Аутоиммунная гемолитическая анемия ( AIHA ) — это аутоиммунное заболевание , которое возникает, когда антитела, направленные против собственных эритроцитов (эритроцитов) человека , заставляют их лопаться ( лизис ), что приводит к недостаточному количеству переносящих кислород эритроцитов в кровотоке ( анемия ). Продолжительность жизни эритроцитов сокращается с нормальных 100–120 дней до нескольких дней в серьезных случаях. [1] [2] Внутриклеточные компоненты эритроцитов высвобождаются в циркулирующую кровь и в ткани, что приводит к некоторым характерным симптомам этого состояния. Антитела обычно направлены против антигенов с высокой частотой встречаемости , поэтому они также обычно действуют на аллогенные эритроциты (эритроциты, происходящие извне самого человека, например, в случае переливания крови ). [3] AIHA является относительно редким заболеванием, с частотой 5–10 случаев на 1 миллион человек в год при типе с тепловыми антителами и 0,45–1,9 случаев на 1 миллион человек в год при типе с холодовыми антителами. [4] Аутоиммунный гемолиз может быть предшественником более позднего начала системной красной волчанки . [5]
Терминология, используемая в этой болезни, несколько двусмысленна. Хотя MeSH использует термин «аутоиммунная гемолитическая анемия», [6] некоторые источники предпочитают термин « иммуногемолитическая анемия », поэтому лекарственные реакции можно включить в эту категорию. [7] [8] Национальный институт рака считает « иммуногемолитическую анемию », « аутоиммунную гемолитическую анемию » и « иммунную комплексную гемолитическую анемию » синонимами. [9]
Симптомы AIHA могут быть вызваны фоновой анемией; включая одышку или диспноэ , утомляемость, головную боль, мышечную слабость и бледность . [10] При болезни холодовых агглютининов (тип холодовых антител) агглютинация и нарушение прохождения эритроцитов через капилляры в конечностях вызывают акроцианоз и феномен Рейно с редким осложнением в виде гангрены [4]
Сфероциты обнаруживаются при иммунологически опосредованных гемолитических анемиях . [11] Признаки гемолиза, которые присутствуют при АИГА, включают низкий уровень гемоглобина (в анализе крови), изменения уровней клеточных маркеров гемолиза; включая повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) , сниженный уровень гаптоглобина и повышенный уровень неконъюгированного билирубина . [4] Может наблюдаться ретикулоцитоз или увеличение количества циркулирующих незрелых эритроцитов. [4]
Причины AIHA плохо изучены. Заболевание может быть первичным или вторичным по отношению к другому основному заболеванию. Первичное заболевание является идиопатическим (два термина используются как синонимы). Первичный AIHA составляет более 60% невыбранных случаев. [12]
Вторичная АИГА может быть результатом многих других заболеваний. АИГА теплого и холодного типа имеют свои собственные более распространенные вторичные причины. Наиболее распространенными причинами вторичной АИГА теплого типа являются лимфопролиферативные заболевания (например, хронический лимфолейкоз , лимфома ) и другие аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка , ревматоидный артрит , склеродермия , болезнь Крона , язвенный колит ). Менее распространенными причинами АИГА теплого типа являются новообразования, отличные от лимфоидных, и инфекции. Вторичная АИГА теплого типа наблюдалась в случаях Covid-19 . [4] Вторичная АИГА холодного типа также вызывается в первую очередь лимфопролиферативными заболеваниями, но также часто вызывается инфекцией, особенно микоплазмой, вирусной пневмонией, инфекционным мононуклеозом и другими респираторными инфекциями. Реже она может быть вызвана сопутствующими аутоиммунными заболеваниями. [13]
Лекарственно-индуцированная AIHA , хотя и редка, может быть вызвана рядом препаратов, включая α-метилдопу и пенициллин . Это иммунный ответ типа II , при котором препарат связывается с макромолекулами на поверхности эритроцитов и действует как антиген. Антитела вырабатываются против эритроцитов, что приводит к активации комплемента. Фрагменты комплемента, такие как C3a, C4a и C5a, активируют зернистые лейкоциты (например, нейтрофилы), в то время как другие компоненты системы (C6, C7, C8, C9) могут либо образовывать мембраноатакующий комплекс (MAC), либо связывать антитело, способствуя фагоцитозу макрофагами ( C3b). Это один из типов «аллергии на пенициллин». [ необходима цитата ]
Примерно в половине случаев причину аутоиммунной гемолитической анемии определить невозможно (идиопатическая или первичная). Это состояние может быть вызвано или возникать вместе с другим расстройством (вторичное) или, в редких случаях, возникать после использования определенных лекарств (например, пенициллина ) или после пересадки человеку стволовых клеток крови и костного мозга . [14]
Вторичные причины аутоиммунной гемолитической анемии включают: [14]
AIHA может быть вызвана рядом различных классов антител, причем основными причинными классами являются антитела IgG и IgM . В зависимости от того, какой из них задействован, патология будет различаться. IgG не очень эффективен в активации комплемента и эффективно связывает Fc-рецептор (FcR) фагоцитарных клеток , [15] AIHA с участием IgG обычно характеризуется фагоцитозом эритроцитов. IgM является мощным активатором классического пути комплемента , таким образом, AIHA с участием IgM характеризуется комплемент-опосредованной опсонизацией и фагоцитозом эритроцитов, поскольку количество отложенного C3b является сублитическим. Однако IgM также приводит к фагоцитозу эритроцитов, поскольку фагоцитарные клетки имеют рецепторы для связанного комплемента (а не FcR, как при IgG AIHA). В целом, АИГА IgG происходит в селезенке , тогда как АИГА IgM происходит в клетках Купфера – фагоцитарных клетках печени . Фагоцитарная АИГА называется внесосудистой, тогда как комплемент-опосредованный лизис эритроцитов называется внутрисосудистой АИГА. Для того чтобы внутрисосудистая АИГА была распознаваемой, требуется подавляющая активация комплемента, поэтому большинство АИГА являются внесосудистыми – будь то опосредованные IgG или IgM. [3]
AIHA нельзя отнести ни к одному отдельному аутоантителу. Для определения аутоантител или аутоантител, присутствующих у пациента, проводится тест Кумбса , также известный как антиглобулиновый тест. Существует два типа тестов Кумбса: прямой и непрямой; чаще используется прямой антиглобулиновый тест (DAT). Классификация антител основана на их активности при разных температурах и их этиологии. Антитела с высокой активностью при физиологической температуре (приблизительно 37 °C) называются тепловыми аутоантителами. Холодовые аутоантитела лучше всего действуют при температуре 0–4 °C. Таким образом, у пациентов с холодовым типом AIHA наблюдается более высокая активность заболевания, когда температура тела падает до гипотермического состояния. Обычно антитело становится активным, когда достигает конечностей, и в этот момент оно опсонизирует эритроциты. Когда эти эритроциты возвращаются в центральные области, они повреждаются комплементом. У пациентов может быть один или оба типа аутоантител; если присутствуют оба фактора, заболевание называется АИГА «смешанного типа». [ необходима цитата ]
При проведении DAT типичные проявления AIHA следующие. AIHA теплого типа показывает положительную реакцию с антисывороткой к антителам IgG с активацией комплемента или без нее. Случаи могут также возникать с одним комплементом или с IgA , IgM или комбинацией этих трех классов антител и комплемента. AIHA холодного типа обычно реагирует с антисывороткой к комплементу и иногда с вышеуказанными антителами. Это имеет место как при болезни холодовой агглютинации, так и при холодовой пароксизмальной гематурии. В целом, смешанная AIHA теплого и холодового типа показывает положительную реакцию на IgG и комплемент, иногда только на IgG, а иногда только на комплемент. Смешанный тип может, как и другие, проявляться необычно положительными реакциями на другие антисыворотки. [13]
Диагноз ставится путем исключения других причин гемолитической анемии, таких как G6PD , талассемия , серповидноклеточная анемия . Клинический анамнез также важен для выяснения любого основного заболевания или приема лекарств, которые могли привести к заболеванию. [ необходима цитата ]
Лабораторные исследования проводятся для определения этиологии заболевания. После подтверждения гемолиза (наблюдаемого с лабораторными маркерами низкого гемоглобина, повышенного ЛДГ, пониженного гаптоглобина и повышенного неконъюгированного билирубина) проводится прямой антиглобулиновый тест (DAT) (также известный как тест Кумбса), чтобы показать аутоиммунный патогенез с антителами, комплементом или обоими на поверхности эритроцитов. [4] За этим следует моноспецифический DAT, который идентифицирует специфические типы антител и комплемента на поверхности эритроцитов. [4] При болезни холодовой агглютинации моноспецифический DAT по определению положителен для молекулы комплемента C3d, но IgM может быть отрицательным, поскольку молекула может отсоединиться во время тестирования. [4] Диагноз болезни холодовой агглютинации подтверждается повышенным титром холодовой агглютинации. [4]
Биопсия костного мозга используется при АИГА для выявления возможного основного лимфопролиферативного заболевания. [4]
AIHA можно классифицировать как тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию или холодовую аутоиммунную гемолитическую анемию , которая включает болезнь холодовых агглютининов и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию . Эти классификации основаны на характеристиках аутоантител, участвующих в патогенезе заболевания. У каждого есть своя основная причина, лечение и прогноз, что делает классификацию важной при лечении пациента с AIHA. [16]
Могут быть представлены следующие результаты: [20] [21] [ необходима полная ссылка ]
Стероиды являются терапией первой линии при теплой АИГА; при приеме перорального преднизолона достигается 80% начальный уровень ответа, с 30-40% устойчивой ремиссией в течение 1 года. [4] Дозу стероидов можно уменьшить через 3 недели и постепенно снижать через 3-6 месяцев в зависимости от ответа. [4] Ритуксимаб может быть добавлен к первоначальному лечению для увеличения уровня ответа или может использоваться в случаях тяжелого заболевания, такого как IgA-опосредованная теплая АИГА, смешанная АИГА, синдром Эванса или в случаях высоких уровней гемолиза. [4] Если ответа не удается достичь с помощью стероидов или ритуксимаба, можно провести спленэктомию . [4] Другие варианты третьей линии, которые менее изучены, включают азатиоприн , циклофосфамид , циклоспорин , микофенолата мофетил и бортезомиб . [4] Лечение вторичной теплой АИГА, как правило, такое же, как и первичной теплой АИГА, но с добавлением лечения основного заболевания, если это возможно. [4]
Стероиды не показаны при лечении холодовой агглютинации из-за низких показателей ответа. [4] Случаи холодовой агглютинации с легкой анемией с ограниченным и компенсированным гемолизом можно контролировать с помощью дополнительной поддерживающей терапии (такой как избегание воздействия холода или тепловая защита для предотвращения гемолиза). [4] Ритуксимаб используется для лечения патогенных клонов В-клеток при холодовой агглютинации с показателями ответа 45-60%. [4] Рецидивы являются обычным явлением после прекращения приема ритуксимаба, но лекарство можно возобновить для достижения последующей ремиссии. [4] Ритуксимаб можно комбинировать с бендамустином для достижения 71% общего и 40% полного ответа с повышенным ответом, наблюдаемым при длительной терапии (со временем до наилучшего ответа в среднем 30 месяцев) из-за воздействия препаратов на долгоживущие плазматические клетки . [4] Спленэктомия менее эффективна при болезни холодовой агглютинации. [22]
Особые соображения требуются при лечении людей с AIHA с помощью переливания крови . При болезни холодовой агглютинации; пациент и конечность должны находиться в тепле во время переливания, чтобы предотвратить агглютинацию и гемолиз эритроцитов донора и пациента. [4] При теплой AIHA; перекрестная проба крови покажет несовместимость, поэтому рекомендуется провести тест на совместимость in vivo у постели больного перед инфузией. [4] Было показано, что эритропоэтин (EPO) повышает уровень гемоглобина при холодной и теплой AIHA. [4]
«Кровяная желтуха», вызванная высвобождением большого количества красящего вещества из клеток крови с последующим образованием желчи, была признана и описана Ванлером и Вольтером Мазиусом в 1871 году. Примерно 20 лет спустя Хайем провел различие между врожденной гемолитической анемией и приобретенным типом инфекционной желтухи, связанной с хронической спленомегалией. В 1904 году Донат и Ландштейнер предположили, что за гемолиз при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии отвечает сывороточный фактор. Французские исследователи во главе с Шоффаром подчеркнули важность аутоагглютинации эритроцитов у пациентов с приобретенной гемолитической анемией. В 1930 году Ледерер и Брилл описали случаи острого гемолиза с быстрым началом анемии и быстрым выздоровлением после трансфузионной терапии. Считалось, что эти гемолитические эпизоды были вызваны инфекционными агентами. Однако четкое различие между врожденной и приобретенной гемолитической анемией не было проведено до 1938 года, когда Дамешек и Шварц, а в 1940 году, продемонстрировали наличие аномальных гемолизинов в сыворотке пациентов с приобретенной гемолитической анемией и выдвинули постулат об иммунном механизме . [ необходима цитата ]
За последние три десятилетия исследования, определяющие группы крови эритроцитов и сывороточные антитела, создали диагностические методы, которые заложили основу для иммунологических концепций, имеющих отношение ко многим приобретенным гемолитическим состояниям. Из этих разработок антиглобулиновый тест, описанный Кумбсом, Мурантом и Рейсом в 1945 году, оказался одним из наиболее важных и полезных инструментов, доступных сейчас для обнаружения иммунных гемолитических состояний. Эта методика продемонстрировала, что антитело кролика против человеческого глобулина вызовет агглютинацию человеческих эритроцитов, «покрытых неполным набором резус-антител». К. Морешлит использовал тот же метод в 1908 году в системе козьих антикроличьих эритроцитов. Тест оказался преждевременным и был забыт. В 1946 году Бурман, Додд и Лути применили прямой антиглобулиновый тест к различным гемолитическим анемиям и заложили основу для четкого различия аутоиммунной и врожденной гемолитической анемии. [ необходима цитата ]
Гемолитическое состояние существует всякий раз, когда время выживания эритроцитов сокращается по сравнению с нормальным средним значением в 120 дней. Гемолитическая анемия — это гемолитическое состояние, при котором присутствует анемия, а функция костного мозга, как следствие, неспособна компенсировать сокращенную продолжительность жизни эритроцитов. Иммунные гемолитические состояния — это состояния, как анемические, так и неанемические, которые включают иммунные механизмы, состоящие из реакций антиген-антитело. Эти реакции могут быть результатом неродственных комплексов антиген-антитело, которые фиксируются на невинном эритроците-свидетеле, или родственных комбинаций антиген-антитело, в которых эритроцит хозяина или какая-то часть его структуры является или стала антигенной. Последний тип реакции антиген-антитело можно назвать «аутоиммунным», а гемолитические анемии, возникающие таким образом, являются аутоиммунными гемолитическими анемиями. [2]
В целом, AIHA у детей имеет хороший прогноз и является самоограничивающимся. Однако, если он проявляется в течение первых двух лет жизни или в подростковом возрасте, заболевание часто имеет более хроническое течение , требуя длительной иммуносупрессии , с серьезными последствиями для развития. Целью терапии иногда может быть снижение использования стероидов для контроля заболевания. В этом случае может рассматриваться спленэктомия , а также другие иммуносупрессивные препараты. Инфекция является серьезной проблемой у пациентов, находящихся на длительной иммуносупрессивной терапии, особенно у очень маленьких детей (младше двух лет). [23]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )