stringtranslate.com

NF-κB

Механизм действия NF-κB . Классический «канонический» комплекс NF-κB представляет собой гетеродимер p50 и RelA, [1] , как показано. NF-κB ожидает активации в цитозоле, образуя комплекс с ингибирующим белком IκBα . Различные внеклеточные сигналы могут проникать в клетку через мембранные рецепторы и активировать фермент киназу IκB (IKK). IKK, в свою очередь, фосфорилирует белок IκBα, что приводит к убиквитинированию , диссоциации IκBα от NF-κB и возможной деградации IκBα протеасомой . Затем активированный NF-κB транслоцируется в ядро, где он связывается со специфическими последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа (RE). Затем комплекс ДНК/NF-κB привлекает другие белки, такие как коактиваторы и РНК-полимеразу , которые транскрибируют ДНК ниже по течению в мРНК. В свою очередь, мРНК транслируется в белок, что приводит к изменению функции клетки. [2] [3] [4] [5]

Ядерный фактор каппа-легкая-цепь-энхансер активированных В-клеток ( NF-κB ) представляет собой семейство белковых комплексов факторов транскрипции, которые контролируют транскрипцию ДНК , продукцию цитокинов и выживание клеток. NF-κB обнаружен почти во всех типах клеток животных и участвует в клеточных реакциях на такие стимулы, как стресс, цитокины , свободные радикалы , тяжелые металлы , ультрафиолетовое облучение , окисленные ЛПНП и бактериальные или вирусные антигены . [2] [3] [4] [6] [7] NF-κB играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа на инфекцию. Неправильная регуляция NF-κB связана с раком, воспалительными и аутоиммунными заболеваниями , септическим шоком , вирусной инфекцией и неправильным развитием иммунной системы. NF-κB также участвует в процессах синаптической пластичности и памяти. [8] [9] [10] [11] [12] [13]

Открытие

NF-κB был открыт Ранджаном Сеном в лаборатории лауреата Нобелевской премии Дэвида Балтимора посредством его взаимодействия с последовательностью из 11 пар оснований в усилителе легкой цепи иммуноглобулина в В-клетках . [14] Более поздняя работа Александра Полторака и Бруно Леметра на мышах и плодовых мушках Drosophila установила, что Toll-подобные рецепторы являются универсально сохраняющимися активаторами сигнализации NF-κB. Эти работы в конечном итоге способствовали присуждению Нобелевской премии Брюсу Бейтлеру и Жюлю А. Хоффманну , которые были главными исследователями этих исследований. [15] [16] [17]

Структура

Все белки семейства NF-κB имеют домен гомологии Rel на своем N-конце . Подсемейство белков NF-κB, включая RelA, RelB и c-Rel, имеют домен трансактивации на своем C-конце . Напротив, белки NF-κB1 и NF-κB2 синтезируются как крупные предшественники, p105 и p100, которые подвергаются процессингу для генерации зрелых субъединиц p50 и p52 соответственно. Процессинг p105 и p100 опосредован убиквитин / протеасомным путем и включает селективную деградацию их C-концевой области, содержащей анкириновые повторы . В то время как генерация p52 из p100 является строго регулируемым процессом, p50 производится в результате конститутивного процессинга p105. [18] [19] Белки p50 и p52 не обладают внутренней способностью активировать транскрипцию и, таким образом, были предложены для действия в качестве репрессоров транскрипции при связывании элементов κB в качестве гомодимеров. [20] [21] Действительно, это затрудняет интерпретацию исследований с нокаутом p105, в которых генетическая манипуляция удаляет IκB (полноразмерный p105) и вероятный репрессор (гомодимеры p50) в дополнение к активатору транскрипции (гетеродимер RelA-p50).

Участники

Члены семейства NF-κB имеют структурную гомологию с ретровирусным онкобелком v-Rel, что приводит к их классификации как белков NF-κB/Rel. [2]

В семействе млекопитающих NF-κB есть пять белков: [22]

Белки NF-κB/Rel можно разделить на два класса, которые имеют общие структурные особенности: [1]

Схематическая диаграмма структуры белка NF-κB . [1] Существует два структурных класса белков NF-κB: класс I (вверху) и класс II (внизу). Оба класса белков содержат N-концевой ДНК-связывающий домен (DBD), который также служит интерфейсом димеризации для других факторов транскрипции NF-κB и, кроме того, связывается с ингибиторным белком IκBα . C-конец белков класса I содержит ряд анкириновых повторов и обладает трансрепрессионной активностью. Напротив, C-конец белков класса II имеет функцию трансактивации . [2] [3] [4] [5]

Ниже представлены пять членов семейства человеческого NF-κB:

Распространение и эволюция видов

Помимо млекопитающих, NF-κB также обнаружен у ряда простых животных. [23] К ним относятся книдарии (такие как морские анемоны , кораллы и гидры ), губки (porifera), одноклеточные эукариоты, включая Capsaspora owczarzaki и хоанофлагелляты, а также насекомые (такие как моли , комары и плодовые мушки ). Секвенирование геномов комаров A. aegypti и A. gambiae , а также плодовой мушки D. melanogaster позволило провести сравнительные генетические и эволюционные исследования NF-κB. У этих видов насекомых активация NF-κB запускается путем Toll (который независимо развился у насекомых и млекопитающих) и путем Imd (иммунодефицит). [24]

Сигнализация

Эффект активации

NF-κB (зеленый) гетеродимеризуется с RelB (голубой), образуя тройной комплекс с ДНК (оранжевый), который стимулирует транскрипцию генов. [25]

NF-κB имеет решающее значение в регуляции клеточных ответов, поскольку он относится к категории «быстродействующих» первичных факторов транскрипции, т. е. факторов транскрипции, которые присутствуют в клетках в неактивном состоянии и не требуют нового синтеза белка для активации (другие члены этого семейства включают факторы транскрипции, такие как c-Jun , STATs и ядерные гормональные рецепторы ). Это позволяет NF-κB быть первым ответчиком на вредные клеточные стимулы. Известные индукторы активности NF-κB сильно варьируются и включают активные формы кислорода ( ROS ), фактор некроза опухоли альфа ( TNFα ), интерлейкин 1-бета ( IL-1β ), бактериальные липополисахариды ( LPS ), изопротеренол , кокаин , эндотелин-1 и ионизирующее излучение . [26]

Подавление цитотоксичности фактора некроза опухоли (апоптоза) NF-κB обусловлено индукцией антиоксидантных ферментов и устойчивым подавлением N-концевых киназ c-Jun (JNK). [27]

Активатор рецептора NF-κB ( RANK ), который является типом TNFR , является центральным активатором NF-κB. Остеопротегерин (OPG), который является гомологом рецептора-приманки для лиганда RANK ( RANKL ), ингибирует RANK, связываясь с RANKL, и, таким образом, остеопротегерин тесно участвует в регуляции активации NF-κB. [28]

Многие бактериальные продукты и стимуляция широкого спектра рецепторов клеточной поверхности приводят к активации NF-κB и довольно быстрым изменениям в экспрессии генов. [2] Идентификация Toll-подобных рецепторов (TLR) как специфических молекул распознавания образов и открытие того, что стимуляция TLR приводит к активации NF-κB, улучшили наше понимание того, как различные патогены активируют NF-κB. Например, исследования идентифицировали TLR4 как рецептор для компонента LPS грамотрицательных бактерий . [29] TLR являются ключевыми регуляторами как врожденных, так и адаптивных иммунных реакций. [30]

В отличие от RelA, RelB и c-Rel, субъединицы p50 и p52 NF-κB не содержат доменов трансактивации в своих C-концевых половинах. Тем не менее, члены p50 и p52 NF-κB играют критически важную роль в модуляции специфичности функции NF-κB. Хотя гомодимеры p50 и p52, в целом, являются репрессорами транскрипции сайта κB, как p50, так и p52 участвуют в трансактивации целевого гена, образуя гетеродимеры с RelA, RelB или c-Rel. [31] Кроме того, гомодимеры p50 и p52 также связываются с ядерным белком Bcl-3 , и такие комплексы могут функционировать как активаторы транскрипции. [32] [33] [34]

Ингибирование

В нестимулированных клетках димеры NF-κB секвестрируются в цитоплазме семейством ингибиторов, называемых IκB (ингибитор κB), которые представляют собой белки, содержащие множественные копии последовательности, называемой анкириновыми повторами . Благодаря своим доменам анкириновых повторов белки IκB маскируют сигналы ядерной локализации (NLS) белков NF-κB и сохраняют их секвестрированными в неактивном состоянии в цитоплазме. [35]

IκBs — это семейство родственных белков, которые имеют N-концевой регуляторный домен, за которым следуют шесть или более анкириновых повторов и домен PEST вблизи их C-конца. Хотя семейство IκB состоит из IκBα , IκBβ , IκBε и Bcl-3 , наиболее изученным и основным белком IκB является IκBα. Из-за наличия анкириновых повторов в их C-концевых половинах p105 и p100 также функционируют как белки IκB. C-концевая половина p100, которую часто называют IκBδ, также функционирует как ингибитор. [36] [37] Деградация IκBδ в ответ на стимулы развития, такие как те, которые трансдуцированы через LTβR , усиливает активацию димера NF-κB в NIK-зависимом неканоническом пути. [36] [38]

Процесс активации (канонический/классический)

Активация NF-κB инициируется деградацией белков IκB, вызванной сигналом. Это происходит в первую очередь посредством активации киназы, называемой киназой IκB (IKK). IKK состоит из гетеродимера каталитических субъединиц IKKα и IKKβ и «главного» регуляторного белка, называемого NEMO (NF-κB essential modulator) или IKKγ. При активации сигналами, обычно поступающими извне клетки, киназа IκB фосфорилирует два остатка серина, расположенных в регуляторном домене IκB. При фосфорилировании этих серинов (например, серинов 32 и 36 в человеческом IκBα) белки IκB модифицируются с помощью процесса, называемого убиквитинированием , что затем приводит к их деградации клеточной структурой, называемой протеасомой .

С деградацией IκB комплекс NF-κB затем освобождается для входа в ядро, где он может «включить» экспрессию специфических генов, которые имеют ДНК-связывающие сайты для NF-κB поблизости. Активация этих генов NF-κB затем приводит к заданному физиологическому ответу, например, воспалительному или иммунному ответу, ответу на выживание клетки или клеточной пролиферации. Транслокация NF-κB в ядро ​​может быть обнаружена иммуноцитохимически и измерена с помощью лазерной сканирующей цитометрии. [39] NF-κB включает экспрессию своего собственного репрессора, IκBα. Затем вновь синтезированный IκBα повторно ингибирует NF-κB и, таким образом, формирует автоматическую петлю обратной связи, что приводит к колеблющимся уровням активности NF-κB. [40] Кроме того, несколько вирусов, включая вирус СПИДа ВИЧ, имеют сайты связывания для NF-κB, который контролирует экспрессию вирусных генов, которые, в свою очередь, способствуют репликации вируса или вирусной патогенности. В случае ВИЧ-1 активация NF-κB может, по крайней мере частично, быть вовлечена в активацию вируса из латентного, неактивного состояния. [41] YopP — это фактор, секретируемый Yersinia pestis , возбудителем чумы, который предотвращает убиквитинирование IκB. Это заставляет этот патоген эффективно ингибировать путь NF-κB и, таким образом, блокировать иммунный ответ человека, инфицированного Yersinia. [42]

Ингибиторы активности NF-κB

Что касается известных ингибиторов белков активности NF-κB, одним из них является IFRD1 , который подавляет активность NF-κB p65, усиливая деацетилирование субъединицы p65, опосредованное HDAC , в лизине 310, способствуя привлечению HDAC3 к p65. Фактически IFRD1 образует тримолекулярные комплексы с p65 и HDAC3. [43] [44]

NAD + -зависимая протеиндеацетилаза и фактор долголетия SIRT1 ингибирует экспрессию гена NF-κB путем деацетилирования субъединицы RelA/p65 NF-κB в лизине 310. [45]

Неканонический/альтернативный путь

Избранный набор стимулов клеточной дифференциации или развития, таких как рецептор лимфотоксина β (LTβR), BAFF или RANKL , активирует неканонический путь NF-κB для индукции димера NF-κB/RelB:p52 в ядре. В этом пути активация индуцирующей киназы NF- κB (NIK) при лигировании рецептора приводит к фосфорилированию и последующей протеасомной обработке белка-предшественника NF-κB2 p100 в зрелую субъединицу p52 зависимым от IKK1/IKKa образом. Затем p52 димеризуется с RelB, проявляясь в виде ядерной активности связывания ДНК RelB:p52. RelB:p52 регулирует экспрессию гомеостатических лимфокинов, которые инструктируют лимфоидный органогенез и перемещение лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах. [46] В отличие от канонической сигнализации, которая основана на опосредованной NEMO-IKK2 деградации IκBα, -β, -ε, неканоническая сигнализация зависит от опосредованной NIK обработки p100 в p52. Учитывая их различные регуляции, эти два пути считались независимыми друг от друга. Однако было обнаружено, что синтезы компонентов неканонического пути, а именно RelB и p52, контролируются канонической сигнализацией IKK2-IκB-RelA:p50. [47] Более того, генерация канонических и неканонических димеров, а именно RelA:p50 и RelB:p52, в клеточной среде механически взаимосвязаны. [47] Эти анализы показывают, что интегрированная сеть системы NF-κB лежит в основе активации как RelA, так и RelB, содержащих димер, и что неисправный канонический путь приведет к аберрантному клеточному ответу также через неканонический путь. Самое интересное, что недавнее исследование выявило, что вызванная TNF каноническая сигнализация подрывает неканоническую активность RelB:p52 в воспаленных лимфоидных тканях, ограничивая проникновение лимфоцитов. [48] Механистически TNF инактивировал NIK в стимулированных LTβR клетках и индуцировал синтез мРНК Nfkb2 , кодирующей p100; они вместе мощно накапливали необработанный p100, что ослабляло активность RelB. Роль p100/ Nfkb2 в диктовании проникновения лимфоцитов в воспаленную лимфоидную ткань может иметь широкие физиологические последствия.

В дополнение к своей традиционной роли в лимфоидном органогенезе, неканонический путь NF-κB также напрямую усиливает воспалительные иммунные реакции на микробные патогены, модулируя канонический сигнальный путь NF-κB. Было показано, что p100/ Nfkb2 опосредует селективные по стимулу и специфичные для типа клеток перекрестные помехи между двумя путями NF-κB и что перекрестные помехи, опосредованные Nfkb2, защищают мышей от кишечных патогенов. [49] [50] С другой стороны, отсутствие регуляции, опосредованной p100, перемещает RelB под контроль канонического сигнала, индуцированного TNF. Фактически, мутационная инактивация p100/ Nfkb2 при множественной миеломе позволила TNF индуцировать длительную активность RelB, которая придавала резистентность клеткам миеломы к химиотерапевтическим препаратам. [51]

В иммунитете

NF-κB является основным фактором транскрипции, который регулирует гены, ответственные как за врожденный , так и за адаптивный иммунный ответ . [52] При активации рецептора Т- или В-клеток NF-κB активируется через различные сигнальные компоненты. При лигировании рецептора Т-клеток протеинкиназа Lck рекрутируется и фосфорилирует ITAM цитоплазматического хвоста CD3 . Затем ZAP70 рекрутируется к фосфорилированным ITAM и помогает рекрутировать LAT и PLC-γ , что вызывает активацию PKC . Через каскад событий фосфорилирования комплекс киназы активируется, и NF-κB может проникать в ядро ​​для активации генов, участвующих в развитии, созревании и пролиферации Т-клеток. [53]

В нервной системе

В дополнение к роли в посредничестве в выживании клеток, исследования Марка Мэттсона и других показали, что NF-κB имеет разнообразные функции в нервной системе, включая роль в пластичности , обучении и памяти. [54] В дополнение к стимулам, которые активируют NF-κB в других тканях, NF-κB в нервной системе может быть активирован факторами роста ( BDNF , NGF ) и синаптической передачей, такой как глутамат . [9] Все эти активаторы NF-κB в нервной системе сходятся на комплексе IKK и каноническом пути.

В последнее время наблюдается большой интерес к роли NF-κB в нервной системе. Текущие исследования показывают, что NF-κB важен для обучения и памяти у многих организмов, включая крабов, [11] [12] плодовых мушек, [55] и мышей. [9] [10] NF-κB может регулировать обучение и память частично путем модуляции синаптической пластичности, [8] [56] функции синапса, [55] [57] [58] , а также путем регулирования роста дендритов [59] и дендритных шипиков . [58]

Гены, которые имеют сайты связывания NF-κB, как показано, имеют повышенную экспрессию после обучения, [10] предполагая, что транскрипционные мишени NF-κB в нервной системе важны для пластичности. Многие целевые гены NF-κB, которые могут быть важны для пластичности и обучения, включают факторы роста (BDNF, NGF) [60], цитокины ( TNF-альфа , TNFR ) [61] и киназы ( PKAc ). [56]

Несмотря на функциональные доказательства роли факторов транскрипции семейства Rel в нервной системе, до сих пор не ясно, отражают ли неврологические эффекты NF-κB активацию транскрипции в нейронах. Большинство манипуляций и анализов проводятся в смешанных клеточных средах, обнаруженных in vivo, в «нейрональных» клеточных культурах, которые содержат значительное количество глии, или в «нейрональных» клеточных линиях, полученных из опухолей. Когда трансфекции или другие манипуляции были нацелены конкретно на нейроны, измеряемыми конечными точками обычно являются электрофизиология или другие параметры, далекие от транскрипции генов. Тщательные тесты транскрипции, зависящей от NF-κB, в высокоочищенных культурах нейронов обычно показывают небольшую или нулевую активность NF-κB. [62] [63]

Некоторые из сообщений о NF-κB в нейронах, по-видимому, были артефактом неспецифичности антител. [64] Конечно, артефакты клеточной культуры — например, удаление нейронов из-под влияния глии — также могли создавать ложные результаты. Но это было рассмотрено по крайней мере в двух подходах к совместному культивированию. Моэрман и др. [65] использовали формат совместного культивирования, при котором нейроны и глию можно было разделить после обработки для анализа EMSA , и они обнаружили, что NF-κB, вызванный глутаматергическими стимулами, был ограничен глией (и, что интересно, только глией, которая находилась в присутствии нейронов в течение 48 часов). Те же исследователи исследовали этот вопрос в другом подходе, используя нейроны от трансгенной мыши-репортера NF-κB, культивированной с глией дикого типа; глутаматергические стимулы снова не активировались в нейронах. [66] Часть активности связывания ДНК, отмеченной при определенных условиях (особенно та, которая сообщается как конститутивная), по-видимому, является результатом связывания Sp3 и Sp4 с подмножеством последовательностей усилителей κB в нейронах. [67] Эта активность фактически ингибируется глутаматом и другими условиями, которые повышают уровень внутринейронального кальция. В конечном счете, роль NF-κB в нейронах остается непрозрачной из-за сложности измерения транскрипции в клетках, которые одновременно идентифицируются по типу. Определенно, на обучение и память могут влиять транскрипционные изменения в астроцитах и ​​других глиальных элементах. И следует учитывать, что могут быть механистические эффекты NF-κB помимо прямой трансактивации генов.

Клиническое значение

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Раковые заболевания

NF-κB широко используется эукариотическими клетками в качестве регулятора генов, которые контролируют пролиферацию и выживание клеток. Таким образом, многие различные типы опухолей человека имеют неправильно регулируемый NF-κB: то есть, NF-κB является конститутивно активным. Активный NF-κB включает экспрессию генов, которые поддерживают пролиферацию клеток и защищают клетку от условий, которые в противном случае привели бы к ее гибели через апоптоз . При раке белки, которые контролируют сигнализацию NF-κB, мутируют или аберрантно экспрессируются, что приводит к дефектной координации между злокачественной клеткой и остальной частью организма. Это очевидно как при метастазах, так и при неэффективном уничтожении опухоли иммунной системой. [68]

Нормальные клетки могут погибнуть при удалении из ткани, к которой они принадлежат, или когда их геном не может функционировать в гармонии с функцией ткани: эти события зависят от обратной связи в регуляции NF-κB и не происходят при раке. [69]

Дефекты NF-κB приводят к повышенной восприимчивости к апоптозу, что приводит к увеличению гибели клеток. Это происходит потому, что NF-κB регулирует антиапоптотические гены, особенно TRAF1 и TRAF2, и, следовательно, отменяет активность семейства ферментов каспаз , которые играют центральную роль в большинстве апоптотических процессов. [70]

В опухолевых клетках активность NF-κB усиливается, как, например, в 41% случаев карциномы носоглотки , [71] колоректального рака , рака простаты и опухолей поджелудочной железы . Это происходит либо из-за мутаций в генах, кодирующих сами факторы транскрипции NF-κB, либо в генах, которые контролируют активность NF-κB (например, гены IκB); кроме того, некоторые опухолевые клетки секретируют факторы, которые заставляют NF-κB становиться активным. [72] [73] Блокирование NF-κB может привести к тому, что опухолевые клетки перестанут пролиферировать, погибнут или станут более чувствительными к действию противоопухолевых агентов. [74] [75] Таким образом, NF-κB является предметом многих активных исследований среди фармацевтических компаний в качестве мишени для противораковой терапии. [76]

Однако, несмотря на то, что убедительные экспериментальные данные идентифицировали NF-κB как критический промоутер опухолеобразования, что создает прочное обоснование для разработки противоопухолевой терапии, основанной на подавлении активности NF-κB, следует проявлять осторожность при рассмотрении активности анти-NF-κB в качестве широкой терапевтической стратегии в лечении рака, поскольку данные также показали, что активность NF-κB повышает чувствительность опухолевых клеток к апоптозу и старению. Кроме того, было показано, что канонический NF-κB является активатором транскрипции Fas, а альтернативный NF-κB является репрессором транскрипции Fas. [77] Таким образом, NF-κB способствует апоптозу, опосредованному Fas, в раковых клетках, и, таким образом, ингибирование NF-κB может подавлять апоптоз, опосредованный Fas, что ухудшает подавление опухоли, опосредованное иммунными клетками хозяина.

Воспаление

Поскольку NF-κB контролирует множество генов, участвующих в воспалении, неудивительно, что NF-κB оказывается хронически активным при многих воспалительных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, артрит, сепсис, гастрит, астма, атеросклероз [78] и других. Однако важно отметить, что повышение некоторых активаторов NF-κB, таких как остеопротегерин (OPG), связано с повышенной смертностью, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний . [79] [80] Повышенный уровень NF-κB также связан с шизофренией . [81] Недавно активация NF-κB была предложена в качестве возможного молекулярного механизма катаболического воздействия сигаретного дыма на скелетные мышцы и саркопению . [82] Исследования показали, что во время воспаления функция клетки зависит от сигналов, которые она активирует в ответ на контакт с соседними клетками и на комбинации гормонов, особенно цитокинов, которые действуют на нее через специфические рецепторы. [83] Фенотип клетки в ткани развивается посредством взаимной стимуляции сигналов обратной связи, которые координируют ее функцию с другими клетками; это особенно очевидно во время перепрограммирования функции клетки, когда ткань подвергается воспалению, поскольку клетки изменяют свой фенотип и постепенно экспрессируют комбинации генов, которые подготавливают ткань к регенерации после устранения причины воспаления. [83] [84] Особенно важны реакции обратной связи, которые развиваются между клетками, находящимися в ткани, и циркулирующими клетками иммунной системы. [84]

Точность ответов обратной связи между различными типами клеток и иммунной системой зависит от целостности механизмов, которые ограничивают диапазон генов, активируемых NF-κB, допуская только экспрессию генов, которые способствуют эффективному иммунному ответу и, следовательно, полному восстановлению функции ткани после разрешения воспаления. [84] При раке механизмы, которые регулируют экспрессию генов в ответ на воспалительные стимулы, изменяются до такой степени, что клетка перестает связывать свое выживание с механизмами, которые координируют ее фенотип и ее функцию с остальной тканью. [69] Это часто проявляется в серьезно нарушенной регуляции активности NF-κB, что позволяет раковым клеткам экспрессировать аномальные когорты целевых генов NF-κB. [85] Это приводит не только к аномальному функционированию раковых клеток: клетки окружающей ткани изменяют свою функцию и перестают поддерживать организм исключительно. Кроме того, несколько типов клеток в микроокружении рака могут изменять свои фенотипы, чтобы поддерживать рост рака. [86] [87] [88] Таким образом, воспаление — это процесс, который проверяет точность компонентов ткани, поскольку процесс, который приводит к регенерации ткани, требует координации экспрессии генов между различными типами клеток. [83] [89]

НЕМО

Синдром дефицита NEMO — редкое генетическое заболевание, связанное с дефектом IKBKG , который в свою очередь активирует NF-κB. Чаще всего он поражает мужчин и имеет весьма изменчивый набор симптомов и прогнозов. [90]

Старение и ожирение

NF-κB все больше экспрессируется при ожирении и старении, [91] что приводит к снижению уровня противовоспалительного, проаутофагического , антиинсулинорезистентного белка сиртуина 1. NF-κB повышает уровень микроРНК miR -34a , которая ингибирует синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД) путем связывания с его промоторной областью, [92] что приводит к снижению уровня сиртуина 1.

NF-κB и интерлейкин 1 альфа взаимно индуцируют друг друга в стареющих клетках в положительной обратной связи, вызывая выработку факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). [93] NF-κB и фермент CD38 , разрушающий НАД, также взаимно индуцируют друг друга. [94]

NF-κB является центральным компонентом клеточного ответа на повреждение. [95] NF-κB активируется в различных типах клеток, которые подвергаются нормальному или ускоренному старению . [95] Генетическое или фармакологическое ингибирование активации NF-κB может отсрочить наступление многочисленных симптомов и патологий, связанных со старением. [95] Этот эффект может быть частично объяснен тем, что снижение NF-κB снижает выработку митохондриальных активных форм кислорода , которые могут повреждать ДНК . [95]

Зависимость

NF-κB является одной из нескольких индуцированных транскрипционных мишеней ΔFosB , которая способствует развитию и поддержанию зависимости от стимула. [96] [97] [98] В хвостатом ядре скорлупы индукция NF-κB связана с усилением локомоции, тогда как в прилежащем ядре индукция NF-κB усиливает положительный подкрепляющий эффект препарата посредством сенсибилизации к вознаграждению . [97]

Немедикаментозные ингибиторы

Многие натуральные продукты (включая антиоксиданты), которые, как было заявлено, обладают противораковой и противовоспалительной активностью, также, как было показано, ингибируют NF-κB. Существует спорный патент США (патент США 6,410,516) [100] , который относится к открытию и использованию агентов, которые могут блокировать NF-κB в терапевтических целях. Этот патент участвует в нескольких судебных процессах, включая Ariad v. Lilly . Недавняя работа Карин, [101] Бен-Нерии [102] и других подчеркнула важность связи между NF-κB, воспалением и раком и подчеркнула ценность терапии, которая регулирует активность NF-κB. [103]

Экстракты из ряда трав и диетических растений являются эффективными ингибиторами активации NF-κB in vitro. [104] Было показано, что нобилетин , флавоноид, выделенный из кожуры цитрусовых, ингибирует сигнальный путь NF-κB у мышей. [105] Было показано, что циркумспорозоитный белок Plasmodium falciparum является ингибитором NF-κB. [106] Аналогичным образом, было обнаружено, что различные витанолиды Withania somnifera (Ashwagandha) оказывают ингибирующее действие на NF-κB посредством ингибирования опосредованной протеасомой деградации убиквитина IκBα. [107] [108]

Как мишень для наркотиков

Аберрантная активация NF-κB часто наблюдается при многих видах рака. Более того, подавление NF-κB ограничивает пролиферацию раковых клеток. Кроме того, NF-κB является ключевым игроком в воспалительной реакции. Следовательно, методы ингибирования сигнализации NF-κB имеют потенциальное терапевтическое применение при раке и воспалительных заболеваниях. [109] [110]

Как канонические, так и неканонические пути NF-κB требуют протеасомной деградации компонентов регуляторного пути для сигнализации NF-κB. Ингибитор протеасомы Бортезомиб в целом блокирует эту активность и одобрен для лечения мантийноклеточной лимфомы и множественной миеломы , вызванных NF-κB . [111] [112]

Открытие того, что активацию ядерной транслокации NF-κB можно отделить от повышения окислительного стресса [113], открывает многообещающее направление для разработки стратегий, направленных на ингибирование NF-κB.

Препарат деносумаб повышает минеральную плотность костной ткани и снижает частоту переломов у многих подгрупп пациентов путем ингибирования RANKL . RANKL действует через свой рецептор RANK , который, в свою очередь, стимулирует NF-κB, [114] RANKL обычно работает, обеспечивая дифференциацию остеокластов из моноцитов.

Дисульфирам , олмесартан и дитиокарбаматы могут ингибировать каскад сигналов NF-κB. [115] Попытки разработать прямой ингибитор NF-κB начались с такими соединениями, как (-)-DHMEQ, PBS-1086, IT-603 и IT-901. [116] [117] [118] (-)-DHMEQ и PBS-1086 являются необратимыми связывателями NF-κB, тогда как IT-603 и IT-901 являются обратимыми связывателями. DHMEQ ковалентно связывается с Cys 38 p65. [119]

Утверждается, что противовоспалительное действие анатабина является результатом модуляции активности NF-κB. [120] Однако исследования, претендующие на его пользу, используют аномально высокие дозы в миллимолярном диапазоне (аналогично внеклеточной концентрации калия), которые вряд ли могут быть достигнуты у людей.

BAY 11-7082 также был идентифицирован как препарат, который может ингибировать каскад сигналов NF-κB. Он способен предотвращать фосфорилирование IKK-α необратимым образом, так что происходит подавление активации NF-κB. [121]

Было показано, что введение BAY 11-7082 восстановило функциональность почек у крыс Sprague-Dawley с диабетом, вызванным путем подавления окислительного стресса, регулируемого NF-κB. [122]

Исследования показали, что N-ацилэтаноламин, пальмитоилэтаноламид, способен ингибировать NF-κB, опосредованно PPAR. [123]

Биологическая цель игуратимода , препарата , продаваемого для лечения ревматоидного артрита в Японии и Китае, по состоянию на 2015 год была неизвестна, но основным механизмом действия, по-видимому, является предотвращение активации NF-κB. [124]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Другими словами, репрессия c-Fos позволяет ΔFosB накапливаться в средних шипиковых нейронах прилежащего ядра быстрее, поскольку он избирательно индуцируется в этом состоянии. [98]
  2. ^ В различных исследованиях было установлено, что ΔFosB может вызывать как увеличение, так и уменьшение экспрессии динорфина; [97] [99] эта запись в таблице отражает только уменьшение.

Ссылки

  1. ^ abc Biancalana M, Natan E, Lenardo MJ, Fersht AR (сентябрь 2021 г.). "NF-κB Rel subunit exchange on a psychology timescale". Protein Science . 30 (9): 1818–1832. doi :10.1002/pro.4134. PMC  8376415 . PMID  34089216.
  2. ^ abcde Gilmore TD (октябрь 2006 г.). «Введение в NF-kappaB: игроки, пути, перспективы». Oncogene . 25 (51): 6680–6684. doi : 10.1038/sj.onc.1209954 . PMID  17072321.
  3. ^ abc Brasier AR (2006). «Сеть регуляции NF-kappaB». Cardiovascular Toxicology . 6 (2): 111–130. doi :10.1385/CT:6:2:111. PMID  17303919. S2CID  19755135.
  4. ^ abc Perkins ND (январь 2007). «Интеграция клеточных сигнальных путей с функцией NF-kappaB и IKK». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 8 (1): 49–62. doi :10.1038/nrm2083. PMID  17183360. S2CID  24589510.
  5. ^ ab Concetti J, Wilson CL (сентябрь 2018 г.). «NFKB1 и рак: друг или враг?». Cells . 7 (9): 133. doi : 10.3390/cells7090133 . PMC 6162711. PMID  30205516 . 
  6. ^ Gilmore TD (ноябрь 1999 г.). «Путь передачи сигнала Rel/NF-kappaB: введение». Онкоген . 18 (49): 6842–6844. doi : 10.1038/sj.onc.1203237 . PMID  10602459.
  7. ^ Tian B, Brasier AR (2003). «Идентификация сети генов, зависимых от ядерного фактора каппа B». Recent Progress in Hormone Research . 58 : 95–130. doi : 10.1210/rp.58.1.95 . PMID  12795416.
  8. ^ ab Albensi BC, Mattson MP (февраль 2000 г.). «Доказательства участия TNF и NF-kappaB в синаптической пластичности гиппокампа». Synapse . 35 (2): 151–159. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P. PMID  10611641. S2CID  24215807.
  9. ^ abc Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (октябрь 2003 г.). "Функции NF-kappa B в синаптической сигнализации и поведении". Nature Neuroscience . 6 (10): 1072–1078. doi :10.1038/nn1110. PMID  12947408. S2CID  43284934.
  10. ^ abc Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC и др. (апрель 2004 г.). «Биоинформатический анализ консолидации памяти выявляет участие фактора транскрипции c-rel». The Journal of Neuroscience . 24 (16): 3933–3943. doi :10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004. PMC 6729420 . PMID  15102909. 
  11. ^ ab Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A и др. (февраль 1998 г.). «Активность связывания ДНК, подобная каппа-B, усиливается после интервального обучения, которое индуцирует долговременную память у краба Chasmagnathus». Neuroscience Letters . 242 (3): 143–146. doi :10.1016/S0304-3940(98)00059-7. PMID  9530926. S2CID  24577481.
  12. ^ ab Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). «Ингибитор киназы IkappaB сульфасалазин ухудшает долговременную память у краба Chasmagnathus». Neuroscience . 112 (1): 161–172. doi :10.1016/S0306-4522(02)00049-0. PMID  12044481. S2CID  1403544.
  13. ^ Park HJ, Youn HS (март 2013 г.). «Ртуть индуцирует экспрессию циклооксигеназы-2 и индуцируемой синтазы оксида азота». Токсикология и промышленная гигиена . 29 (2): 169–174. doi :10.1177/0748233711427048. PMID  22080037. S2CID  25343140.
  14. ^ Сен Р., Балтимор Д. (август 1986 г.). «Множественные ядерные факторы взаимодействуют с последовательностями усилителя иммуноглобулина». Cell . 46 (5): 705–716. doi :10.1016/0092-8674(86)90346-6. PMID  3091258. S2CID  37832531.
  15. ^ Полторак А, Хе Х, Смирнова И, Лю МЮ, Ван Хаффель К, Ду Х и др. (декабрь 1998 г.). «Дефектная передача сигналов ЛПС у мышей C3H/HeJ и C57BL/10ScCr: мутации в гене Tlr4». Science . 282 (5396): 2085–2088. doi :10.1126/science.282.5396.2085. PMID  9851930.
  16. ^ Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (сентябрь 1996 г.). «Дорсовентральная регуляторная генная кассета spätzle/Toll/cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых особей Drosophila». Cell . 86 (6): 973–983. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80172-5 . PMID  8808632. S2CID  10736743.
  17. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года". NobelPrize.org . Получено 2022-07-14 .
  18. ^ Карин М., Бен-Нерия Й. (2000). «Фосфорилирование встречается с убиквитинированием: контроль активности NF-[kappa]B». Annual Review of Immunology . 18 : 621–663. doi :10.1146/annurev.immunol.18.1.621. PMID  10837071.
  19. ^ Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G и др. (август 2001 г.). «Активация IKKalpha второго, эволюционно консервативного, сигнального пути NF-kappa B». Science . 293 (5534): 1495–1499. Bibcode :2001Sci...293.1495S. doi :10.1126/science.1062677. PMID  11520989. S2CID  83308790.
  20. ^ Plaksin D, Baeuerle PA, Eisenbach L (июнь 1993 г.). «KBF1 (гомодимер p50 NF-kappa B) действует как репрессор экспрессии гена H-2Kb в метастатических опухолевых клетках». Журнал экспериментальной медицины . 177 (6): 1651–1662. doi :10.1084/jem.177.6.1651. PMC 2191052. PMID  8496683 . 
  21. ^ Guan H, Hou S, Ricciardi RP (март 2005 г.). «Связывание ДНК ядерного фактора-репрессора каппаB p50/p50 зависит от фосфорилирования Ser337 каталитической субъединицей протеинкиназы A». Журнал биологической химии . 280 (11): 9957–9962. doi : 10.1074/jbc.m412180200 . PMID  15642694.
  22. ^ Nabel GJ, Verma IM (ноябрь 1993 г.). "Предлагаемая номенклатура семейства NF-kappa B/I kappa B". Genes & Development . 7 (11): 2063. doi : 10.1101/gad.7.11.2063 . PMID  8224837.
  23. ^ Ghosh S, May MJ, Kopp EB (1998). «NF-kappa B и белки Rel: эволюционно консервативные медиаторы иммунных реакций». Annual Review of Immunology . 16 : 225–260. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.225. PMID  9597130.
  24. ^ Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC и др. (июнь 2007 г.). «Эволюционная динамика генов и путей, связанных с иммунной системой, у комаров-переносчиков болезней». Science . 316 (5832): 1738–1743. Bibcode :2007Sci...316.1738W. doi :10.1126/science.1139862. PMC 2042107 . PMID  17588928. 
  25. ^ PDB : 3do7 ​; Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G (февраль 2009 г.). "NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two different modes". EMBO Reports . 10 (2): 152–159. doi :10.1038/embor.2008.227. PMC 2637311 . PMID  19098713. 
  26. ^ (a) Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT (июль 2000 г.). «Роль оксидантов в активации NF-kappa B и транскрипции гена TNF-альфа, индуцированной гипоксией и эндотоксином». Журнал иммунологии . 165 (2): 1013–1021. doi : 10.4049/jimmunol.165.2.1013 . PMID  10878378.; (b) Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE и др. (март 2007 г.). «Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) увеличивает активность ядерного фактора каппаB (NFkappaB) и высвобождение интерлейкина-8 (ИЛ-8) из эпителиальных клеток молочной железы крупного рогатого скота». Ветеринарная иммунология и иммунопатология . 116 (1–2): 59–68. doi :10.1016/j.vetimm.2006.12.008. PMID  17276517.; (c) Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, et al. (январь 1997 г.). «Влияние модуляций антиоксидантных ферментов на активацию ядерного фактора каппа B, вызванную интерлейкином-1». Биохимическая фармакология . 53 (2): 149–160. doi :10.1016/S0006-2952(96)00645-4. PMID  9037247.; (d) Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN (ноябрь 2005 г.). «LPS индуцирует экспрессию гена CD40 посредством активации NF-kappaB и STAT-1alpha в макрофагах и микроглии». Blood . 106 (9): 3114–3122. doi :10.1182/blood-2005-02-0759. PMC 1895321 . PMID  16020513. ; (e) Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y и др. (ноябрь 1999 г.). «Повышенная активность связывания ДНК JNK, AP-1 и NF-kappa B при ремоделировании сердца, вызванном изопротеренолом». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 31 (11): 2017–2030. doi :10.1006/jmcc.1999.1033. PMID  10591028.; (f) Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ (2003). «Кокаин, а не морфин, вызывает генерацию активных форм кислорода и активацию NF-kappaB в транзиторно котрансфицированных клетках сердца». Cardiovascular Toxicology . 3 (2): 141–151. doi :10.1385/CT:3:2:141. PMID  14501032. S2CID  35240781.; (g) Neuhofer W, Pittrow D (сентябрь 2006 г.). «Роль эндотелина и антагонистов рецепторов эндотелина при заболеваниях почек». European Journal of Clinical Investigation . 36 (Supplementary 3): 78–88. doi :10.1111/j.1365-2362.2006.01689.x. PMID  16919017. S2CID  30687039.; (h) Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD (июнь 1998 г.). «ДНК-зависимая протеинкиназа участвует в активации NF kappa B после повреждения ДНК». Biochemical and Biophysical Research Communications . 247 (1): 79–83. doi :10.1006/bbrc.1998.8741. PMID  9636658.
  27. ^ Papa S, Bubici C, Zazzeroni F, Pham CG, Kuntzen C, Knabb JR и др. (май 2006 г.). «NF-kappaB-опосредованный контроль каскада JNK в антагонизме запрограммированной клеточной смерти в норме и патологии». Cell Death and Differentiation . 13 (5): 712–729. doi : 10.1038/sj.cdd.4401865 . PMID  16456579.
  28. ^ Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D (сентябрь 2007 г.). «RANKL, RANK, остеопротегерин: ключевые партнеры остеоиммунологии и сосудистых заболеваний». Cellular and Molecular Life Sciences . 64 (18): 2334–2350. doi :10.1007/s00018-007-7104-0. PMC 11149428 . PMID  17530461. S2CID  32179220. 
  29. ^ Doyle SL, O'Neill LA (октябрь 2006 г.). «Toll-подобные рецепторы: от открытия NFkappaB до новых идей в области транскрипционной регуляции врожденного иммунитета». Биохимическая фармакология . 72 (9): 1102–1113. doi :10.1016/j.bcp.2006.07.010. PMID  16930560.
  30. ^ Hayden MS, West AP, Ghosh S (октябрь 2006 г.). «NF-kappaB и иммунный ответ». Oncogene . 25 (51): 6758–6780. doi : 10.1038/sj.onc.1209943 . PMID  17072327.
  31. ^ Li Q, Verma IM (октябрь 2002 г.). «Регулирование NF-kappaB в иммунной системе». Nature Reviews. Иммунология . 2 (10): 725–734. doi :10.1038/nri910. PMID  12360211. S2CID  6962119.
  32. ^ Fujita T, Nolan GP, ​​Liou HC, Scott ML, Baltimore D (июль 1993 г.). «Кандидатный протоонкоген bcl-3 кодирует транскрипционный коактиватор, который активируется через гомодимеры NF-kappa B p50». Genes & Development . 7 (7B): 1354–1363. doi : 10.1101/gad.7.7b.1354 . PMID  8330739.
  33. ^ Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U (сентябрь 1992 г.). «Кандидатный онкопротеин Bcl-3 является антагонистом ингибирования, опосредованного p50/NF-kappa B». Nature . 359 (6393): 339–342. Bibcode :1992Natur.359..339F. doi :10.1038/359339a0. PMID  1406939. S2CID  4322739.
  34. ^ Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K и др. (март 1993 г.). «Онкопротеин Bcl-3 напрямую трансактивируется через мотивы каппа B посредством ассоциации с ДНК-связывающими гомодимерами p50B». Cell . 72 (5): 729–739. doi : 10.1016/0092-8674(93)90401-B . PMID  8453667.
  35. ^ Jacobs MD, Harrison SC (декабрь 1998 г.). «Структура комплекса IkappaBalpha/NF-kappaB». Cell . 95 (6): 749–758. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81698-0 . PMID  9865693. S2CID  7003353.
  36. ^ ab Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'Dea E, Werner SL, et al. (январь 2007 г.). "Четвертый белок IkappaB в сигнальном модуле NF-kappaB". Cell . 128 (2): 369–381. doi :10.1016/j.cell.2006.12.033. PMC 1831796 . PMID  17254973. .
  37. ^ Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R (март 1995). "Специфическое ингибирование транскрипционной активности RelB/p52 С-концевым доменом p100". Oncogene . 10 (5): 1003–1007. PMID  7898917.
  38. ^ Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML и др. (февраль 2006 г.). «Координация между членами семейства NF-kappaB p50 и p52 имеет важное значение для передачи сигналов LTbetaR в развитии и организации вторичных лимфоидных тканей». Blood . 107 (3): 1048–1055. doi :10.1182/blood-2005-06-2452. PMC 1895903 . PMID  16195333. 
  39. ^ Deptala A, Bedner E, Gorczyca W, Darzynkiewicz Z (ноябрь 1998 г.). "Активация ядерного фактора каппа B (NF-kappaB), исследованная с помощью лазерной сканирующей цитометрии (LSC)". Цитометрия . 33 (3): 376–382. doi :10.1002/(SICI)1097-0320(19981101)33:3<376::AID-CYTO13>3.0.CO;2-Q. PMC 3874872 . PMID  9822350. 
  40. ^ Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE и др. (октябрь 2004 г.). «Осцилляции в передаче сигналов NF-kappaB контролируют динамику экспрессии генов». Science . 306 (5696): 704–708. Bibcode :2004Sci...306..704N. doi :10.1126/science.1099962. PMID  15499023. S2CID  86055964.
  41. ^ Hiscott J, Kwon H, Génin P (январь 2001 г.). «Враждебные поглощения: вирусное присвоение пути NF-kappaB». Журнал клинических исследований . 107 (2): 143–151. doi :10.1172/JCI11918. PMC 199181. PMID  11160127 . 
  42. ^ Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S (февраль 2008 г.). «Дифференциальные роли ингибирования ядерного фактора каппа B, опосредованного внешним белком Yersinia P, в индукции клеточной смерти в дендритных клетках и макрофагах». Журнал медицинской микробиологии . 57 (Pt 2): 139–144. doi : 10.1099/jmm.0.47437-0 . PMID  18201977.
  43. ^ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Buanne P, Canu N, Caruso M и др. (март 2005 г.). "PC4 коактивирует MyoD, снимая ингибирование гистондеацетилазы 4, опосредованное миоцитарным энхансерным фактором 2C". Молекулярная и клеточная биология . 25 (6): 2242–2259. doi :10.1128/MCB.25.6.2242-2259.2005. PMC 1061592. PMID  15743821 . 
  44. ^ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Maresca G, Colazingari S, Mattei E и др. (февраль 2011 г.). «PC4/Tis7/IFRD1 стимулирует регенерацию скелетных мышц и участвует в дифференцировке миобластов как регулятор MyoD и NF-kappaB». Журнал биологической химии . 286 (7): 5691–5707. doi : 10.1074/jbc.M110.162842 . PMC 3037682. PMID  21127072 . 
  45. ^ Yeung F, Hoberg JE, Ramsey CS, Keller MD, Jones DR, Frye RA и др. (июнь 2004 г.). «Модуляция NF-kappaB-зависимой транскрипции и выживания клеток с помощью деацетилазы SIRT1». The EMBO Journal . 23 (12): 2369–2380. doi :10.1038/sj.emboj.7600244. PMC 423286. PMID  15152190. 
  46. ^ Bonizzi G, Bebien M, Otero DC, Johnson-Vroom KE, Cao Y, Vu D и др. (октябрь 2004 г.). «Активация целевых генов IKKalpha зависит от распознавания специфических участков связывания kappaB димерами RelB:p52». The EMBO Journal . 23 (21): 4202–4210. doi :10.1038/sj.emboj.7600391. PMC 524385 . PMID  15470505. 
  47. ^ ab Basak S, Shih VF, Hoffmann A (май 2008 г.). «Генерация и активация множественных димерных факторов транскрипции в сигнальной системе NF-kappaB». Молекулярная и клеточная биология . 28 (10): 3139–3150. doi :10.1128/MCB.01469-07. PMC 2423155. PMID  18299388 . 
  48. ^ Мукерджи Т., Чаттерджи Б., Дхар А., Баис С.С., Чавла М., Рой П. и др. (декабрь 2017 г.). «Путь TNF-p100 нарушает неканоническую сигнализацию NF-κB в воспаленных вторичных лимфоидных органах». Журнал EMBO . 36 (23): 3501–3516. doi :10.15252/embj.201796919. PMC 5709727. PMID  29061763 . 
  49. ^ Banoth B, Chatterjee B, Vijayaragavan B, Prasad MV, Roy P, Basak S (апрель 2015 г.). Chakraborty AK (ред.). «Селективное перекрестное взаимодействие через сигнальную систему NF-κB усиливает врожденный иммунный ответ для облегчения кишечной инфекции». eLife . 4 : e05648. doi : 10.7554/eLife.05648 . PMC 4432492 . PMID  25905673. 
  50. ^ Chatterjee B, Banoth B, Mukherjee T, Taye N, Vijayaragavan B, Chattopadhyay S и др. (декабрь 2016 г.). «Позднефазный синтез IκBα изолирует активированный TLR4 канонический путь NF-κB от неканонической сигнализации NF-κB в макрофагах». Science Signaling . 9 (457): ra120. doi :10.1126/scisignal.aaf1129. PMC 5260935 . PMID  27923915. 
  51. ^ Рой П., Мукерджи Т., Чаттерджи Б., Виджаярагаван Б., Банот Б., Басак С. (март 2017 г.). «Неканонические мутации NFκB усиливают про-выживательный ответ TNF при множественной миеломе через ауторегуляторный путь RelB:p50 NFκB». Онкоген . 36 (10): 1417–1429. doi :10.1038/onc.2016.309. PMC 5346295. PMID  27641334 . 
  52. ^ Смит Э.М., Грегг М., Хашеми Ф., Шотт Л., Хьюз ТК. (2006-07-01). «Активация кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) транскрипции, направленной на NF-kappaB в лейкоцитах». Клеточная и молекулярная нейробиология . 26 (4–6): 1021–1036. doi :10.1007/s10571-006-9040-1. PMID  16633893. S2CID  22544468.
  53. ^ Livolsi A, Busuttil V, Imbert V, Abraham RT, Peyron JF (март 2001 г.). «Активация NF-kappa B, зависящая от фосфорилирования тирозина. Необходимость в p56 LCK и ZAP-70 протеинтирозинкиназах». European Journal of Biochemistry . 268 (5): 1508–1515. doi :10.1046/j.1432-1327.2001.02028.x. PMID  11231305.
  54. ^ Мэттсон МП, Мефферт МК (май 2006 г.). «Роль NF-kappaB в выживании нервных клеток, пластичности и заболевании». Смерть клеток и дифференциация . 13 (5): 852–860. doi : 10.1038/sj.cdd.4401837 . PMID  16397579.
  55. ^ ab Heckscher ES, Fetter RD, Marek KW, Albin SD, Davis GW (сентябрь 2007 г.). "NF-kappaB, IkappaB и IRAK контролируют плотность рецепторов глутамата в НМС дрозофилы". Neuron . 55 (6): 859–873. doi :10.1016/j.neuron.2007.08.005. PMC 2701504 . PMID  17880891. 
  56. ^ ab Kaltschmidt B, Ndiaye D, Korte M, Pothion S, Arbibe L, Prüllage M и др. (апрель 2006 г.). «NF-kappaB регулирует формирование пространственной памяти и синаптическую пластичность посредством сигнализации протеинкиназы A/CREB». Молекулярная и клеточная биология . 26 (8): 2936–2946. doi :10.1128/MCB.26.8.2936-2946.2006. PMC 1446931. PMID  16581769 . 
  57. ^ Wang J, Fu XQ, Lei WL, Wang T, Sheng AL, Luo ZG (август 2010 г.). «Ядерный фактор каппаB контролирует кластеризацию ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном соединении». The Journal of Neuroscience . 30 (33): 11104–11113. doi :10.1523/JNEUROSCI.2118-10.2010. PMC 6633475 . PMID  20720118. 
  58. ^ ab Boersma MC, Dresselhaus EC, De Biase LM, Mihalas AB, Bergles DE, Meffert MK (апрель 2011 г.). «Требование ядерного фактора-kappaB в синаптогенезе, связанном с развитием и пластичностью». The Journal of Neuroscience . 31 (14): 5414–5425. doi :10.1523/JNEUROSCI.2456-10.2011. PMC 3113725 . PMID  21471377. 
  59. ^ Гутьеррес Х., Хейл В.А., Долсет Х., Дэвис А. (апрель 2005 г.). «Сигнализация NF-kappaB регулирует рост нервных процессов в развивающихся ПНС и ЦНС». Развитие . 132 (7): 1713–1726. doi : 10.1242/dev.01702 . PMID  15743881.
  60. ^ Захир А., Йорек МА., Лим Р. (декабрь 2001 г.). «Влияние сверхэкспрессии фактора созревания глии в первичных астроцитах на активацию киназы MAP, активацию фактора транскрипции и секрецию нейротрофинов». Neurochemical Research . 26 (12): 1293–1299. doi :10.1023/A:1014241300179. PMID  11885780. S2CID  26418384.
  61. ^ Qiu J, Hu X, Nesic O, Grafe MR, Rassin DK, Wood TG и др. (июль 2004 г.). «Влияние олигонуклеотидных «приманок» NF-kappaB на экспрессию генов в гиппокампе крысы P7 после гипоксии/ишемии». Journal of Neuroscience Research . 77 (1): 108–118. doi :10.1002/jnr.20156. PMID  15197744. S2CID  25522763.
  62. ^ Listwak SJ, Rathore P, Herkenham M (октябрь 2013 г.). «Минимальная активность NF-κB в нейронах». Neuroscience . 250 : 282–299. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.07.013. PMC 3785079 . PMID  23872390. 
  63. ^ Jarosinski KW, Whitney LW, Massa PT (сентябрь 2001 г.). «Специфический дефицит активации ядерного фактора каппаB в нейронах центральной нервной системы». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 81 (9): 1275–1288. doi : 10.1038/labinvest.3780341 . PMID  11555675.
  64. ^ Herkenham M, Rathore P, Brown P, Listwak SJ (октябрь 2011 г.). «Предупреждающие замечания по использованию антител NF-κB p65 и p50 для исследований ЦНС». Журнал нейровоспаления . 8 : 141. doi : 10.1186/1742-2094-8-141 . PMC 3210105. PMID  21999414 . 
  65. ^ Moerman AM, Mao X, Lucas MM, Barger SW (апрель 1999). «Характеристика нейронального фактора связывания kappaB, отличного от NF-kappaB». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 67 (2): 303–315. doi :10.1016/s0169-328x(99)00091-1. PMID  10216229.
  66. ^ Mao XR, Moerman-Herzog AM, Chen Y, Barger SW (май 2009). "Уникальные аспекты транскрипционной регуляции в нейронах — нюансы в факторах, связанных с NFkappaB и Sp1". Journal of Neuroinflammation . 6 : 16. doi : 10.1186/1742-2094-6-16 . PMC 2693111 . PMID  19450264. 
  67. ^ Mao X, Yang SH, Simpkins JW, Barger SW (март 2007 г.). «Активация рецептора глутамата вызывает опосредованную кальпаином деградацию Sp3 и Sp4, важных факторов транскрипции семейства Sp в нейронах». Journal of Neurochemistry . 100 (5): 1300–1314. doi :10.1111/j.1471-4159.2006.04297.x. PMC 1949346 . PMID  17316402. 
  68. ^ Vlahopoulos SA (август 2017 г.). «Аберрантный контроль NF-κB при раке допускает транскрипционную и фенотипическую пластичность, чтобы сократить зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим». Cancer Biology & Medicine . 14 (3): 254–270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602 . PMID  28884042. 
  69. ^ ab Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E и др. (август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует опухолеобразование: новая модель, охватывающая микросреду». Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID  26119834 . 
  70. ^ Шейх М.С., Хуан И. (2003). «Комплексы активации рецептора смерти: для активации рецептора ФНО 1 требуется два». Cell Cycle . 2 (6): 550–552. doi : 10.4161/cc.2.6.566 . PMID  14504472.
  71. ^ Li YY, Chung GT, Lui VW, To KF, Ma BB, Chow C и др. (январь 2017 г.). «Секвенирование экзома и генома рака носоглотки выявляет мутации, активирующие путь NF-κB». Nature Communications . 8 : 14121. Bibcode :2017NatCo...814121L. doi :10.1038/ncomms14121. PMC 5253631 . PMID  28098136. 
  72. ^ Sun SC (январь 2011 г.). «Неканонический сигнальный путь NF-κB». Cell Research . 21 (1): 71–85. doi :10.1038/cr.2010.177. PMC 3193406. PMID  21173796 . 
  73. ^ Nouri M, Massah S, Caradec J, Lubik AA, Li N, Truong S и др. (апрель 2020 г.). «Транзиторная экспрессия Sox9 способствует устойчивости к андроген-таргетной терапии при раке простаты». Clinical Cancer Research . 26 (7): 1678–1689. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-19-0098 . PMID  31919137.
  74. ^ Танигучи К, Карин М (май 2018 г.). «NF-κB, воспаление, иммунитет и рак: взросление». Nature Reviews. Иммунология . 18 (5): 309–324. doi :10.1038/nri.2017.142. PMID  29379212. S2CID  3701398.
  75. ^ Sun L, Mathews LA, Cabarcas SM, Zhang X, Yang A, Zhang Y и др. (август 2013 г.). «Эпигенетическая регуляция SOX9 сигнальным путем NF-κB в стволовых клетках рака поджелудочной железы». Stem Cells . 31 (8): 1454–1466. doi :10.1002/stem.1394. PMC 3775871 . PMID  23592398. 
  76. ^ Эскарсега Р.О., Фуэнтес-Александро С., Гарсиа-Карраско М., Гатика А., Самора А. (март 2007 г.). «Фактор транскрипции, ядерный фактор-каппа B и рак». Клиническая онкология . 19 (2): 154–161. дои : 10.1016/j.clon.2006.11.013. ПМИД  17355113.
  77. ^ Лю Ф., Бардхан К., Янг Д., Тангараджу М., Ганапати В., Уоллер Дж. Л. и др. (июль 2012 г.). «NF-κB напрямую регулирует транскрипцию Fas, модулируя апоптоз, опосредованный Fas, и подавление опухолей». Журнал биологической химии . 287 (30): 25530–25540. doi : 10.1074/jbc.M112.356279 . PMC 3408167. PMID  22669972 . 
  78. ^ Monaco C, Andreakos E, Kiriakidis S, Mauri C, Bicknell C, Foxwell B и др. (апрель 2004 г.). «Канонический путь активации ядерного фактора каппа B селективно регулирует провоспалительные и протромботические реакции при атеросклерозе человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (15): 5634–5639. Bibcode : 2004PNAS..101.5634M. doi : 10.1073/pnas.0401060101 . PMC 397455. PMID  15064395 . 
  79. ^ Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A (май 2010 г.). «Остеопротегерин как предиктор ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости». Журнал Американского колледжа кардиологии . 55 (19): 2049–2061. doi : 10.1016/j.jacc.2010.03.013 . PMID  20447527.
  80. ^ Lieb W, Gona P, Larson MG, Massaro JM, Lipinska I, Keaney JF и др. (сентябрь 2010 г.). «Биомаркеры пути остеопротегерина: клинические корреляты, субклиническое заболевание, сердечно-сосудистые заболевания и смертность». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 30 (9): 1849–1854. doi :10.1161/ATVBAHA.109.199661. PMC 3039214. PMID  20448212 . 
  81. ^ Song XQ, Lv LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP (март 2009). «Взаимодействие ядерного фактора каппа B и цитокинов связано с шизофренией». Биологическая психиатрия . 65 (6): 481–488. doi :10.1016/j.biopsych.2008.10.018. PMID  19058794. S2CID  10836374.
  82. ^ Кайсари С., Ром О., Айзенбуд Д., Резник А.З. (2013). «Участие NF-κB и специфической для мышц E3 убиквитин-лигазы MuRF1 в катаболизме, вызванном сигаретным дымом, в миотрубках C2». Нейробиология дыхания . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 788. С. 7–17. doi :10.1007/978-94-007-6627-3_2. ISBN 978-94-007-6626-6. PMID  23835952.
  83. ^ abc Hajishengallis G, Chavakis T (январь 2013 г.). «Эндогенные модуляторы набора воспалительных клеток». Trends in Immunology . 34 (1): 1–6. doi :10.1016/j.it.2012.08.003. PMC 3703146. PMID  22951309 . 
  84. ^ abc Vidal PM, Lemmens E, Dooley D, Hendrix S (февраль 2013 г.). «Роль «противовоспалительных» цитокинов в регенерации аксонов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 24 (1): 1–12. doi :10.1016/j.cytogfr.2012.08.008. PMID  22985997.
  85. ^ Гривенников СИ, Карин М (февраль 2010). «Опасные связи: сотрудничество STAT3 и NF-kappaB и перекрестные помехи при раке». Обзоры цитокинов и факторов роста . 21 (1): 11–19. doi :10.1016/j.cytogfr.2009.11.005. PMC 2834864. PMID  20018552 . 
  86. ^ Bonavita E, Galdiero MR, Jaillon S, Mantovani A (2015). «Фагоциты как коррумпированные полицейские при воспалении, связанном с раком». Достижения в исследовании рака . 128 : 141–171. doi :10.1016/bs.acr.2015.04.013. ISBN 978-0-12-802316-7. PMID  26216632.
  87. ^ Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z (декабрь 2015 г.). «Многогранные роли нейтрофилов в микроокружении опухоли». Cancer Microenvironment . 8 (3): 125–158. doi :10.1007/s12307-014-0147-5. PMC 4714999 . PMID  24895166. 
  88. ^ Kong X, Li L, Li Z, Xie K (декабрь 2012 г.). «Целенаправленное разрушение оркестровки стромы поджелудочной железы и опухолевых клеток в случаях рака поджелудочной железы: молекулярная основа терапевтических последствий». Обзоры цитокинов и факторов роста . 23 (6): 343–356. doi :10.1016/j.cytogfr.2012.06.006. PMC 3505269. PMID  22749856 . 
  89. ^ Mecollari V, Nieuwenhuis B, Verhaagen J (2014). «Взгляд на роль сигнализации семафорина класса III при травме центральной нервной системы». Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 328. doi : 10.3389/fncel.2014.00328 . PMC 4209881. PMID  25386118 . 
  90. ^ Информация о синдроме дефицита NEMO Информация о синдроме дефицита NEMO], Детская больница Грейт-Ормонд-стрит
  91. ^ Кауппинен А, Сууронен Т, Оджала Дж, Каарниранта К, Салминен А (октябрь 2013 г.). «Антагонистические перекрестные помехи между NF-κB и SIRT1 в регуляции воспаления и метаболических нарушений». Сотовая сигнализация . 25 (10): 1939–1948. doi :10.1016/j.cellsig.2013.06.007. ПМИД  23770291.
  92. ^ de Gregorio E, Colell A, Morales A, Marí M (май 2020 г.). «Значимость оси SIRT1-NF-κB как терапевтической мишени для уменьшения воспаления при заболеваниях печени». International Journal of Molecular Sciences . 21 (11): 3858. doi : 10.3390/ijms21113858 . PMC 7312021. PMID  32485811 . 
  93. ^ Wang R, Yu Z, Sunchu B, Shoaf J, Dang I, Zhao S и др. (июнь 2017 г.). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью механизма, независимого от Nrf2». Aging Cell . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203 . PMID  28371119. 
  94. ^ Yarbro JR, Emmons RS, Pence BD (июнь 2020 г.). «Иммунометаболизм макрофагов и инфламмэйджинг: роли митохондриальной дисфункции, клеточного старения, CD38 и NAD». Иммунометаболизм . 2 (3): e200026. doi :10.20900/immunometab20200026. PMC 7409778. PMID  32774895 . 
  95. ^ abcd Tilstra JS, Robinson AR, Wang J, Gregg SQ, Clauson CL, Reay DP и др. (июль 2012 г.). «Ингибирование NF-κB задерживает вызванное повреждением ДНК старение и старение у мышей». J Clin Invest . 122 (7): 2601–12. doi :10.1172/JCI45785. PMC 3386805 . PMID  22706308. 
  96. ^ Robison AJ, Nestler EJ (октябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623–637. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277. PMID  21989194 . 
  97. ^ abcd Ruffle JK (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: что это за (Δ)FosB?». Американский журнал злоупотреблений наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–437. doi :10.3109/00952990.2014.933840. PMID  25083822. S2CID  19157711.
  98. ^ ab Nestler EJ (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти для зависимости». Dialogues in Clinical Neuroscience . 15 (4): 431–443. doi : 10.31887/DCNS.2013.15.4/enestler. PMC 3898681. PMID  24459410. 
  99. ^ ab Nestler EJ (октябрь 2008 г.). «Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль DeltaFosB». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 363 (1507): 3245–3255. doi :10.1098/rstb.2008.0067. PMC 2607320. PMID  18640924 . 
    Таблица 3
  100. ^ US 6410516, Baltimore D, Sen R, Sharp PA, Singh H, Staudt L, Lebowitz JH, Baldwin Jr AS, Clerc RG, Corcoran LM, Baeuerle PA, Lenardo MJ, Fan CM, Maniatis TP, "Ядерные факторы, связанные с регуляцией транскрипции", выдан 25 июня 2002 г., передан Гарвардскому колледжу, Институту биомедицинских исследований Уайтхеда, Массачусетскому технологическому институту 
  101. ^ Карин М (март 2008 г.). «Киназа IkappaB – мост между воспалением и раком». Cell Research . 18 (3): 334–342. doi : 10.1038/cr.2008.30 . PMID  18301380.
  102. ^ Pikarsky E, Ben-Neriah Y (апрель 2006 г.). «Ингибирование NF-kappaB: палка о двух концах при раке?». European Journal of Cancer . 42 (6): 779–784. doi :10.1016/j.ejca.2006.01.011. PMID  16530406.
  103. ^ Мантовани А., Марчези Ф., Портал С., Аллавена П., Сика А. (2008). «Связь воспалительных реакций с раком: новые мишени для терапевтических стратегий». Таргетная терапия рака . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 610. С. 112–127. doi :10.1007/978-0-387-73898-7_9. ISBN 978-0-387-73897-0. PMID  18593019.
  104. ^ Paur I, Balstad TR, Kolberg M, Pedersen MK, Austenaa LM, Jacobs DR и др. (май 2010 г.). «Экстракт орегано, кофе, тимьяна, гвоздики и грецких орехов ингибирует NF-kappaB в моноцитах и ​​трансгенных репортерных мышах». Cancer Prevention Research . 3 (5): 653–663. doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0089 . PMID  20424131.
  105. ^ Lin Z, Wu D, Huang L, Jiang C, Pan T, Kang X и др. (2019). «Нобилетин подавляет вызванное IL-1β воспаление в хондроцитах посредством подавления сигнализации NF-κB и ослабляет остеоартрит у мышей». Frontiers in Pharmacology . 10 : 570. doi : 10.3389/fphar.2019.00570 . PMC 6554687. PMID  31214026. 
  106. ^ Ding Y, Huang X, Liu T, Fu Y, Tan Z, Zheng H и др. (октябрь 2012 г.). «Белок циркумспорозоита плазмодия, новый ингибитор NF-κB, подавляет рост SW480». Pathology & Oncology Research . 18 (4): 895–902. doi :10.1007/s12253-012-9519-7. PMID  22678765. S2CID  15823271.
  107. ^ White PT, Subramanian C, Motiwala HF, Cohen MS (2016). «Природные витанолиды в лечении хронических заболеваний». В Gupta SC, Prasad S, Aggarwal BB (ред.). Противовоспалительные нутрицевтики и хронические заболевания . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 928. Springer International Publishing. С. 329–373. doi :10.1007/978-3-319-41334-1_14. ISBN 978-3-319-41332-7. PMC  7121644 . PMID  27671823.
  108. ^ Wei Z, Li T, Kuang H, Su H, Wang Q (2020-02-11). «Фармакологические эффекты витанолидов». Biomedical Journal of Scientific & Technical Research . 25 (3): 19243–19248. doi : 10.26717/BJSTR.2020.25.004218 . ISSN  2574-1241.
  109. ^ Garg A, Aggarwal BB (июнь 2002 г.). «Ядерный фактор транскрипции-kappaB как мишень для разработки лекарств от рака». Leukemia . 16 (6): 1053–1068. doi : 10.1038/sj.leu.2402482 . PMID  12040437.
  110. ^ Sethi G, Sung B, Aggarwal BB (январь 2008 г.). «Активация ядерного фактора каппаB: от скамейки до постели больного». Experimental Biology and Medicine . 233 (1): 21–31. doi :10.3181/0707-MR-196. PMID  18156302. S2CID  86359181.
  111. ^ Curran MP, McKeage K (2009). «Бортезомиб: обзор его использования у пациентов с множественной миеломой». Drugs . 69 (7): 859–888. doi :10.2165/00003495-200969070-00006. PMID  19441872.
  112. ^ Рэдлер Л. (март 2015 г.). «Velcade (Bortezomib) получает 2 новых показания FDA: для повторного лечения пациентов с множественной миеломой и для первой линии лечения пациентов с мантийноклеточной лимфомой». American Health & Drug Benefits . 8 (Spec Feature): 135–140. PMC 4665054. PMID  26629279 . 
  113. ^ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (сентябрь 1999 г.). «Зависимая от ядерного фактора каппаB индукция экспрессии гена интерлейкина-8 фактором некроза опухоли альфа: доказательства антиоксидантно-чувствительного активирующего пути, отличного от ядерной транслокации». Blood . 94 (6): 1878–1889. doi :10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID  10477716. S2CID  25974629.
  114. ^ Hamdy NA (январь 2008 г.). «Деносумаб: ингибирование RANKL при лечении потери костной ткани». Drugs of Today . 44 (1): 7–21. doi :10.1358/dot.2008.44.1.1178467. PMID  18301800.
  115. ^ Cvek B, Dvorak Z (2007). «Нацеливание ядерного фактора-kappaB и протеасомы дитиокарбаматными комплексами с металлами». Current Pharmaceutical Design . 13 (30): 3155–3167. doi :10.2174/138161207782110390. PMID  17979756.
  116. ^ Blakely CM, Pazarentzos E, Olivas V, Asthana S, Yan JJ, Tan I и др. (апрель 2015 г.). «NF-κB-активирующий комплекс, задействованный в ответ на ингибирование онкогена EGFR, стимулирует выживаемость опухолевых клеток и остаточную болезнь при раке легких». Cell Reports . 11 (1): 98–110. doi :10.1016/j.celrep.2015.03.012. PMC 4394036 . PMID  25843712. 
  117. ^ Fabre C, Mimura N, Bobb K, Kong SY, Gorgun G, Cirstea D и др. (сентябрь 2012 г.). «Двойное ингибирование канонических и неканонических путей NF-κB демонстрирует значительную противоопухолевую активность при множественной миеломе». Clinical Cancer Research . 18 (17): 4669–4681. doi :10.1158/1078-0432.CCR-12-0779. PMC 4456190 . PMID  22806876. 
  118. ^ Shono Y, Tuckett AZ, Liou HC, Doubrovina E, Derenzini E, Ouk S и др. (январь 2016 г.). «Характеристика ингибитора c-Rel, который опосредует противораковые свойства при гематологических злокачественных новообразованиях путем блокирования реакций окислительного стресса, контролируемых NF-κB». Cancer Research . 76 (2): 377–389. doi :10.1158/0008-5472.CAN-14-2814. PMC 4715937 . PMID  26744524. 
  119. ^ Ямамото М., Хори Р., Такеири М., Козава И., Умезава К. (сентябрь 2008 г.). «Инактивация компонентов NF-kappaB путем ковалентного связывания (-)-дегидроксиметилэпоксихиномицина со специфическими остатками цистеина». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5780–5788. doi :10.1021/jm8006245. PMID  18729348.
  120. ^ "Роль RCP006 как противовоспалительного агента". Институт Роскампа. Архивировано из оригинала 2011-10-23 . Получено 2011-09-06 .
  121. ^ Kolati SR, Kasala ER, Bodduluru LN, Mahareddy JR, Uppulapu SK, Gogoi R и др. (март 2015 г.). «BAY 11-7082 улучшает диабетическую нефропатию, ослабляя опосредованный гипергликемией окислительный стресс и воспаление почек через путь NF-κB». Экологическая токсикология и фармакология . 39 (2): 690–699. doi :10.1016/j.etap.2015.01.019. PMID  25704036.
  122. ^ Кумар А., Неги Г., Шарма СС. (Май 2012 г.). «Подавление NF-κB и регулируемого NF-κB окислительного стресса и нейровоспаления с помощью BAY 11-7082 (ингибитор фосфорилирования IκB) при экспериментальной диабетической нейропатии». Biochimie . 94 (5): 1158–1165. doi :10.1016/j.biochi.2012.01.023. PMID  22342224.
  123. ^ Dana N, Vaseghi G, Haghjooy Javanmard S (февраль 2019 г.). «Перекрестная связь между рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом, и рецепторами, подобными Toll: систематический обзор». Advanced Pharmaceutical Bulletin . 9 (1): 12–21. doi :10.15171/apb.2019.003. PMC 6468223 . PMID  31011554. 
  124. ^ Танака К, Ямагучи Т, Хара М (май 2015 г.). «Игуратимод для лечения ревматоидного артрита в Японии». Expert Review of Clinical Immunology . 11 (5): 565–573. doi :10.1586/1744666X.2015.1027151. PMID  25797025. S2CID  25134255.

Внешние ссылки

В Scholia имеется тематический профиль для NF-κB .