Ингибитор проникновения

Противовирусный препарат

Ингибиторы проникновения , также известные как ингибиторы слияния , представляют собой класс противовирусных препаратов , которые предотвращают проникновение вируса в клетку , например, блокируя рецептор . Ингибиторы проникновения используются для лечения таких состояний, как ВИЧ и гепатит D.

проникновение ВИЧ

Иллюстрация механизма проникновения ВИЧ и механизмов действия (MOA) двух ингибиторов проникновения, 5-Helix и C37.

Вирион ВИЧ связывается с клеткой человека CD4+. На двух нижних рисунках изображены две предлагаемые модели слияния ВИЧ с клеткой.

Они используются в комбинированной терапии для лечения ВИЧ- инфекции. Этот класс препаратов препятствует связыванию , слиянию и проникновению вириона ВИЧ в клетку человека. Блокируя этот этап цикла репликации ВИЧ , такие агенты замедляют прогрессирование ВИЧ-инфекции в СПИД . ^[1]

Белки

В процессе проникновения ВИЧ участвуют несколько ключевых белков . ^{[ необходима ссылка ]}

• CD4 — белковый рецептор, обнаруженный на поверхности Т-хелперных клеток иммунной системы человека, также называемых Т-клетками CD4+.
• gp120 , белок на поверхности ВИЧ, который связывается с рецептором CD4
• CCR5 , второй рецептор, обнаруженный на поверхности клеток CD4+ и макрофагов, называемый хемокиновым корецептором
• CXCR4 , еще один корецептор хемокинов, обнаруженный на клетках CD4+
• gp41 , белок ВИЧ, тесно связанный с gp120 , который проникает через клеточную мембрану

Связывание, слияние, последовательность входа

Для проникновения ВИЧ в клетку человека необходимо последовательно выполнить следующие шаги. ^{[2] [3]}

1. Связывание поверхностного белка ВИЧ gp120 с рецептором CD4
2. Конформационное изменение в gp120 , которое одновременно увеличивает его сродство к корецептору и обнажает gp41
3. Связывание gp120 с корецептором CCR5 или CXCR4
4. Проникновение через клеточную мембрану gp41, который аппроксимирует мембрану ВИЧ и Т-клетки и способствует их слиянию
5. Проникновение вирусного ядра в клетку

Ингибиторы проникновения действуют, вмешиваясь в один из аспектов этого процесса.

Одобренные агенты

• Маравирок связывается с CCR5 , предотвращая взаимодействие с gp120 . Его также называют «антагонистом хемокиновых рецепторов» или «ингибитором CCR5». ^[4]
• Энфувиртид связывается с gp41 и препятствует его способности сближать две мембраны. Его также называют «ингибитором слияния».
• Ибализумаб — моноклональное антитело , которое связывается с доменом 2 CD4 и препятствует этапам после прикрепления, необходимым для проникновения вирусных частиц ВИЧ-1 в клетки-хозяева, а также предотвращает передачу вируса, которая происходит посредством слияния клеток.
• Фостемсавир — ингибитор прикрепления, который препятствует взаимодействию CD4 и gp120 путем связывания с gp120 .

Агенты по расследованию

Другие агенты изучаются на предмет их способности взаимодействовать с белками, участвующими в проникновении ВИЧ, и возможности того, что они могут служить ингибиторами проникновения. ^[5]

• Леронлимаб , моноклональное антитело, связывающее CCR5
• Плериксафор разрабатывался с целью вмешательства в взаимодействие ВИЧ и CXCR4, но в ходе недавних испытаний он не продемонстрировал значительной противовирусной активности.
• Галлат эпигаллокатехина , вещество, содержащееся в зеленом чае , по-видимому, взаимодействует с gp120, как и некоторые другие теафлавины . ^[6]
• Препарат Викривирок , аналогичный маравироку, в настоящее время проходит клинические испытания для получения одобрения FDA.
• Аплавирок , препарат, аналогичный маравироку и викрироку. Клинические испытания были остановлены в 2005 году из-за опасений по поводу безопасности препарата.
• b12 — это антитело против ВИЧ, обнаруженное у некоторых долгосрочных непрогрессирующих . Было обнаружено, что оно связывается с gp120 в точном регионе или эпитопе , где gp120 связывается с CD4. b12, по-видимому, служит естественным ингибитором проникновения у некоторых людей. Есть надежда, что дальнейшее изучение b12 может привести к созданию эффективной вакцины против ВИЧ.
• Гриффитсин , вещество, полученное из водорослей, по-видимому, обладает свойствами ингибитора проникновения. ^[7]
• DCM205 — это небольшая молекула на основе L- цикориевой кислоты , ингибитора интегразы. Сообщалось, что DCM205 инактивирует частицы ВИЧ-1 непосредственно in vitro и, как полагают, действует в первую очередь как ингибитор проникновения. ^[8]
• CD4-специфические разработанные анкириновые повторяющиеся белки ( DARPins ) эффективно блокируют проникновение вирусов различных штаммов и разрабатываются и изучаются в качестве потенциальных кандидатов на микробициды ^[9]
• Поликлональное антитело козы находится на II фазе клинических испытаний на людях , нацеленных, среди прочего, на трансмембранный гликопротеин GP41. Испытания проводятся компанией Virionyx, новозеландской компанией. ^[10]
• VIR-576 — это синтезированный пептид, который связывается с gp41, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной.
• ITX5061 для гепатита С. [ ^11]

Ссылки

1. Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для противодействия проникновению ВИЧ». Мнение эксперта по фармакотерапии . 8 (7): 923–33. doi :10.1517/14656566.8.7.923. PMID  17472538. S2CID  32675897.
2. Сяо, Тяньшу; Цай, Юнфэй; Чэнь, Бин (2021). «Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 и слияния мембран». Вирусы . 13 (5): 735. doi : 10.3390 / v13050735 . PMC 8146413. PMID  33922579. 
3. Wilen, Craig B.; Tilton, John C.; Doms, Robert W. (2012). "ВИЧ: связывание клеток и вход". Cold Spring Harb Perspect Med . 2 (8): a006866. doi :10.1101/cshperspect.a006866. PMC 3405824. PMID 22908191.  Получено 11 августа 2021 г. 
4. Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Чувствительность к нейтрализующим антителам и антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к малым молекулярным ингибиторам CCR5». Вирусология . 377 (2): 401–7. doi :10.1016/j.virol.2008.04.032. PMC 2528836. PMID  18519143 . 
5. Merck Manual .com Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), таблица 4 [1]
6. Williamson MP, McCormick TG, Nance CL, Shearer WT (декабрь 2006 г.). «Галлат эпигаллокатехина, основной полифенол зеленого чая, связывается с рецептором Т-клеток CD4: потенциал для терапии ВИЧ-1». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (6): 1369–74. doi : 10.1016/j.jaci.2006.08.016 . PMID  17157668.
7. Emau P, Tian B, O'keefe BR, Mori T, McMahon JB, Palmer KE и др. (август 2007 г.). «Гриффитсин, мощный ингибитор проникновения ВИЧ, является прекрасным кандидатом на роль микробицида против ВИЧ». Журнал медицинской приматологии . 36 (4–5): 244–53. doi : 10.1111/j.1600-0684.2007.00242.x . PMID  17669213. S2CID  22539115.
8. Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (май 2007 г.). «Прямая инактивация вируса иммунодефицита человека типа 1 новым ингибитором проникновения малых молекул, DCM205». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 51 (5): 1780–6. doi :10.1128/AAC.01001-06. PMC 1855571. PMID  17307982 . 
9. Schweizer A, Rusert P, Berlinger L, Ruprecht CR, Mann A, Corthésy S и др. (июль 2008 г.). «CD4-специфические белки с анкириновыми повторами являются новыми мощными ингибиторами проникновения ВИЧ с уникальными характеристиками». PLOS Pathogens . 4 (7): e1000109. doi : 10.1371/journal.ppat.1000109 . PMC 2453315. PMID  18654624 . 
10. "virionyx.com" . Получено 2007-08-26 .
11. Sulkowski MS, Kang M, Matining R, Wyles D, Johnson VA, Morse GD и др. (март 2014 г.). «Безопасность и противовирусная активность ингибитора проникновения вируса гепатита С ITX5061 у взрослых, не получавших лечения и инфицированных вирусом гепатита С: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1b». Журнал инфекционных заболеваний . 209 (5): 658–67. doi :10.1093/infdis/jit503. PMC 3923538 . PMID  24041792. 

Внешние ссылки

• Центр ресурсов ингибиторов слияния
• ВИЧ+Fusion+Inhibitors в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)