stringtranslate.com

Гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы

Гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы ( PPAR-γ или PPARG ), также известный как глитазоновый рецептор обратной инсулинорезистентности или NR1C3 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, член 3), представляет собой ядерный рецептор типа II, функционирующий как фактор транскрипции , который у человека кодируется геном PPARG . [5] [6] [7]

Распределение тканей

PPARG в основном присутствует в жировой ткани , толстой кишке и макрофагах. У человека и мыши обнаружены две изоформы PPARG: PPAR-γ1 (обнаружен почти во всех тканях, кроме мышц) и PPAR-γ2 (в основном обнаружен в жировой ткани и кишечнике). [8] [9]

Экспрессия генов

Этот ген кодирует члена подсемейства ядерных рецепторов рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPAR). PPAR образуют гетеродимеры с ретиноидными X-рецепторами (RXR), и эти гетеродимеры регулируют транскрипцию различных генов. Известны три подтипа PPAR: PPAR-альфа , PPAR-дельта и PPAR-гамма. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой PPAR-гамма и является регулятором дифференцировки адипоцитов . Альтернативно были описаны варианты сплайсированных транскриптов, которые кодируют разные изоформы . [10]

Активность PPARG можно регулировать посредством фосфорилирования по пути MEK/ERK. Эта модификация снижает транскрипционную активность PPARG и приводит к модификациям диабетических генов и приводит к нечувствительности к инсулину. Например, фосфорилирование серина 112 будет ингибировать функцию PPARG и повышать адипогенный потенциал фибробластов. [11]

Функция

PPARG регулирует накопление жирных кислот и метаболизм глюкозы. Гены, активируемые PPARG, стимулируют поглощение липидов и адипогенез жировыми клетками. Мыши с нокаутом PPARG лишены жировой ткани, что делает PPARG главным регулятором дифференцировки адипоцитов . [12]

PPARG повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения запасов жирных кислот в жировых клетках (снижение липотоксичности ), усиления высвобождения адипонектина из жировых клеток, индуцирования FGF21 , [12] и усиления выработки аденин-динуклеотидфосфата никотиновой кислоты за счет активации фермента CD38 . [13]

PPARG способствует противовоспалительной активации макрофагов М2 у мышей. [14]

Адипонектин индуцирует ABCA1- опосредованный обратный транспорт холестерина путем активации PPAR-γ и LXRα/β . [15]

Многие природные агенты напрямую связываются с гамма-PPAR и активируют их. Эти агенты включают различные полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота и метаболиты арахидоновой кислоты, такие как некоторые члены семейства 5-гидроксиикозатетраеновой кислоты и 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты , например, 5-оксо-15( S )-HETE и 5-оксо- ЭТЕ или семейство 15 -гидроксиикозатетраеновой кислоты , включающее 15( S )-HETE, 15( R )-HETE и 15( S )-HpETE, [16] [17] [18] фитоканнабиноид тетрагидроканнабинол (THC), [19] его метаболит ТГК-СООН и его синтетический аналог адюлеминовая кислота (AJA). [20] Активация PPAR-гамма этими и другими лигандами может быть ответственна за ингибирование роста культивируемых линий раковых клеток молочной железы, желудка, легких, предстательной железы и других раковых клеток человека. [21] [22]

Во время эмбриогенеза PPARG сначала в значительной степени экспрессируется в межлопаточных бурых жировых подушечках. [23] Истощение PPARG приведет к эмбриональной смертности на этапе E10.5 из-за сосудистых аномалий в плаценте, без проникновения в кровеносные сосуды плода, а также расширения и разрыва материнских кровеносных синусов. [24] Экспрессия PPARG может быть обнаружена в плаценте уже на E8.5 и в течение оставшейся части беременности, главным образом локализованная в первичных клетках трофобласта плаценты человека. [23] PPARG необходим для эпителиальной дифференцировки ткани трофобласта, что имеет решающее значение для правильной васкуляризации плаценты. Агонисты PPARG ингибируют инвазию экстраворсинчатых цитотрофобластов. PPARG также необходим для накопления липидных капель плацентой. [11]

Взаимодействия

Было показано, что гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисом, взаимодействует с :

Исследовать

Агонисты PPAR-гамма использовались для лечения гиперлипидемии и гипергликемии . [36] [37]

Многие инсулино-сенсибилизирующие препараты (а именно, тиазолидиндионы ), используемые при лечении диабета , активируют PPARG как средство снижения уровня глюкозы в сыворотке без увеличения секреции инсулина поджелудочной железой. Активация PPARG более эффективна при инсулинорезистентности скелетных мышц , чем при инсулинорезистентности печени. [38]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000132170 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000440 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Грин М.Э., Блумберг Б., Макбрайд О.В., Йи Х.Ф., Кронквист К., Кван К. и др. (1995). «Выделение кДНК гамма-рецептора, активированного пролифератором пероксисом человека: экспрессия в гемопоэтических клетках и хромосомное картирование». Экспрессия генов . 4 (4–5): 281–99. ПМК 6134382 . ПМИД  7787419. 
  6. ^ Эльбрехт А., Чен Ю., Куллинан Калифорния, Хейс Н., Лейбовиц М.Д., Моллер Д.Э., Бергер Дж. (июль 1996 г.). «Молекулярное клонирование, экспрессия и характеристика рецепторов гамма-1 и гамма-2, активируемых пролифератором пероксисом человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 224 (2): 431–7. дои : 10.1006/bbrc.1996.1044. ПМИД  8702406.
  7. ^ Михалик Л., Ауверкс Дж., Бергер Дж.П., Чаттерджи В.К., Гласс С.К., Гонсалес Ф.Дж. и др. (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXI. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом». Фармакологические обзоры . 58 (4): 726–41. дои :10.1124/пр.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  8. ^ Фажас Л., Обёф Д., Распе Э., Шунджанс К., Лефевр А.М., Саладин Р. и др. (июль 1997 г.). «Организация, анализ промотора и экспрессия человеческого гена PPARgamma». Журнал биологической химии . 272 (30): 18779–89. дои : 10.1074/jbc.272.30.18779 . ПМИД  9228052.
  9. ↑ Пак Ю.К., Ван Л., Джампьетро А., Лай Б., Ли Дж.Э., Ге К. (январь 2017 г.). «Отличительные роли факторов транскрипции KLF4, Krox20 и рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисомы, в адипогенезе». Молекулярная и клеточная биология . 37 (2): 18779–89. дои : 10.1128/MCB.00554-16. ПМК 5214852 . ПМИД  27777310. 
  10. ^ «Ген Энтреза: гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисомы» PPARG .
  11. ^ аб Суваки Н., Масуяма Х., Масумото А., Такамото Н., Хирамацу Ю. (апрель 2007 г.). «Экспрессия и потенциальная роль гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в плаценте при диабетической беременности». Плацента . 28 (4): 315–23. doi :10.1016/j.placenta.2006.04.002. ПМИД  16753211.
  12. ^ аб Ахмадиан М., Су Дж.М., Ха Н., Лиддл С., Аткинс А.Р., Даунс М., Эванс Р.М. (май 2013 г.). «Передача сигналов и метаболизм PPARγ: хорошее, плохое и будущее». Природная медицина . 19 (5): 557–66. дои : 10.1038/нм.3159. ПМК 3870016 . ПМИД  23652116. 
  13. ^ Сон ЭК, Ли Й.Р., Ким Й.Р., Ём Дж.Х., Ю Ч., Ким Х.К. и др. (декабрь 2012 г.). «NAADP опосредует стимулируемое инсулином поглощение глюкозы и сенсибилизацию инсулина с помощью PPARγ в адипоцитах». Отчеты по ячейкам . 2 (6): 1607–19. дои : 10.1016/j.celrep.2012.10.018 . ПМИД  23177620.
  14. ^ аб Пелусо I, Морабито Дж, Урбан Л, Иоанноне Ф, Серафини М (декабрь 2012 г.). «Окислительный стресс в развитии атеросклероза: центральная роль ЛПНП и окислительного взрыва». Целевые препараты для лечения эндокринных, метаболических и иммунных расстройств . 12 (4): 351–60. дои : 10.2174/187153012803832602. ПМИД  23061409.
  15. ^ Хафиан А., Гасбаррино К., Даскалопулу СС (ноябрь 2019 г.). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Дрейер С., Келлер Х., Махфуди А., Лаудет В., Крей Г., Вали В. (1993). «Положительная регуляция пути пероксисомального бета-окисления жирными кислотами посредством активации рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR)». Биология клетки . 77 (1): 67–76. дои : 10.1016/s0248-4900(05)80176-5. PMID  8390886. S2CID  10746292.
  17. ^ О'Флаэрти Дж.Т., Роджерс Л.К., Пауми К.М., Хантган Р.Р., Томас Л.Р., Клэй CE и др. (октябрь 2005 г.). «Аналоги 5-оксо-ETE и пролиферация раковых клеток». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–36. дои : 10.1016/j.bbalip.2005.08.009. ПМИД  16154383.
  18. ^ Нарун С., Мейснер В., Адикари Т., Каддац К., Кляйн Т., Ватцер Б. и др. (февраль 2010 г.). «15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота является предпочтительным агонистом бета / дельта-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом». Молекулярная фармакология . 77 (2): 171–84. дои : 10.1124/моль.109.060541. PMID  19903832. S2CID  30996954.
  19. ^ О'Салливан С.Э., Тарлинг Э.Дж., Беннетт А.Дж., Кендалл Д.А., Рэндалл, доктор медицины (ноябрь 2005 г.). «Новое зависящее от времени сосудистое действие дельта9-тетрагидроканнабинола, опосредованное гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 337 (3): 824–31. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.09.121. ПМИД  16213464.
  20. ^ Лю Дж., Ли Х., Бурштейн С.Х., Зюрье Р.Б., Чен Дж.Д. (май 2003 г.). «Активация и связывание гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, синтетической каннабиноидной ажулемовой кислотой». Молекулярная фармакология . 63 (5): 983–92. дои : 10.1124/моль.63.5.983. PMID  12695526. S2CID  22671555.
  21. ^ Кришнан А., Наир С.А., Пиллаи М.Р. (сентябрь 2007 г.). «Биология гамма-PPAR при раке: критический обзор существующих пробелов». Современная молекулярная медицина . 7 (6): 532–40. дои : 10.2174/156652407781695765. ПМИД  17896990.
  22. ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Салек Фаррохи А., Соми М.Х., Самади Н., Исфахани А., Расаи, MJ (май 2021 г.). «Подавление окисления жирных кислот за счет участия HIF-1α и PPARγ в аденокарциноме желудка человека и связанное с этим клиническое значение». Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. дои : 10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  23. ^ аб Барак Ю., Нельсон М.К., Онг Э.С., Джонс Ю.З., Руис-Лозано П., Чиен КР и др. (октябрь 1999 г.). «PPAR гамма необходим для развития плаценты, сердца и жировой ткани». Молекулярная клетка . 4 (4): 585–95. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80209-9 . ПМИД  10549290.
  24. ^ Шайфф В.Т., Барак Ю., Садовский Ю. (апрель 2006 г.). «Плейотропная функция гамма-PPAR в плаценте». Молекулярная и клеточная эндокринология . 249 (1–2): 10–5. doi :10.1016/j.mce.2006.02.009. PMID  16574314. S2CID  54322301.
  25. ^ Брендель С., Гельман Л., Ауверкс Дж. (июнь 2002 г.). «Мультипротеиновый мостик-фактор-1 (MBF-1) является кофактором ядерных рецепторов, которые регулируют липидный обмен». Молекулярная эндокринология . 16 (6): 1367–77. дои : 10.1210/mend.16.6.0843 . ПМИД  12040021.
  26. ^ Бергер Дж., Патель Х.В., Вудс Дж., Хейс Н.С., Родитель С.А., Клемас Дж. и др. (апрель 2000 г.). «Мутант PPARgamma служит доминантно-негативным ингибитором передачи сигналов PPAR и локализуется в ядре». Молекулярная и клеточная эндокринология . 162 (1–2): 57–67. дои : 10.1016/S0303-7207(00)00211-2. PMID  10854698. S2CID  20343538.
  27. ^ Гампе РТ, Монтана В.Г., Ламберт М.Х., Миллер А.Б., Бледсо Р.К., Милберн М.В. и др. (март 2000 г.). «Асимметрия кристаллической структуры PPARgamma/RXRalpha раскрывает молекулярную основу гетеродимеризации ядерных рецепторов». Молекулярная клетка . 5 (3): 545–55. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80448-7 . ПМИД  10882139.
  28. ^ abc Фаджас Л., Эглер В., Рейтер Р., Хансен Дж., Кристиансен К., Дебрил М.Б. и др. (декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластома-гистон деацетилаза 3 ингибирует PPARgamma и дифференцировку адипоцитов». Развивающая клетка . 3 (6): 903–10. дои : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . ПМИД  12479814.
  29. ^ abcd Кодера И., Такеяма К., Мураяма А., Сузава М., Масухиро Ю., Като С. (октябрь 2000 г.). «Тип-специфическое взаимодействие лиганда гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы, с коактиваторами транскрипции». Журнал биологической химии . 275 (43): 33201–4. дои : 10.1074/jbc.C000517200 . ПМИД  10944516.
  30. ^ Франко П.Дж., Ли Дж., Вэй Л.Н. (август 2003 г.). «Взаимодействие ДНК-связывающих доменов цинковых пальцев ядерного рецептора с деацетилазой гистонов». Молекулярная и клеточная эндокринология . 206 (1–2): 1–12. дои : 10.1016/S0303-7207(03)00254-5. PMID  12943985. S2CID  19487189.
  31. ^ Хайнлайн Калифорния, Тинг Х.Дж., Йе С., Чанг С. (июнь 1999 г.). «Идентификация ARA70 как усиленного лигандом коактиватора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Журнал биологической химии . 274 (23): 16147–52. дои : 10.1074/jbc.274.23.16147 . ПМИД  10347167.
  32. ^ Нисидзава Х., Ямагата К., Симомура И., Такахаси М., Курияма Х., Кисида К. и др. (январь 2002 г.). «Маленький партнер гетеродимера, сиротский ядерный рецептор, усиливает гамма-трансактивацию рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Журнал биологической химии . 277 (2): 1586–92. дои : 10.1074/jbc.M104301200 . ПМИД  11696534.
  33. ^ Уоллберг А.Э., Ямамура С., Малик С., Шпигельман Б.М., Редер Р.Г. (ноябрь 2003 г.). «Координация ремоделирования хроматина, опосредованного p300, и функции TRAP / медиатора через коактиватор PGC-1альфа». Молекулярная клетка . 12 (5): 1137–49. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00391-5 . ПМИД  14636573.
  34. ↑ Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (ноябрь 1999 г.). «Активация коактиватора PPARgamma-1 посредством стыковки транскрипционного фактора». Наука . 286 (5443): 1368–71. дои : 10.1126/science.286.5443.1368. ПМИД  10558993.
  35. ^ Миттал С., Инамдар С., Ачарья Дж., Пекхале К., Каламкар С., Боппана Р., Гаскадби С. (октябрь 2020 г.). «миР-3666 ингибирует развитие стеатоза печени путем негативного регулирования PPARγ». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1865 (10): 158777. doi :10.1016/j.bbalip.2020.158777. PMID  32755726. S2CID  221017099.
  36. ^ Лерке М., Лазар М.А. (декабрь 2005 г.). «Многоликая PPARgamma». обзор. Клетка . 123 (6): 993–9. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.026 . PMID  16360030. S2CID  18526710.
  37. ^ Ким Дж.Х., Сон Дж., Пак К.В. (март 2015 г.). «Многогранный факторный рецептор γ, активирующий пролифератор пероксисомы (PPARγ), в метаболизме, иммунитете и раке». обзор. Архивы фармацевтических исследований . 38 (3): 302–12. doi : 10.1007/s12272-015-0559-x. PMID  25579849. S2CID  12296573.
  38. ^ Абдул-Гани М.А., Трипати Д., ДеФронзо Р.А. (май 2006 г.). «Вклад дисфункции бета-клеток и резистентности к инсулину в патогенез нарушения толерантности к глюкозе и нарушения глюкозы натощак». обзор. Уход при диабете . 29 (5): 1130–9. дои : 10.2337/dc05-2179 . ПМИД  16644654.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .