Леронлимаб (кодовое название PRO 140 ) — гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на рецептор CCR5 , обнаруженный на Т-лимфоцитах иммунной системы человека . Он исследуется в качестве потенциальной терапии при лечении COVID-19 , [1] [2] трижды негативного рака молочной железы , [3] и ВИЧ-инфекции . [4] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США назначило PRO 140 для ускоренного одобрения . [5] В феврале 2008 года препарат вошел в фазу 2 клинических испытаний , а в 2015 году началось испытание фазы 3. [6] [7] В феврале 2018 года компания Cytodyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в исследовании основной комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции. [8] В 2020 году компания CytoDyn подала заявку на ускоренную регистрацию биологического препарата для лечения CCR5-тропной инфекции ВИЧ-1. [9]
PRO 140 разрабатывается компанией Cytodyn Inc. В мае 2007 года результаты клинического испытания препарата I фазы продемонстрировали «мощную, быструю, длительную, дозозависимую, высокозначимую противовирусную активность» PRO 140. Участники группы с самой высокой дозировкой получили 5 миллиграммов на килограмм и показали среднее снижение вирусной нагрузки -1,83 log 10 . В среднем снижение более чем на -1 log 10 на миллилитр сохранялось в течение двух-трех недель после приема всего лишь одной дозы препарата. [10] Наибольшее индивидуальное снижение РНК ВИЧ составило до -2,5 log 10 среди пациентов, получавших как дозы 2, так и 5 мг/кг. [11]
В феврале 2018 года компания Cytodyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в опорном исследовании комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции и будет продолжена в течение дополнительных 24 недель (конец августа 2018 года) с еженедельными подкожными инъекциями PRO 140 и оптимизированной АРТ. [12] В отчете раскрывается, что однократная подкожная инъекция PRO 140 в дозе 350 мг привела к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 более чем на 0,5log или 68% в течение одной недели по сравнению с теми, кто получал плацебо . Результаты первичной конечной точки эффективности были представлены на ASM Microbe 2018. В опорном исследовании Leronlimab в сочетании со стандартной антиретровирусной терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее проходивших лечение, 81% пациентов, завершивших исследование, достигли подавления вирусной нагрузки ВИЧ < 50 копий/мл. Последние одобренные препараты для этой группы населения варьируются от 43% после 24 недель до 45% после 48 недель с подавлением вирусной нагрузки < 50 копий/мл. В марте 2019 года CytoDyn подала в FDA США первую часть BLA для леронлимаба (PRO140) в качестве комбинированной терапии с ВААРТ при ВИЧ. В декабре 2019 года компания подтвердила планы завершить BLA в январе 2020 года с потенциальным одобрением FDA во 2Q20. CytoDyn также проводит исследовательское испытание монотерапии леронлимабом (PRO140) для ВИЧ. В случае успеха, еженедельный самостоятельный прием леронлимаба будет представлять собой смену парадигмы в лечении ВИЧ. [13] [14]
CytoDyn в настоящее время также изучает использование Leronlimab (PRO140) при различных солидных опухолях. 18 февраля 2019 года CytoDyn объявила, что начнет 8 доклинических исследований по меланоме , раку поджелудочной железы , молочной железы , простаты , толстой кишки , легких , печени и желудка . 23 ноября 2018 года CytoDyn получила одобрение FDA на свою заявку IND и разрешение начать клиническое исследование фазы 1b/2 для пациентов с метастатическим трижды негативным раком молочной железы (mTNBC). В мае 2019 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило статус Fast Track для Leronlimab (PRO 140) для использования в сочетании с карбоплатином для лечения пациентов с CCR5-положительным mTNBC. В июле 2019 года CytoDyn объявила о дозировке первого пациента с mTNBC в рамках сострадательного использования. Одновременно с этим, фаза 1b/2 исследования для пациентов с mTNBC, не получавших лечения, активна и ожидает получения основных данных в 2020 году. В случае успеха данные от пациентов с mTNBC, не получавших лечения, могут послужить основой для потенциального ускоренного одобрения FDA США. [15] 11 ноября 2019 года CytoDyn сообщила, что первый пациент с TNBC, которому была сделана инъекция по его наивному протоколу (ранее не лечившийся от трижды негативного рака молочной железы), продемонстрировал значительное снижение уровней циркулирующих опухолевых клеток (CTC) и уменьшение размера опухоли при двухнедельных и пятинедельных интервалах наблюдения по сравнению с исходными наблюдениями. CTC являются потенциальной суррогатной конечной точкой в онкологических исследованиях, причем снижение уровней предполагает долгосрочную клиническую пользу. [16] Недавно опубликованные исследования показали, что Leronlimab уменьшает количество и размер новых метастазов рака молочной железы человека в мышиной модели и уменьшает размер уже существующих метастазов, тем самым увеличивая выживаемость. [17]
В мае 2019 года CytoDyn также инициировала доклиническое исследование Leronlimab (PRO 140) для профилактики неалкогольного стеатогепатита с The Cleveland Clinic . В ноябре компания сообщила о положительных результатах. [ необходима медицинская цитата ]
15 декабря 2020 года CytoDyn достигла полного набора в своем регистрационном исследовании фазы 3 для пациентов с тяжелой и критической формой COVID-19. Результаты показали снижение первичной конечной точки смертности на 24 процента через 28 дней по сравнению с текущим стандартом лечения. Хотя это и не является статистически значимым, широко распространено мнение, что разрешение только двух доз на нулевой и седьмой день вместо четырех доз, запрошенных компанией, помешало исследованию достичь своей первичной конечной точки. Период полувыведения леронлимаба составляет около 10 дней, что означает, что эффект препарата был бы намного меньше на 28-й день. [ необходима цитата ]
Статистический анализ тяжелобольных пациентов (госпитализированных пациентов, получающих инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) или ЭКМО) показал, что при добавлении леронлимаба к стандарту лечения («SoC») леронлимаб снижал смертность на 14-й день на 82% (p=.0233, N=62). Пациенты, получавшие леронлимаб, имели более чем в пять раз больше шансов остаться в живых на 14-й день, чем те, кто получал только SoC. Длительность пребывания в больнице также сократилась на 5,5 дней у тяжелобольных пациентов (N=62, p=.005). Из этих результатов ясно, что леронлимаб спасает жизни и экономит деньги. [ необходима цитата ]
Бывшему президенту Филиппин Джозефу Эстраде был назначен леронлимаб в соответствии со специальным разрешением Compassionate Special Permit (CSP) среди других лекарств в качестве терапевтического средства от COVID-19. Г-н Эстрада был выписан из больницы после того, как перенес бактериальную инфекцию легких. CytoDyn продолжает отправлять флаконы леронлимаба на Филиппины, в то время как его партнер по дистрибуции Chiral Pharma Corporation тесно сотрудничает с Филиппинским FDA для рассмотрения вопроса о расширении CSP. [ необходима цитата ]
PRO 140 — это лабораторное антитело, которое функционирует как ингибитор проникновения . [18] [19] PRO 140 связывается с рецептором CCR5 на клетках CD4 и препятствует способности ВИЧ проникать в клетку. PRO 140, гуманизированная форма антитела PA14, является моноклональным антителом к хемокиновому рецептору CCR5 и может ингибировать тропный к CCR5 ВИЧ-1 в концентрациях, которые не противодействуют естественной активности CCR5 in vitro. Проникновение ВИЧ-1 опосредовано гликопротеинами оболочки ВИЧ-1 gp120 и gp41 . Gp120 связывает CD4 и молекулу рецептора CCR5co, и это запускает опосредованное gp41 слияние вирусной и клеточной мембран. CCR5 необходим для проникновения вируса и инфицирования здоровых клеток. PRO 140, моноклональное антитело против CCR5, может остановить проникновение ВИЧ в клетку и остановить репликацию вируса. Он предотвращает связывание вируса с клеткой в определенном месте корецептора CCR5, не влияя на его естественную активность. В отличие от других ингибиторов входа, PRO 140 представляет собой моноклональное антитело. Механизм ингибирования является конкурентным, а не аллостерическим . [20] Таким образом, для эффективности его необходимо вводить инъекционно. Однако, попав в организм, PRO 140 связывается с CCR5 на >60 дней, [21] что позволяет вводить препарат не так часто, как раз в две недели. [22] [23] По сравнению с высокоактивной антиретровирусной терапией , которая, как было показано, имеет токсичность, связанную с лечением, для пациентов, инфицированных ВИЧ, PRO140 не имеет множественной лекарственной устойчивости или токсичности. [20]
Леронлимаб, исследуемый препарат на основе моноклональных антител, разрабатываемый компанией CytoDyn, Inc. (CytoDyn), является одним из потенциальных лекарственных средств, которое изучалось с целью определения его безопасности и эффективности при лечении пациентов с COVID-19, в том числе с тяжелыми исходами COVID-19. [24] После завершения клинических испытаний CD10 и CD12 стало ясно, что имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают клиническую пользу леронлимаба для лечения COVID-19. [24]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .