stringtranslate.com

Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом

Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом ( PPAR-γ или PPARG ), также известный как рецептор обратной инсулиновой резистентности глитазона , или NR1C3 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, член 3), представляет собой ядерный рецептор типа II , функционирующий как фактор транскрипции , который у людей кодируется геном PPARG . [ 5] [6] [7]

Распределение в тканях

PPARG в основном присутствует в жировой ткани , толстой кишке и макрофагах. Две изоформы PPARG обнаружены у человека и у мыши: PPAR-γ1 (обнаружена почти во всех тканях, кроме мышц) и PPAR-γ2 (обнаружена в основном в жировой ткани и кишечнике). [8] [9]

Экспрессия генов

Этот ген кодирует член подсемейства ядерных рецепторов , активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR). PPAR образуют гетеродимеры с рецепторами ретиноида X (RXR), и эти гетеродимеры регулируют транскрипцию различных генов. Известны три подтипа PPAR: PPAR-альфа , PPAR-дельта и PPAR-гамма. Белок, кодируемый этим геном, называется PPAR-гамма и является регулятором дифференциации адипоцитов . Были описаны альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, которые кодируют различные изоформы . [10]

Активность PPARG может регулироваться посредством фосфорилирования через путь MEK/ERK. Эта модификация снижает транскрипционную активность PPARG и приводит к диабетическим генным модификациям, а также вызывает нечувствительность к инсулину. Например, фосфорилирование серина 112 будет ингибировать функцию PPARG и усиливать адипогенный потенциал фибробластов. [11]

Функция

PPARG регулирует накопление жирных кислот и метаболизм глюкозы. Гены, активируемые PPARG, стимулируют поглощение липидов и адипогенез жировыми клетками. Мыши с нокаутом PPARG лишены жировой ткани, что делает PPARG главным регулятором дифференциации адипоцитов . [12]

PPARG повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения запасов жирных кислот в жировых клетках (снижая липотоксичность ), за счет усиления высвобождения адипонектина из жировых клеток , за счет индукции FGF21 [12] и за счет усиления продукции никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфата за счет повышения регуляции фермента CD38 . [13]

PPARG способствует противовоспалительной активации макрофагов M2 у мышей. [14]

Адипонектин индуцирует опосредованный ABCA1 обратный транспорт холестерина путем активации PPAR-γ и LXRα/β . [15]

Многие природные агенты напрямую связываются с PPAR gamma и активируют его. К этим агентам относятся различные полиненасыщенные жирные кислоты , такие как арахидоновая кислота и метаболиты арахидоновой кислоты, такие как некоторые члены семейства 5-гидроксикозатетраеновой кислоты и 5-оксоэйкозатетраеновой кислоты , например, 5-оксо-15( S )-HETE и 5-оксо-ETE или семейство 15-гидроксикозатетраеновой кислоты , включая 15( S )-HETE, 15( R )-HETE и 15( S )-HpETE, [16] [17] [18] фитоканнабиноид тетрагидроканнабинол (THC), [19] его метаболит THC-COOH и его синтетический аналог аджулемовая кислота ( AJA ). [20] Активация PPAR гамма этими и другими лигандами может быть ответственна за подавление роста культивируемых линий клеток рака молочной железы, желудка, легких, простаты и других видов рака человека. [21] [22]

Во время эмбриогенеза PPARG сначала существенно экспрессируется в межлопаточной бурой жировой прослойке. [23] Истощение PPARG приведет к эмбриональной летальности на E10.5 из-за сосудистых аномалий в плаценте, без проницаемости кровеносных сосудов плода и расширения и разрыва материнских кровеносных синусов. [24] Экспрессия PPARG может быть обнаружена в плаценте уже на E8.5 и в течение оставшейся части беременности, в основном локализованная в первичной трофобластической клетке в плаценте человека. [23] PPARG необходим для эпителиальной дифференциации трофобластической ткани, что имеет решающее значение для правильной васкуляризации плаценты. Агонисты PPARG ингибируют вневорсинчатую инвазию цитотрофобласта. PPARG также необходим для накопления липидных капель плацентой. [11]

Взаимодействия

Было показано, что гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, взаимодействует с:

Исследовать

Агонисты PPAR-гамма использовались при лечении гиперлипидемии и гипергликемии . [35] [36]

Многие препараты, повышающие чувствительность к инсулину (а именно тиазолидиндионы ), используемые при лечении диабета, активируют PPARG как средство снижения уровня глюкозы в сыворотке без увеличения секреции инсулина поджелудочной железой. Активация PPARG более эффективна для инсулинорезистентности скелетных мышц , чем для инсулинорезистентности печени. [37]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000132170 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000000440 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Greene ME, Blumberg B, McBride OW, Yi HF, Kronquist K, Kwan K и др. (1995). «Выделение кДНК гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом человека: экспрессия в гемопоэтических клетках и хромосомное картирование». Gene Expression . 4 (4–5): 281–99. PMC 6134382. PMID  7787419 . 
  6. ^ Elbrecht A, Chen Y, Cullinan CA, Hayes N, Leibowitz MD, Moller DE, Berger J (июль 1996 г.). «Молекулярное клонирование, экспрессия и характеристика рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом человека гамма 1 и гамма 2». Biochemical and Biophysical Research Communications . 224 (2): 431–7. doi :10.1006/bbrc.1996.1044. PMID  8702406.
  7. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ и др. (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXI. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом». Pharmacological Reviews . 58 (4): 726–41. doi :10.1124/pr.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  8. ^ Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre AM, Saladin R и др. (Июль 1997 г.). «Организация, анализ промотора и экспрессия гена PPARgamma человека». Журнал биологической химии . 272 ​​(30): 18779–89. doi : 10.1074/jbc.272.30.18779 . PMID  9228052.
  9. ^ Park YK, Wang L, Giampietro A, Lai B, Lee JE, Ge K (январь 2017 г.). «Различные роли факторов транскрипции KLF4, Krox20 и рецептора, активируемого пролифератором пероксисом γ, в адипогенезе». Молекулярная и клеточная биология . 37 (2): 18779–89. doi : 10.1128/MCB.00554-16. PMC 5214852. PMID  27777310. 
  10. ^ «Ген Энтреза: гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом PPARG».
  11. ^ аб Суваки Н., Масуяма Х., Масумото А., Такамото Н., Хирамацу Ю. (апрель 2007 г.). «Экспрессия и потенциальная роль гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в плаценте при диабетической беременности». Плацента . 28 (4): 315–23. doi :10.1016/j.placenta.2006.04.002. ПМИД  16753211.
  12. ^ ab Ahmadian M, Suh JM, Hah N, Liddle C, Atkins AR, Downes M, Evans RM (май 2013 г.). «PPARγ signaling and metabolic: the good, the bad and the future». Nature Medicine . 19 (5): 557–66. doi :10.1038/nm.3159. PMC 3870016 . PMID  23652116. 
  13. ^ Song EK, Lee YR, Kim YR, Yeom JH, Yoo CH, Kim HK и др. (декабрь 2012 г.). «NAADP опосредует стимулированное инсулином поглощение глюкозы и сенсибилизацию инсулина PPARγ в адипоцитах». Cell Reports . 2 (6): 1607–19. doi : 10.1016/j.celrep.2012.10.018 . PMID  23177620.
  14. ^ ab Peluso I, Morabito G, Urban L, Ioannone F, Serafini M (декабрь 2012 г.). «Окислительный стресс в развитии атеросклероза: центральная роль ЛПНП и окислительного взрыва». Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets . 12 (4): 351–60. doi :10.2174/187153012803832602. PMID  23061409.
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (ноябрь 2019 г.). «Роль адипонектина в оттоке холестерина и биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Dreyer C, Keller H, Mahfoudi A, Laudet V, Krey G, Wahli W (1993). «Положительная регуляция пути пероксисомального бета-окисления жирными кислотами посредством активации рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR)». Biology of the Cell . 77 (1): 67–76. doi :10.1016/s0248-4900(05)80176-5. PMID  8390886. S2CID  10746292.
  17. ^ О'Флаэрти Дж.Т., Роджерс Л.К., Пауми К.М., Хантган Р.Р., Томас Л.Р., Клэй CE и др. (октябрь 2005 г.). «Аналоги 5-оксо-ETE и пролиферация раковых клеток». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–36. дои : 10.1016/j.bbalip.2005.08.009. ПМИД  16154383.
  18. ^ Naruhn S, Meissner W, Adhikary T, Kaddatz K, Klein T, Watzer B, et al. (Февраль 2010). «15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота является предпочтительным агонистом бета/дельта-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом». Молекулярная фармакология . 77 (2): 171–84. doi :10.1124/mol.109.060541. PMID  19903832. S2CID  30996954.
  19. ^ O'Sullivan SE, Tarling EJ, Bennett AJ, Kendall DA, Randall MD (ноябрь 2005 г.). «Новые зависящие от времени сосудистые действия дельта-9-тетрагидроканнабинола, опосредованные гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом». Biochemical and Biophysical Research Communications . 337 (3): 824–31. doi :10.1016/j.bbrc.2005.09.121. PMID  16213464.
  20. ^ Liu J, Li H, Burstein SH, Zurier RB, Chen JD (май 2003 г.). «Активация и связывание гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, синтетической каннабиноидной аджулемовой кислотой». Молекулярная фармакология . 63 (5): 983–92. doi :10.1124/mol.63.5.983. PMID  12695526. S2CID  22671555.
  21. ^ Кришнан А., Наир СА., Пиллаи М. Р. (сентябрь 2007 г.). «Биология PPAR гамма при раке: критический обзор существующих пробелов». Current Molecular Medicine . 7 (6): 532–40. doi :10.2174/156652407781695765. PMID  17896990.
  22. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот при участии HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  23. ^ ab Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR и др. (октябрь 1999 г.). «PPAR gamma требуется для развития плацентарной, сердечной и жировой тканей». Molecular Cell . 4 (4): 585–95. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80209-9 . PMID  10549290.
  24. ^ Шайфф В.Т., Барак Ю., Садовский Ю. (апрель 2006 г.). «Плейотропная функция гамма-PPAR в плаценте». Молекулярная и клеточная эндокринология . 249 (1–2): 10–5. doi : 10.1016/j.mce.2006.02.009. PMID  16574314. S2CID  54322301.
  25. ^ Брендель С, Гельман Л, Оверкс Дж (июнь 2002 г.). «Мультипротеиновый связующий фактор-1 (MBF-1) является кофактором для ядерных рецепторов, регулирующих метаболизм липидов». Молекулярная эндокринология . 16 (6): 1367–77. doi : 10.1210/mend.16.6.0843 . PMID  12040021.
  26. ^ Berger J, Patel HV, Woods J, Hayes NS, Parent SA, Clemas J, et al. (апрель 2000 г.). «Мутант PPARgamma служит доминантным отрицательным ингибитором сигнализации PPAR и локализуется в ядре». Молекулярная и клеточная эндокринология . 162 (1–2): 57–67. doi :10.1016/S0303-7207(00)00211-2. PMID  10854698. S2CID  20343538.
  27. ^ Gampe RT, Montana VG, Lambert MH, Miller AB, Bledsoe RK, Milburn MV и др. (март 2000 г.). «Асимметрия кристаллической структуры PPARgamma/RXRalpha раскрывает молекулярную основу гетеродимеризации среди ядерных рецепторов». Molecular Cell . 5 (3): 545–55. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80448-7 . PMID  10882139.
  28. ^ abc Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB и др. (декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластомы-гистондеацетилаза 3 ингибирует PPARgamma и дифференцировку адипоцитов». Developmental Cell . 3 (6): 903–10. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . PMID  12479814.
  29. ^ Franco PJ, Li G, Wei LN (август 2003 г.). «Взаимодействие доменов связывания ДНК с цинковыми пальцами ядерного рецептора с гистондеацетилазой». Молекулярная и клеточная эндокринология . 206 (1–2): 1–12. doi :10.1016/S0303-7207(03)00254-5. PMID  12943985. S2CID  19487189.
  30. ^ Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (июнь 1999). «Идентификация ARA70 как лиганд-усиленного коактиватора для рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом». Журнал биологической химии . 274 (23): 16147–52. doi : 10.1074/jbc.274.23.16147 . PMID  10347167.
  31. ^ Nishizawa H, Yamagata K, Shimomura I, Takahashi M, Kuriyama H, Kishida K и др. (январь 2002 г.). «Малый гетеродимерный партнер, ядерный рецептор-сирота, усиливает трансактивацию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Журнал биологической химии . 277 (2): 1586–92. doi : 10.1074/jbc.M104301200 . PMID  11696534.
  32. ^ Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG (ноябрь 2003 г.). «Координация ремоделирования хроматина, опосредованного p300, и функции TRAP/медиатора через коактиватор PGC-1alpha». Molecular Cell . 12 (5): 1137–49. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00391-5 . PMID  14636573.
  33. ^ Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (ноябрь 1999 г.). «Активация коактиватора PPARgamma-1 посредством стыковки транскрипционного фактора». Science . 286 (5443): 1368–71. doi :10.1126/science.286.5443.1368. PMID  10558993.
  34. ^ Mittal S, Inamdar S, Acharya J, Pekhale K, Kalamkar S, Boppana R, Ghaskadbi S (октябрь 2020 г.). "miR-3666 подавляет развитие гепатостеатоза, отрицательно регулируя PPARγ". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1865 (10): 158777. doi :10.1016/j.bbalip.2020.158777. PMID  32755726. S2CID  221017099.
  35. ^ Lehrke M, Lazar MA (декабрь 2005 г.). «Многогранность PPARgamma». обзор. Cell . 123 (6): 993–9. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.026 . PMID  16360030. S2CID  18526710.
  36. ^ Kim JH, Song J, Park KW (март 2015 г.). «Многогранный фактор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом γ (PPARγ) в метаболизме, иммунитете и раке». обзор. Архивы фармацевтических исследований . 38 (3): 302–12. doi :10.1007/s12272-015-0559-x. PMID  25579849. S2CID  12296573.
  37. ^ Абдул-Гани МА, Трипати Д, ДеФронзо РА (май 2006 г.). «Вклад дисфункции бета-клеток и резистентности к инсулину в патогенез нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной глюкозы натощак». обзор. Diabetes Care . 29 (5): 1130–9. doi : 10.2337/dc05-2179 . PMID  16644654.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .