL, атипичные фенотипы CLL/SLL и фенотипы, не относящиеся к CLL/SLL. Этими маркерами являются: CD5 , CD19 , CD20 , CD23 и иммуноглобулины (Ig) (либо легкие цепи Ig , либо полный Ig, т.е. легкие цепи, связанные с тяжелыми цепями Ig) . [2] [3] Различие между этими фенотипами важно, поскольку они прогрессируют. к различным злокачественным новообразованиям лимфоцитов. В следующей таблице представлены маркеры для трех фенотипов MBL, где (+) указывает на экспрессию (тусклую, умеренную или яркую в зависимости от интенсивности их экспрессии), (-) указывает на отсутствие экспрессии и данные не применимы, что определено с использованием флуоресцентных зондов, которые связывают маркерные белки. Обнаружение связывания флуоресцентных зондов клетками требует использования проточной цитометрии, предпочтительно с использованием от 6 до 8 различных флуоресцентных зондов, которые связываются с различными маркерами на 5 миллионах клеток из крови пациента. В таблице также указан процент случаев MLB с фенотипом и злокачественными новообразованиями, в которые они прогрессируют [7] .
Случаи MBL без ХЛЛ/SLL, при которых моноклональные В-клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD10 или CD103 , но сильно экспрессируют CD79B и Ig легкой цепи, были предварительно обозначены как имеющие моноклональный В-клеточный лимфоцитоз маргинальной зоны (т.е. ЦБЛ-МЗ ). Этот термин используется потому, что нормальные В-клеточные лимфоциты маргинальной зоны экспрессируют эти маркеры. У лиц с CBL-MZ обычно наблюдается: Чрезвычайно высокое количество B-клеток в крови (>4,0x10 9 ; диапазон от 3,0x10 9 /л до 37,1x10 9 /л); [6] представляют собой большой процент случаев, которые могут в противном случае обозначаться как MLB без CLL/SLL; [2] часто страдают моноклональной гаммапатией IgM , т.е. высоким уровнем моноклональных антител IgM в крови ; и в дополнение к гаммапатии IgM есть и другие особенности, которые наблюдаются при макроглобулинемии Вальденстрема и моноклональной гаммапатии IgM неопределенного значения . У этих людей вероятность прогрессирования заболевания до злокачественного новообразования выше, чем у людей с другими типами MBL. Эти злокачественные новообразования, по-видимому, представляли собой в первую очередь В-клеточные лимфомы маргинальной зоны В-клеточной зоны селезенки , неклассифицируемые лимфомы/лейкозы селезенки, волосатоклеточный лейкоз и, возможно, макроглобулинемия Вальденстрема. MBL-MZ требует дальнейших исследований для оценки его частоты, скорости прогрессирования в злокачественное новообразования и лечения. [6]
Большинство исследований геномных аномалий при MBL не различали фенотипы заболевания. Однако семейные исследования показали, что наследственные факторы могут способствовать развитию именно ХЛЛ/СЛЛ MLB. [10] Из всех гематологических злокачественных новообразований ХЛЛ/СЛЛ с наибольшей вероятностью поражают нескольких членов семьи, при этом оценки семейной ХЛЛ/СЛЛ варьируются от 6 до 10% всех случаев ХЛЛ/СЛЛ. Около 18% родственников первой линии лиц с семейной ХЛЛ/СЛЛ и ~16% близких родственников пациентов с ненаследственной ХЛЛ/СЛЛ имеют ХЛЛ/СЛЛ MBL. [9] Эти ассоциации убедительно свидетельствуют о том, что наследственные геномные аномалии способствуют развитию ХЛЛ/СЛЛ MLB и, возможно, прогрессированию этого заболевания в ХЛЛ/СЛЛ. [9] [11]
Хромосомные аномалии , однонуклеотидные полиморфизмы (SNP, т.е. замены одного нуклеотида в последовательности ДНК в определенном положении генома) и генные мутации , каждый из которых встречается в <15% случаев [12] , присутствуют при ХЛЛ/СЛЛ. MBL и в некоторой степени аналогичны обнаруженным в CLL/SLL. Например, позиции с 21,33 по 22,2 на длинном (т.е. «q») плече хромосомы 13 являются потенциальным локусом восприимчивости к семейному ХЛЛ/СЛЛ. Этот локус был идентифицирован не только у людей с семейной ХЛЛ/СЛЛ, но также и у их кровных родственников, у которых есть ХЛЛ/СЛЛ MBL. [11] Более 20 SNP являются подтвержденными факторами риска развития ХЛЛ/СЛЛ; по крайней мере 6 из них также являются факторами риска ХЛЛ/SLL MBL. [9] Наконец, следующие исследования были проведены на людях, у которых был диагностирован MBL, но не указан его фенотип. Здесь предполагается, что эти пациенты имеют фенотип CLL/SLL MBL. Лица с низким и высоким содержанием MBL разделяли с пациентами CLL/SLL многие геномные аномалии, включая: делеции длинного плеча (т.е. плеча «q») хромосом 11 и 13; делеция короткого плеча (т.е. «p» плеча) хромосомы 17; трисомия хромосомы 12; и мутации в генах NOTCH1 , BIRC3 , SF3B1 , MYD88 , ATM и TP53 . В целом, наличие и частота мутаций при высоком количестве MBL были ближе, чем у MLB с низким количеством, и напоминали мутации при CLL/SLL. [2] Все три группы имели мутации в области IGH@ хромосомы 14. Эта область содержит сложный ген, который кодирует область VDJ компонента тяжелой цепи антител . Среди этих мутаций IVGH4-59/61 чаще всего мутирует при низком количестве MBL, тогда как IGHV1-69, IGH2-5, IGHV3-23, IGH23-33, IGHV3-48 и IGHV4-34 чаще всего мутируют при высоком. посчитайте MBL и CLL/SLL. [2] [9] Наконец, генетические аномалии, такие как делеция плеча q в хромосоме 13, обнаруженные при низком количестве MBL, чаще связаны с благоприятным прогнозом при CLL/SLL, в то время как аномалии, обнаруженные при высоком количестве MBL, например, делеции в Плечо q хромосомы 11 или плечо p хромосомы 17 [13] обычно связаны с неблагоприятным прогнозом при ХЛЛ/СЛЛ. [9]
Лица с MBL-MZ имеют моноклональные В-клеточные клетки, которые несут сложные и характерные геномные аномалии, такие как делеции и транслокации с участием хромосомы 7, наличие изохромосомы 17 и, редко, мутации в генах NOTCH2 и KLF2 . [6] Некоторые из этих геномных аномалий аналогичны тем, которые обнаруживаются при лимфомах маргинальной зоны селезенки, и у некоторых пациентов с MBL-MZ, у которых были эти аномалии, развилась эта лимфома. [2] Генетические аномалии при атипичных и не-ХЛЛ/SLL MBL четко не определены. [ нужна цитата ]
Цитированные исследования позволяют предположить, что происходит поэтапное накопление геномных аномалий, которые приводят к ХЛЛ/СЛЛ МВЛ и МВЛ-МЗ, а затем к явному злокачественному новообразованиям. [9] Предполагалось, что подобные скопления приводили к развитию атипичных и не-Cll/SLL MLB, а затем к их соответствующим злокачественным новообразованиям. [6] Однако, учитывая количество и разнообразие этих нарушений, неясно, какие из них являются критическими детерминантами этих нарушений. [2] Недавняя модель, основанная на лабораторных исследованиях нормальных CD19 + B-клеток, моноклональных клеток CLL/SLL MBL и злокачественных клеток CLL/SLL, показала, что накопление в них геномных аномалий может быть вызвано прогрессивным увеличением: 1) двухцепочечных разрывов в ДНК , 2) активация негомологичных механизмов репарации ДНК , связанных с соединением концов , и 3) последующее накопление геномных аномалий, которые способствуют клональному развитию, выживанию, пролиферации и, в конечном итоге, злокачественному образованию вовлеченных В-клеток. [14]
Исследования выявили MBL примерно у 30% пациентов, инфицированных вирусом гепатита С , обнаружили повышенный риск CLL/SLL-MLB у пациентов с пневмонией и снижение риска CLL/CSS MBL у пациентов, вакцинированных от гриппа или пневмонии. Опоясывающий герпес и различные инфекции верхних дыхательных путей также считаются факторами риска развития ХЛЛ/SLL MBL. Кажется возможным, что патогены, участвующие в этих заболеваниях, содержат антигены , которые стимулируют развитие маннан-связывающего лектина, хотя для дальнейшего изучения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования. [9]
Одно исследование диагностировало MBL у 0,14% доноров крови и предположило возможность передачи MBL при переливании крови . [15] Эта обеспокоенность, а также проблема передачи ХЛЛ/СЛЛ при переливании крови от пациентов с ХЛЛ/СЛЛ были высказаны в других источниках. [16] Однако исследование, проведенное в Швеции и Дании на 7413 реципиентах крови от 796 доноров с диагнозом ХЛЛ/СЛЛ, не обнаружило никаких доказательств кластеризации ХЛЛ/СЛЛ среди реципиентов крови от этих доноров. Таким образом, оказывается, что ХЛЛ/SLL и, как следствие, CLL/SLL MBL практически не способны передаваться при переливании крови, по крайней мере, когда доноры и реципиенты не связаны между собой. [17]
Сообщалось, что редкие случаи MBL развиваются у людей, получивших аутологичный трансплантат костного мозга из стволовых клеток от доноров, у которых есть MBL. В настоящее время риск такого развития неясен и требует дальнейшего изучения. В тех особых случаях, когда для трансплантации используются родственные доноры, может быть полезно проверить этих доноров на MBL. [9]
У лиц с MBL обычно наблюдается необъяснимое увеличение количества лимфоцитов в крови (т.е. лимфоцитоз ). Наиболее частыми причинами лимфоцитоза являются вирусные инфекции , аутоиммунные заболевания (особенно заболевания соединительной ткани ), реакции гиперчувствительности , острые стрессовые реакции и перенесенная спленэктомия . [9] В отличие от многих людей с лимфоцитозом из-за последних нарушений, люди с MBL не имеют симптомов, могут иметь семейный анамнез ХЛЛ/SLL, обычно старше 40 лет и могут иметь в анамнезе серьезные инфекции (высокое количество MBL). примерно в 3 раза чаще, чем здоровые люди соответствующего возраста, имеют в анамнезе серьезные инфекции и госпитализации, связанные с инфекциями [9] ). [2] Диагноз MBL у этих пациентов зависит от обнаружения 0,5-5x10 9 моноклональных B-клеток, которые экспрессируют продуценты, характерные для CLL/SLL MLB, атипичного CLL/SLL MLB, не-CLL/SLL MLB или MLB-MZ. [3] Однако у людей с CBL-MZ количество B-клеток в крови обычно чрезвычайно высокое (>4,0x10 9 ; диапазон от 3,0x10 9 /л до 37,1x10 9 /л); [2] и может иметь моноклональную гаммапатию IgM . [6]
У большинства людей с MBL на момент поступления имеется аномальный инфильтрат моноклональных B-клеток в костном мозге, что определяется биопсией . Эти В-клетки составляют в среднем около 20% всех ядросодержащих клеток костного мозга. Независимо от процентного содержания этих клеток, присутствие моноклональных В-клеток в костном мозге, по-видимому, не влияет на злокачественное прогрессирование MBL [9] и не является частью критериев, используемых для диагностики заболевания. [3]
У пациентов с MBL может наблюдаться бессимптомная лимфаденопатия (т. е. лимфатические узлы увеличены или имеют аномальную консистенцию). В одном исследовании около 42% пациентов с MBL имели увеличенные лимфатические узлы, обнаруженные при компьютерной томографии . Тем не менее, скорость прогрессирования злокачественного заболевания у этих пациентов не отличается от таковой у пациентов с MBL, у которых была нормальная КТ. Однако пациенты, у которых при физикальном осмотре наблюдаются сильно увеличенные (т.е. >1,5 см ) лимфатические узлы, имеют больший риск прогрессирования. Было рекомендовано диагностировать Cll/SLL у пациентов с размером ≥1 лимфатического узла размером более 1,5 см, пациентам с лимфатическими узлами размером менее 1,5 см диагностировать нормальный MBL и не использовать КТ для диагностики или постановка MBL. [9]
У редких пациентов с MBL может наблюдаться цитопения, вызванная аутоиммунным заболеванием , гемолитическая анемия (снижение количества циркулирующих эритроцитов ) или тромбоцитопеническая пурпура (снижение количества циркулирующих тромбоцитов ). [2] В прошлом случаи CLL/SLL MBL, связанные с аутоиммунным заболеванием, диагностировались как CLL/SLL. Однако у пациентов с этими аутоиммунными заболеваниями, которые имеют очень маленькие клоны В-клеток, либо никогда не развивается злокачественное новообразование лимфоцитов, либо оно случается редко и только через много лет. Следовательно, в настоящее время широко признано, что такие случаи, когда они связаны с очень небольшим количеством моноклональных B-клеток, лучше всего диагностируются как ХЛЛ/SLL MBL с аутоиммунной цитопенией, а не как CLL/SLL. [9]
Моноклональные B-клетки фенотипа CLL/SLL были обнаружены с помощью чувствительных методов проточной цитометрии в различных тканях. [3] Они были идентифицированы как инфильтраты в 1,9% биоптатов печени и 0,4% тканей простаты, полученных при простатэктомии . Хотя значимость этих поражений неизвестна, наличие обширных инфильтратов, заменяющих нормальную ткань, больше соответствует диагнозу ХЛЛ/SLL, чем ХЛЛ/SLL MBL. [9]
Ключевым фактором, который отличает CLL/SLL-MLB с низким количеством клеток, CLL/SLL-MLB с высоким количеством и CLL/SLL, является количество циркулирующих моноклональных B-клеток, как описано выше. Однако другие фенотипы MLB могут прогрессировать и/или имитироваться различными злокачественными новообразованиями моноклональных В-клеточных лимфоцитов. Ключевые клеточные маркеры и другие точки, которые помогают отличить следующие фенотипы MBL от этих злокачественных новообразований, включают следующее (см. Таблицу для сравнения с незлокачественными клетками-предшественниками):
Лимфоидная неоплазия in situ (ISLN), заболевание лимфоцитов, недавно классифицированное Всемирной организацией здравоохранения (2016 г.), имеет несколько общих черт с MLB. Как и MBL, это бессимптомное предраковое заболевание В-клеток, которое связано с циркуляцией этих клеток и может прогрессировать до фолликулярной лимфомы, лимфомы мантийных клеток или ХЛЛ/СЛЛ. ISLN отличается от MBL тем, что его неопластические B-клетки накапливаются в фолликулах лимфоидной ткани, обычно циркулируют в очень небольшом количестве и несут характерные генетические аномалии, которые отличаются от таковых в MBL. ISNL диагностируется на основании обнаружения этих неопластических B-клеток в лимфоидных фолликулах. [20]
Низкий уровень MBL — это вялотекущее заболевание, которое практически у всех людей не переходит в злокачественную фазу. Общая выживаемость при низком количестве MBL не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста. [2] MBL-MZ является исключением из этого правила: это заболевание обычно проявляется высоким количеством моноклональных B-клеток и независимо от уровня этого количества может прогрессировать до злокачественной фазы в большей степени, чем при других формах MBL. [6]
В зависимости от фенотипа (см. таблицу выше), MBL с высоким содержанием MBL прогрессирует до ХЛЛ/SLL, лимфомы мантийных клеток, фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны селезенки или неклассифицируемой лимфомы/лейкоза селезенки со скоростью 1-2% в год [21] ], тогда как MBL-MZ прогрессирует до В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, макроглобулинемии Вальденстрема или волосатоклеточного лейкоза со скоростью ~ 3% в год. [6] Факторы, предрасполагающие к этому прогрессированию при CLL/SLL MBL, включают экспрессию гликопротеина клеточной поверхности CD38 на моноклональных B-клетках, делецию короткого плеча хромосомы 17 в этих клетках, [4] высокие уровни бета- 2 макроглобулина , [2] и уровни циркулирующих В-клеток >10x10 9 /л. [9] Существует относительно мало информации об особенностях, способствующих прогрессированию атипичных MBL CLL/SLL, MBL не-CLL/SLL и MBL-MZ в соответствующие лимфомы. [ нужна цитата ]
Лица с высоким содержанием MBL (исследования, основанные главным образом на фенотипе CLL/SLL) подвергаются повышенному риску развития: 1) рака молочной железы, легких и желудочно-кишечного тракта почти в 13% всех случаев; 2) аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопеническая пурпура ; 3) необъяснимое заболевание почек, проявляющееся хронической болезнью почек и/или нефротическим синдромом ; и 4) серьезные инфекции. [2] В то время как более ранние исследования показали, что только очень высокое количество MBL (т.е. >10x10 9 B-клеток/л) было связано со снижением выживаемости, [2] более поздние исследования показывают, что большое количество MBL (т.е. (т.е. > 0,5x109 B-клеток/л) действительно демонстрируют меньшую общую выживаемость [2] Помимо очень высокого количества B-клеток, у пациентов с высоким количеством CLL/SLL MLB, у которых моноклональный клон B-клеток не имеет мутаций в генах IGVH ( см. раздел об аномалиях генома выше) или у которых повышен уровень |β 2 макроглобулина, сокращают выживаемость. Однако сокращение времени выживания при высоком количестве MBL CLL/SLL не проявляется из-за его прогрессирования в CLL/SLL. Выживаемость обусловлена предрасположенностью этих заболеваний к серьезным инфекциям, другим видам рака, иммунным цитопениям и заболеваниям почек [2] .
Рекомендуемое лечение пациентов с высоким содержанием MBL [9] и MBL-MZ [6] включает ежегодные последующие оценки для выявления злокачественного прогрессирования заболевания и развития других форм рака, инфекций, иммунных цитопений и заболевание почек. Также может быть полезно обеспечить, чтобы пациенты с большим количеством MLB были своевременно вакцинированы, в том числе против гриппа, пневмококковой пневмонии и столбняка, прежде чем у них возникнет более серьезное ослабление иммунитета в результате прогрессирования заболевания. Во всех случаях этим людям следует избегать применения живых вакцин . [2]