Нейростимуляция – это целенаправленная модуляция активности нервной системы с использованием инвазивных (например, микроэлектродов ) или неинвазивных средств (например, транскраниальной магнитной стимуляции или транскраниальной электрической стимуляции , tES, например tDCS , или транскраниальной стимуляции переменным током , tACS). Нейростимуляция обычно относится к электромагнитным подходам к нейромодуляции .
Технология нейростимуляции может улучшить качество жизни тех, кто тяжело парализован или имеет глубокие поражения различных органов чувств, а также навсегда уменьшить тяжелую хроническую боль, которая в противном случае потребовала бы постоянного (круглосуточного) приема высоких доз опиоидов. терапия (например, нейропатическая боль и повреждение спинного мозга). Он служит ключевой частью нейронного протезирования слуховых аппаратов , искусственного зрения, протезов конечностей и интерфейсов «мозг-машина» . В случае нейронной стимуляции в основном используется электрическая стимуляция и применяются сбалансированные по заряду двухфазные сигналы постоянного тока или подходы к инжекции заряда с емкостной связью. Альтернативно, транскраниальная магнитная стимуляция и транскраниальная электрическая стимуляция были предложены в качестве неинвазивных методов, при которых либо магнитное поле , либо транскраниально приложенные электрические токи вызывают нейростимуляцию. [1] [2]
Стимуляция мозга имеет потенциал для лечения некоторых расстройств, таких как эпилепсия . В этом методе запланированная стимуляция применяется к конкретным корковым или подкорковым целям. Существуют доступные коммерческие устройства [3] , которые могут подавать электрический импульс через заданные промежутки времени. Предполагается, что запланированная стимуляция изменяет внутренние нейрофизиологические свойства эпилептических сетей. Наиболее изученными целями плановой стимуляции являются переднее ядро таламуса и гиппокамп . Изучено переднее ядро таламуса, которое показало значительное уменьшение приступов при включении стимулятора по сравнению с его выключением в течение нескольких месяцев после имплантации стимулятора. [4] Кроме того, кластерную головную боль (КГ) можно лечить с помощью временного стимулирующего электрода на клиновидно-небный ганглий (SPG). В этом методе сообщается об облегчении боли в течение нескольких минут после стимуляции. [5] Чтобы избежать использования имплантированных электродов, исследователи разработали способы вписать «окно» из диоксида циркония, которое было модифицировано, чтобы стать прозрачным, и имплантировано в черепа мышей, чтобы позволить оптическим волнам проникать более глубоко, как в оптогенетике , чтобы стимулировать или ингибировать отдельные нейроны. [6]
Глубокая стимуляция мозга (DBS) показала преимущества при двигательных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона , тремор и дистония , а также других нервно-психических расстройствах, таких как депрессия , обсессивно-компульсивное расстройство , синдром Туретта , хронические боли и кластерные головные боли. DBS может напрямую и контролируемым образом изменять активность мозга и, следовательно, используется для картирования фундаментальных механизмов функций мозга наряду с методами нейровизуализации.
Система DBS состоит из трех компонентов: имплантированного генератора импульсов (IPG), электрода и удлинителя. Имплантируемый генератор импульсов (ПГ) генерирует импульсы стимуляции, которые через удлинитель отправляются во внутричерепные отведения к цели. Импульсы моделирования мешают нейронной активности в целевом участке.
Применение и воздействие DBS как на нормальный, так и на больной мозг зависит от многих параметров. К ним относятся физиологические свойства ткани головного мозга, которые могут меняться в зависимости от состояния заболевания. Также важны параметры стимуляции, такие как амплитудные и временные характеристики, а также геометрическая конфигурация электрода и окружающей его ткани.
Несмотря на огромное количество исследований DBS, механизм его действия до сих пор недостаточно изучен. Разработка микроэлектродов DBS по-прежнему остается сложной задачей. [7]
По сравнению с электростимуляцией, при которой используется кратковременный высоковольтный электрический шок для активации нейронов, которые потенциально могут активировать болевые волокна, транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) была разработана Бейкером в 1985 году. В ТМС используется магнитный провод над кожей головы , который передает острый импульс. и большой импульс тока. Изменяющееся во времени магнитное поле индуцируется перпендикулярно катушке из-за приложенного импульса, который, следовательно, генерирует электрическое поле, основанное на законе Максвелла . Электрическое поле обеспечивает необходимый ток для неинвазивной и гораздо менее болезненной стимуляции. Существует два устройства TMS, называемые TMS с одним импульсом и TMS с повторяющимися импульсами (rTMS), причем последнее имеет больший эффект, но может вызвать судороги. ТМС может использоваться для терапии, особенно в психиатрии , в качестве инструмента для измерения центральной двигательной проводимости и исследовательского инструмента для изучения различных аспектов физиологии человеческого мозга, таких как двигательная функция, зрение и речь. Метод рТМС использовался для лечения эпилепсии с частотой 8–25 Гц в течение 10 секунд. Другие терапевтические применения рТМС включают болезни Паркинсона, дистонию и аффективные расстройства. Кроме того, ТМС можно использовать для определения вклада корковых сетей в конкретные когнитивные функции путем нарушения активности в фокальной области мозга. [1] Ранние, но неубедительные результаты были получены Pape et al. по выходу из комы ( стойкое вегетативное состояние ). (2009). [8]
Стимуляция спинного мозга (SCS) является эффективной терапией для лечения хронической и трудноизлечимой боли, включая диабетическую нейропатию , синдром неудачной операции на спине , комплексный регионарный болевой синдром , фантомную боль в конечностях, ишемическую боль в конечностях, рефрактерный односторонний болевой синдром в конечностях, постгерпетическую невралгию и острую боль. боль при опоясывающем герпесе . Другим болевым состоянием, которое является потенциальным кандидатом на лечение СКС, является болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), которая связана с хронической болью в конечностях от умеренной до тяжелой. [9] СКС-терапия заключается в электрической стимуляции спинного мозга для «маскировки» боли. Теория ворот , предложенная в 1965 году Мелзаком и Уоллом [10], предоставила теоретическую конструкцию для попытки использования СКС в качестве клинического лечения хронической боли. Эта теория постулирует, что активация миелинизированных первичных афферентных волокон большого диаметра подавляет реакцию нейронов дорсального рога на входные сигналы от небольших немиелинизированных первичных афферентов. Простая система SCS состоит из трех различных частей. Сначала в эпидуральное пространство имплантируются микроэлектроды для доставки импульсов стимуляции к тканям. Во-вторых, генератор электрических импульсов, имплантируемый в нижнюю часть живота или ягодичную область и соединенный с электродами посредством проводов, и, в-третьих, пульт дистанционного управления для регулировки параметров стимула, таких как ширина и частота пульса в ПГ. Улучшения были сделаны как в клинических аспектах СКС, таких как переход от субдурального размещения контактов к эпидуральному размещению, что снижает риск и заболеваемость при имплантации СКС, так и в технических аспектах СКС, таких как улучшение чрескожных электродов и полностью имплантируемых мульти-контактных электродов. стимуляторы каналов. Однако существует множество параметров, которые необходимо оптимизировать, включая количество имплантированных контактов, размер и расстояние между контактами, а также электрические источники для стимуляции. Ширина и частота импульса стимула являются важными параметрами, которые необходимо настроить в SCS: обычно они составляют 400 мкс и 8–200 Гц соответственно. [11]
Стимуляция спинного мозга показала многообещающие результаты при травмах спинного мозга [12] [13] и других двигательных расстройствах, таких как рассеянный склероз. [14] Стимуляция, применяемая к поясничному отделу спинного мозга, работает путем активации афферентных волокон большого диаметра, входящих в спинной мозг, [15] [16], которые затем транссинаптически активируют и задействуют сети спинальных нейронов. [17] Те же самые целевые структуры можно активировать с помощью чрескожных электродов, размещенных над нижним грудным отделом позвоночника и животом. [18] Чрескожная стимуляция спинного мозга совершенно неинвазивна и, поскольку в ней используются электроды и стимуляторы ЧЭНС, ее можно применять по низкой цене. Тем не менее, по сравнению с имплантированным эпидуральным вариантом, эффективность чрескожной стимуляции спинного мозга зависит от положения тела и выравнивания позвоночника, [19] [20] , что может привести к противоречивым результатам, если положение тела и поза не контролируются во время операции. приложение.
Предварительные данные подтверждают чрескожную стимуляцию надглазничного нерва. [21] Побочных эффектов немного. [22]
По состоянию на 2008 год кохлеарные имплантаты обеспечили частичный слух более чем 120 000 человек во всем мире. Электрическая стимуляция используется в кохлеарном имплантате для обеспечения функционального слуха у полностью глухих людей. Кохлеарные имплантаты включают в себя несколько компонентов подсистемы: от внешнего речевого процессора и радиочастотного (РЧ) канала передачи до внутреннего приемника, стимулятора и электродных решеток. Современные исследования кохлеарных имплантатов начались в 1960-х и 1970-х годах. В 1961 году двум глухим пациентам было имплантировано грубое одноэлектродное устройство, и было сообщено о восстановлении слуха при электростимуляции. Первое одноканальное устройство, одобренное FDA, было выпущено в 1984 году. [23] В кохлеарных имплантатах звук улавливается микрофоном и передается на заушный внешний процессор для преобразования в цифровые данные. Оцифрованные данные затем модулируются радиочастотным сигналом и передаются на антенну внутри головного убора. Носители данных и энергии передаются через пару связанных катушек в герметичный внутренний блок. Путем извлечения энергии и демодуляции данных команды электрического тока отправляются в улитку для стимуляции слухового нерва через микроэлектроды. [24] Ключевым моментом является то, что внутренний блок не имеет батареи и способен извлекать необходимую энергию. Чтобы снизить риск заражения, данные передаются по беспроводной сети вместе с питанием. Катушки с индуктивной связью являются хорошими кандидатами для телеметрии мощности и данных, хотя радиочастотная передача может обеспечить более высокую эффективность и скорость передачи данных. [25] Параметры, необходимые внутреннему блоку, включают амплитуду импульса, длительность импульса, промежуток между импульсами, активный электрод и обратный электрод, которые используются для определения двухфазного импульса и режима стимуляции. Пример коммерческих устройств включает устройство Nucleus 22, в котором использовалась несущая частота 2,5 МГц, а позже, в более новой версии, названной устройством Nucleus 24, несущая частота была увеличена до 5 МГц. [26] Внутренним блоком кохлеарных имплантатов является ASIC ( интегральная схема специального назначения).) чип, отвечающий за обеспечение безопасной и надежной электростимуляции. Внутри чипа ASIC есть прямой путь, обратный путь и блоки управления. Прямой путь восстанавливает цифровую информацию из радиочастотного сигнала, которая включает параметры стимуляции и некоторые биты подтверждения связи, чтобы уменьшить ошибку связи. Обратный путь обычно включает в себя датчик напряжения обратной телеметрии, который считывает напряжение на записывающем электроде в течение определенного периода времени. Блок стимулятора отвечает за подачу заданного тока с помощью внешнего устройства на микроэлектроды. Этот блок включает в себя опорный ток и цифро-аналоговый преобразователь для преобразования цифровых команд в аналоговый ток. [27]
Теоретические и экспериментальные клинические данные позволяют предположить, что прямая электрическая стимуляция сетчатки может обеспечить некоторое зрение людям, потерявшим фоторецепторные элементы сетчатки . [28] Поэтому разрабатываются зрительные протезы для восстановления зрения слепым с помощью стимуляции. В зависимости от того, какое место зрительного пути является целью нейронной стимуляции, рассматривались разные подходы. Зрительные пути состоят в основном из глаза , зрительного нерва , латерального коленчатого ядра (ЛГН) и зрительной коры . Таким образом, стимуляция сетчатки, зрительного нерва и зрительной коры — это три разных метода, используемые в зрительных протезах. [29] Дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (РП) и возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД), являются двумя вероятными заболеваниями-кандидатами, при которых стимуляция сетчатки может быть полезна. В устройствах сетчатки используются три подхода, называемые интраокулярной эпиретинальной, субретинальной и экстраокулярной трансретинальной стимуляцией, которые стимулируют оставшиеся нервные клетки сетчатки в обход утраченных фоторецепторов и позволяют зрительному сигналу достигать мозга по нормальным зрительным путям. При эпиретинальном подходе электроды размещаются на верхней стороне сетчатки рядом с ганглиозными клетками [30] , тогда как при субретинальном подходе электроды размещаются под сетчаткой. [31] Наконец, задняя поверхность склеры глаза является местом расположения электродов экстраокулярного доступа. Компания Second Sight и группа Хумаюна в Университете Южной Калифорнии являются наиболее активными группами в разработке внутриглазных протезов сетчатки. Имплантат сетчатки ArgusTM 16 представляет собой внутриглазной протез сетчатки, использующий технологии обработки видео. Что касается стимуляции зрительной коры, Бриндли и Добелл были первыми, кто провел эксперименты и продемонстрировал, что, стимулируя верхнюю часть зрительной коры, большинство электродов могут производить зрительное восприятие. [11] Совсем недавно Саван создал полноценный имплантат для внутрикортикальной стимуляции и проверил эффективность операции на крысах. [32]
LGN, который расположен в среднем мозге и передает сигналы от сетчатки к зрительной коре, является еще одной потенциальной областью, которую можно использовать для стимуляции. Но доступ к этой области ограничен из-за хирургических трудностей. Недавний успех методов глубокой стимуляции головного мозга, нацеленных на средний мозг , побудил исследования использовать подход стимуляции LGN для зрительных протезов. [33]
Имплантируемые кардиостимуляторы были впервые предложены в 1959 году и с тех пор стали более совершенными. Терапевтическое применение кардиостимуляторов заключается в многочисленных нарушениях ритма, включая некоторые формы тахикардии (слишком быстрое сердцебиение), сердечную недостаточность и даже инсульт . Первые имплантируемые кардиостимуляторы работали недолго и нуждались в периодической подзарядке с помощью индуктивной связи. Этим имплантируемым кардиостимуляторам помимо электродов требовался генератор импульсов для стимуляции сердечной мышцы с определенной частотой. [34] Сегодня современные генераторы импульсов программируются неинвазивно с помощью сложных компьютеризированных машин с использованием радиочастот, получая информацию о состоянии пациента и устройства с помощью телеметрии. Кроме того , в качестве аккумулятора они используют один герметичный элемент из йодида лития (LiI). Схема кардиостимулятора включает усилители чувствительности для обнаружения собственных электрических сигналов сердца, которые используются для отслеживания сердечной деятельности, схему адаптивной частоты, которая определяет необходимость увеличения или уменьшения частоты стимуляции, микропроцессор, память для хранения параметров, телеметрическое управление для связи. протокол и источники питания для обеспечения регулируемого напряжения. [35]
Микроэлектроды являются одним из ключевых компонентов нейростимуляции, которые доставляют ток к нейронам. Типичные микроэлектроды состоят из трех основных компонентов: подложки ( носителя ), проводящего металлического слоя и изоляционного материала. В кохлеарных имплантах микроэлектроды изготавливаются из платино-иридиевого сплава . Современные электроды имеют более глубокое введение, чтобы лучше согласовать тонотопическое место стимуляции с частотным диапазоном, присвоенным каждому электродному каналу, что повышает эффективность стимуляции и снижает травматизм, связанный с введением. Эти электроды кохлеарного имплантата бывают прямыми или спиральными, например микроэлектроды Med-El Combi 40+ и Advanced Bionics Helix соответственно. В зрительных имплантатах существует два типа электродных решеток, называемых плоским типом или трехмерной иглой или столбчатым типом, где массив игольчатого типа, такой как массив Юты, в основном используется для стимуляции коркового и зрительного нерва и редко используется в имплантатах сетчатки из-за возможного повреждения. сетчатки. Однако в экстраокулярном имплантате использовалась матрица золотых электродов в форме столба на тонкопленочном полиимиде . С другой стороны, плоские электродные матрицы формируются из гибких полимеров, таких как силикон , полиимид и парилен , которые являются кандидатами на роль имплантатов сетчатки. Что касается микроэлектродов DBS, массив, которым можно управлять независимо, распределенный по ядру-мишени, позволит точно контролировать пространственное распределение стимуляции и, таким образом, позволит лучше персонализировать DBS. К микроэлектродам DBS предъявляется ряд требований, в том числе длительный срок службы без повреждения тканей или деградации электродов, индивидуализация для различных участков мозга, долговременная биосовместимость материала, механическая прочность для достижения цели без повреждения при обращении с ним. хирург-имплантолог и, наконец, единообразие работы микроэлектродов в определенном массиве. Вольфрамовые микропровода, иридиевые микропровода, а также напыленные или электроосажденные [36] Микроэлектроды из платино-иридиевого сплава являются примерами микроэлектродов, используемых в DBS. [11] Карбид кремния является потенциально интересным материалом для реализации биосовместимых полупроводниковых устройств. [37]
Стимуляция тканей головного мозга с использованием неинвазивных методов электрического и магнитного поля вызывает ряд проблем, в том числе следующие:
Первая проблема — это неопределенная доза (время и параметры технического поля) для правильной и здоровой стимуляции. [38] В то время как в нейрофизиологии отсутствуют знания о природе такого лечения нервных заболеваний на клеточном уровне, [39] многие неинвазивные методы электро- и магнитотерапии предполагают чрезмерное воздействие на пациента интенсивного поля, которое в несколько раз превышает даже на несколько порядков выше, чем естественные токи и электромагнитные поля в мозгу. [40] [41]
Другой существенной проблемой неинвазивных методов электрического и магнитного поля является невозможность локализации воздействия стимуляции на ткани в соответствующих нейронных сетях. [42] [43] Нам еще необходимо получить знания о психических процессах на клеточном уровне. Взаимосвязь между нейронной активностью и когнитивными процессами продолжает оставаться интригующим исследовательским вопросом и проблемой выбора лечения. Поэтому никто не может быть уверен, что электрические и магнитные поля достигают только тех нейронных структур мозга, которые нуждаются в лечении. Неопределенная доза и цель радиации могут разрушить здоровые клетки во время процедуры лечения. Неинвазивная стимуляция тканей головного мозга воздействует на большую площадь плохо охарактеризованной ткани. Неспособность локализовать эффект стимуляции затрудняет нацеливание стимуляции только на нужные нейронные сети. [42] [43]
Кроме того, эти методы не применимы ко всем пациентам из-за большей индивидуальной вариабельности реакции на стимуляцию мозга. [44]
Первые открытия о нейростимуляции возникли из идеи стимулировать нервы в терапевтических целях. Первое зарегистрированное использование электрической стимуляции для облегчения боли относится к 46 году нашей эры, когда Скрибоний Ларгус использовал рыбу-торпеду (электрический скат) для облегчения головных болей. [45] В конце 18 века Луиджи Гальвани обнаружил, что мышцы мертвых лягушачьих лапок подергиваются при воздействии постоянного тока на нервную систему. [46] В 1870 году у собак была показана модуляция активности мозга путем электрической стимуляции моторной коры, что привело к движению конечностей. [47] С конца 18 века по сегодняшний день были разработаны многие вехи. В настоящее время появились сенсорные протезы, такие как зрительные имплантаты, кохлеарные имплантаты, слуховые имплантаты среднего мозга и стимуляторы спинного мозга, а также двигательные протезы, такие как глубокие стимуляторы мозга, микростимуляторы Bion, интерфейс управления и восприятия мозга, а также устройства для электростимуляции сердца. широко используются. [11]
В 2013 году британская фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) ввела термин «электротерапевтический», охватывающий медицинские устройства , которые используют электрическую, механическую или световую стимуляцию для воздействия на передачу электрических сигналов в соответствующих типах тканей. [48] [49] Клинические нейронные имплантаты, такие как кохлеарные имплантаты для восстановления слуха, имплантаты сетчатки для восстановления зрения, стимуляторы спинного мозга для облегчения боли или кардиостимуляторы и имплантируемые дефибрилляторы , являются предлагаемыми примерами электроцевтиков. [48] GSK сформировала венчурный фонд и заявила, что проведет в 2013 году конференцию, на которой будет изложена программа исследований в этой области. [50] В обзоре исследований взаимодействия нервной и иммунной систем при аутоиммунных заболеваниях , проведенном в 2016 году , «электроцевтики» упоминаются вскользь и в кавычках, имея в виду разрабатываемые устройства нейростимуляции для лечения таких состояний, как артрит. [51]
Помимо огромного использования нейростимуляции в клинических целях, она также широко используется в лабораториях, начало которой было положено еще в 1920-х годах такими людьми, как Дельгадо, которые использовали стимуляцию в качестве экспериментальной манипуляции для изучения основ работы мозга. Основные работы касались центра вознаграждения мозга, в котором стимуляция этих структур приводила к удовольствию, требующему дополнительной стимуляции. Другой недавний пример — электрическая стимуляция МТ-области первичной зрительной коры для искажения восприятия. В частности, в области МТ закономерно представлена направленность движения. Они показывали обезьянам движущиеся изображения на экране, и обезьяны должны были определить направление движения. Они обнаружили, что, систематически внося некоторые ошибки в реакции обезьяны, стимулируя область МТ, которая отвечает за восприятие движения в другом направлении, обезьяна реагировала где-то посередине между реальным движением и стимулированным. Это было элегантное использование стимуляции, чтобы показать, что область МТ важна для реального восприятия движения. В области памяти стимуляция очень часто используется для проверки прочности связи между одним пучком клеток с другим путем подачи небольшого тока в одну клетку, что приводит к высвобождению нейротрансмиттеров и измерению постсинаптического потенциала .
Как правило, короткий, но высокочастотный ток в диапазоне 100 Гц помогает укрепить связь, известную как долговременное потенцирование . Однако более длительный, но низкочастотный ток имеет тенденцию ослаблять связи, известные как долговременная депрессия . [52]