stringtranslate.com

Ras ГТФаза

Ras , от " Ra t s arcoma virus", представляет собой семейство родственных белков , которые экспрессируются во всех линиях клеток и органах животных. Все члены семейства белков Ras относятся к классу белков, называемых малыми ГТФазами , и участвуют в передаче сигналов внутри клеток ( клеточная сигнальная трансдукция ). Ras является прототипическим членом суперсемейства белков Ras , которые все связаны трехмерной структурой и регулируют разнообразное поведение клеток.

Когда Ras «включается» входящими сигналами, он впоследствии включает другие белки, которые в конечном итоге включают гены, участвующие в росте клеток , дифференциации и выживании . Мутации в генах Ras могут привести к образованию постоянно активированных белков Ras, что может вызвать непреднамеренную и сверхактивную сигнализацию внутри клетки, даже при отсутствии входящих сигналов.

Поскольку эти сигналы приводят к росту и делению клеток, сверхактивная передача сигналов Ras может в конечном итоге привести к раку . [1] Три гена Ras у людей ( HRAS , KRAS и NRAS ) являются наиболее распространенными онкогенами при раке человека; мутации, которые постоянно активируют Ras, обнаруживаются в 20–25% всех опухолей человека и до 90% при определенных типах рака (например, раке поджелудочной железы ). [2] По этой причине ингибиторы Ras изучаются в качестве лечения рака и других заболеваний с повышенной экспрессией Ras.

История

Первые два гена Ras, HRAS и KRAS , были идентифицированы [3] в ходе исследований двух вирусов, вызывающих рак, вируса саркомы Харви и вируса саркомы Кирстен, Эдвардом М. Сколником и его коллегами из Национальных институтов здравоохранения (NIH). [4] Первоначально эти вирусы были обнаружены у крыс в 1960-х годах Дженнифер Харви [5] и Вернером Х. Кирстеном [6] соответственно , отсюда и название Rat s arcoma . [3] В 1982 году активированные и трансформирующие человеческие гены ras были обнаружены в раковых клетках человека Джеффри М. Купером в Гарварде [7], Мариано Барбацидом и Стюартом А. Ааронсоном в NIH [8] , Робертом Вайнбергом в Массачусетском технологическом институте [9] и Майклом Виглером в лаборатории Колд-Спринг-Харбор. [10] Третий ген ras был впоследствии обнаружен исследователями из группы Робина Вайса из Института исследований рака [11] [12] и Майкла Виглера из Лаборатории Колд-Спринг-Харбор [13] и назван NRAS , для его первоначальной идентификации в клетках нейробластомы человека.

Три человеческих гена ras кодируют чрезвычайно похожие белки, состоящие из цепочек из 188-189 аминокислот. Их генные символы — HRAS , NRAS и KRAS , последний из которых производит изоформы K-Ras4A и K-Ras4B из альтернативного сплайсинга . [ требуется цитата ]

Структура

Структура HRas PDB 121p, лента, показывающая нити фиолетовым цветом, спирали аквамариновым цветом, петли серым цветом. Также показаны связанный аналог GTP и ион магния.

Ras содержит шесть бета-цепей и пять альфа-спиралей . [14] Он состоит из двух доменов: домена G из 166 аминокислот (около 20 кДа), который связывает гуанозиновые нуклеотиды, и C-концевой мембранной целевой области (CAAX-COOH, также известной как CAAX-бокс), которая модифицирована липидами фарнезилтрансферазой , RCE1 и ICMT . [ необходима цитата ]

Домен G содержит пять мотивов G, которые напрямую связывают GDP/GTP. Мотив G1, или P-петля, связывает бета-фосфат GDP и GTP. Мотив G2, также называемый Switch I или SW1, содержит треонин35, который связывает терминальный фосфат (γ-фосфат) GTP и двухвалентный ион магния, связанный в активном центре. Мотив G3, также называемый Switch II или SW2, имеет мотив DXXGQ. D — это аспартат57, который специфичен для связывания гуанина по сравнению с аденином, а Q — это глутамин61, важный остаток, который активирует каталитическую молекулу воды для гидролиза GTP до GDP. Мотив G4 содержит мотив LVGNKxDL и обеспечивает специфическое взаимодействие с гуанином. Мотив G5 содержит консенсусную последовательность SAK. A — это аланин146, который обеспечивает специфичность для гуанина, а не для аденина.

Два переключающих мотива, G2 (SW1) и G3 (SW2), являются основными частями белка, которые перемещаются, когда GTP гидролизуется в GDP. Это конформационное изменение двумя переключающими мотивами является тем, что опосредует базовую функциональность как молекулярного переключающего белка. Это связанное с GTP состояние Ras является состоянием «включено», а связанное с GDP состояние является состоянием «выключено». Два переключающих мотива имеют ряд конформаций при связывании GTP или GDP или без нуклеотида (при связывании с SOS1, который высвобождает нуклеотид). [15]

Ras также связывает ион магния , который помогает координировать связывание нуклеотидов.

Функция

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе

Белки Ras функционируют как бинарные молекулярные переключатели, которые контролируют внутриклеточные сигнальные сети. Регулируемые Ras сигнальные пути контролируют такие процессы, как целостность актинового цитоскелета , пролиферацию клеток , дифференциацию клеток , адгезию клеток , апоптоз и миграцию клеток . Ras и связанные с Ras белки часто дерегулированы при раке, что приводит к увеличению инвазии и метастазирования , а также снижению апоптоза.

Ras активирует несколько путей, из которых каскад митоген-активируемого белка (MAP) киназы был хорошо изучен. Этот каскад передает сигналы вниз по течению и приводит к транскрипции генов, участвующих в росте и делении клеток. [16] Другим сигнальным путем, активируемым Ras, является путь PI3K/AKT/mTOR , который стимулирует синтез белка, клеточную миграцию и рост, а также ингибирует апоптоз. [17] [18]

Активация и деактивация

Ras — это белок, связывающий гуанозин - нуклеотид . В частности, это односубъединичная малая ГТФаза , которая по структуре связана с субъединицей G α гетеротримерных G-белков (больших ГТФаз). G-белки функционируют как бинарные сигнальные переключатели с состояниями «включено» и «выключено». В состоянии «выключено» он связан с нуклеотидом гуанозиндифосфатом (ГДФ), тогда как в состоянии «включено» Ras связан с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), который имеет дополнительную фосфатную группу по сравнению с ГДФ. Этот дополнительный фосфат удерживает две области переключения в конфигурации «заряженной пружины» (в частности, Thr-35 и Gly-60). При высвобождении области переключения расслабляются, что вызывает конформационное изменение в неактивное состояние. Следовательно, активация и деактивация Ras и других малых G-белков контролируются циклическим переключением между активной ГТФ-связанной и неактивной ГДФ-связанной формами.

Процесс обмена связанного нуклеотида облегчается факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) и активирующими GTPase белками (GAP). Согласно своей классификации, Ras обладает внутренней активностью GTPase , что означает, что белок сам по себе будет гидролизовать связанную молекулу GTP в GDP. Однако этот процесс слишком медленный для эффективной функции, и, следовательно, GAP для Ras, RasGAP, может связываться с каталитическим аппаратом Ras и стабилизировать его, поставляя дополнительные каталитические остатки (« аргининовый палец ») таким образом, что молекула воды оптимально располагается для нуклеофильной атаки на гамма-фосфат GTP. Высвобождается неорганический фосфат, и теперь молекула Ras связана с GDP. Поскольку связанная с GDP форма «выключена» или «неактивна» для сигнализации, GTPase Activating Protein инактивирует Ras, активируя его активность GTPase. Таким образом, GAP ускоряют инактивацию Ras .

GEF катализируют реакцию «толкай и тяни», которая высвобождает GDP из Ras. Они вставляются близко к P-петле и месту связывания катиона магния и ингибируют взаимодействие их с гамма-фосфатным анионом . Кислотные (отрицательные) остатки в переключателе II «оттягивают» лизин в P-петле от GDP, который «отталкивает» переключатель I от гуанина. Контакты, удерживающие GDP на месте, разрываются, и он высвобождается в цитоплазму. Поскольку внутриклеточный GTP обилен относительно GDP (примерно в 10 раз больше) [16], GTP преимущественно повторно входит в карман связывания нуклеотидов Ras и перезаряжает пружину. Таким образом, GEF облегчают активацию Ras . [14] Хорошо известные GEF включают Son of Sevenless (Sos) и cdc25 , которые включают домен RasGEF .

Баланс между активностью GEF и GAP определяет статус гуаниновых нуклеотидов Ras, тем самым регулируя активность Ras.

В конформации, связанной с ГТФ, Ras имеет высокое сродство к многочисленным эффекторам , которые позволяют ему выполнять свои функции. К ним относится PI3K . Другие малые ГТФазы могут связывать адаптеры, такие как арфаптин , или системы вторичных мессенджеров, такие как аденилатциклаза . Домен связывания Ras обнаруживается во многих эффекторах и неизменно связывается с одной из областей переключения, поскольку они изменяют конформацию между активной и неактивной формами. Однако они также могут связываться с остальной частью поверхности белка.

Существуют и другие белки, которые могут изменять активность белков семейства Ras. Одним из примеров является GDI (GDP Disassociation Inhibitor). Они функционируют, замедляя обмен GDP на GTP, тем самым продлевая неактивное состояние членов семейства Ras. Могут существовать и другие белки, которые дополняют этот цикл.

Мембранное крепление

Ras прикрепляется к клеточной мембране благодаря его пренилированию и пальмитоилированию ( HRAS и NRAS ) или комбинации пренилирования и многоосновной последовательности, прилегающей к сайту пренилирования ( KRAS ). C-концевой CaaX-бокс Ras сначала фарнезилируется по остатку Cys в цитозоле, что позволяет Ras свободно встраиваться в мембрану эндоплазматического ретикулума и других клеточных мембран. Затем трипептид (aaX) отщепляется от C-конца специфической пренил-протеинспецифической эндопротеазой, а новый C-конец метилируется метилтрансферазой . На этом этапе обработка KRas завершается. Динамические электростатические взаимодействия между его положительно заряженной основной последовательностью с отрицательными зарядами на внутреннем листке плазматической мембраны объясняют его преимущественную локализацию на поверхности клетки в стационарном состоянии. NRAS и HRAS далее обрабатываются на поверхности аппарата Гольджи путем пальмитоилирования одного или двух остатков Cys, соответственно, прилегающих к коробке CaaX. Таким образом, белки становятся стабильно закрепленными на мембране (липидные плоты) и транспортируются к плазматической мембране на везикулах секреторного пути . Депальмитоилирование ацил-протеинтиоэстеразами в конечном итоге высвобождает белки из мембраны, позволяя им войти в другой цикл пальмитоилирования и депальмитоилирования. [19] Считается, что этот цикл предотвращает утечку NRAS и HRAS на другие мембраны с течением времени и поддерживает их устойчивую локализацию вдоль аппарата Гольджи , секреторного пути , плазматической мембраны и взаимосвязанного пути эндоцитоза .

Участники

Наиболее значимыми с клинической точки зрения членами подсемейства Ras являются HRAS , KRAS и NRAS , в основном из-за их причастности ко многим типам рака. [20]

Однако есть и много других членов этого подсемейства: [21] DIRAS1 ; DIRAS2; DIRAS3 ; ERAS; GEM ; MRAS ; NKIRAS1; NKIRAS2 ; RALA ; RALB ; RAP1A ; RAP1B ; RAP2A ; RAP2B ; RAP2C; RASD1 ; RASD2 ; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B ; RASL12; REM1; REM2; RERG ; RERGL; RRAD ; RRAS ; RRAS2

Рас в раке

Мутации в семействе протоонкогенов Ras (включая H-Ras, N-Ras и K-Ras) очень распространены и обнаруживаются в 20–30 % всех опухолей человека. [20] Разумно предположить, что фармакологический подход, который ограничивает активность Ras, может представлять собой возможный метод ингибирования определенных типов рака. Точечные мутации Ras являются единственной наиболее распространенной аномалией протоонкогенов человека. [22] Ингибитор Ras транс-фарнезилтиосалициловая кислота (FTS, Salirasib) проявляет выраженные антионкогенные эффекты во многих линиях раковых клеток. [23] [24]

Неправильная активация

Было показано, что неправильная активация гена играет ключевую роль в неправильной передаче сигнала, пролиферации и злокачественной трансформации. [16]

Мутации в ряде различных генов, а также в самом RAS могут иметь этот эффект. Онкогены, такие как p210BCR-ABL или рецептор роста erbB, находятся выше Ras, поэтому, если они конститутивно активированы, их сигналы будут передаваться через Ras. [ необходима цитата ]

Ген -супрессор опухолей NF1 кодирует Ras-GAP – его мутация при нейрофиброматозе будет означать, что Ras с меньшей вероятностью будет инактивирован. Ras также может быть амплифицирован, хотя это происходит только изредка в опухолях.

Наконец, онкогены Ras могут быть активированы точечными мутациями, так что реакция ГТФазы больше не может стимулироваться GAP – это увеличивает период полураспада активных мутантов Ras-GTP. [25]

Конститутивно активный Ras

Конститутивно активный Ras ( Ras D ) — это тот, который содержит мутации, предотвращающие гидролиз ГТФ, тем самым блокируя Ras в постоянном состоянии «включено».

Наиболее распространенные мутации обнаружены в остатке G12 в P-петле и каталитическом остатке Q61.

См. также «доминантно-негативные» мутанты, такие как S17N и D119N.

Лечение рака с использованием Ras-таргета

Реовирус был отмечен как потенциальное средство от рака, когда исследования показали, что он хорошо размножается в определенных линиях раковых клеток. Он реплицируется в клетках, которые имеют активированный путь Ras (клеточный сигнальный путь, который участвует в росте и дифференциации клеток). [27] Реовирус реплицируется и в конечном итоге убивает активированные Ras опухолевые клетки, и по мере того, как происходит гибель клеток, частицы вируса-потомка могут свободно инфицировать окружающие раковые клетки. Этот цикл инфекции, репликации и гибели клеток, как полагают, повторяется до тех пор, пока все опухолевые клетки, несущие активированный путь Ras, не будут уничтожены. [ необходима цитата ]

Другой вирус, лизирующий опухоль, который специфически нацелен на опухолевые клетки с активированным путем Ras, — это агент на основе вируса простого герпеса II типа (HSV-2), обозначенный как FusOn-H2. [28] Активирующие мутации белка Ras и вышестоящие элементы белка Ras могут играть роль в более чем двух третях всех видов рака у человека, включая большинство метастатических заболеваний. Реолизин , формула реовируса, и FusOn-H2 в настоящее время проходят клинические испытания или находятся в стадии разработки для лечения различных видов рака. [29] Кроме того, лечение на основе siRNA антимутированного K-RAS (G12D), называемое siG12D LODER, в настоящее время проходит клинические испытания для лечения местно-распространенного рака поджелудочной железы (NCT01188785, NCT01676259). [30]

В моделях глиобластомы у мышей уровни SHP2 были повышены в раковых клетках мозга. Ингибирование SHP2 в свою очередь ингибировало дефосфорилирование Ras. Это уменьшило размеры опухоли и сопровождалось повышением показателей выживаемости. [31] [32]

Другие стратегии пытались манипулировать регуляцией вышеупомянутой локализации Ras. Ингибиторы фарнезилтрансферазы были разработаны для остановки фарнезилирования Ras и, следовательно, ослабления его сродства к мембранам. [2] Другие ингибиторы нацелены на цикл пальмитоилирования Ras посредством ингибирования депальмитоилирования ацил-протеинтиоэстеразами , что потенциально приводит к дестабилизации цикла Ras. [33]

Новая стратегия поиска ингибиторов для мутировавших молекул Ras была описана в [34] . Мутации Ras в 12-м положении остатка ингибируют связь регуляторной молекулы GAP с мутировавшим Ras, вызывая неконтролируемый рост клеток. Новая стратегия предлагает найти небольшие молекулы клея, которые прикрепляют мутировавший Ras к GAP, запрещая неконтролируемый рост клеток и восстанавливая нормальную функцию. Для этой цели была разработана теоретическая конформация Ras-GAP с зазором в несколько Å между молекулами, и была проведена высокопроизводительная стыковка in silico для поиска склеивающих агентов. В качестве доказательства концепции были описаны две новые молекулы с удовлетворительной биологической активностью.

У других видов

В большинстве типов клеток большинства видов большинство Ras являются GDP-типом. Это справедливо для ооцитов Xenopus и фибробластов мышей . [35]

Xenopus laevis

Как упоминалось выше, большинство Ras ооцитов X. являются конъюгатами GDP. Ras млекопитающих почти наверняка индуцирует мейоз в ооцитах X. laevis , потенцируя мейоз, вызванный инсулином , но не прогестероном . Синтез белка , по-видимому, не является частью этого этапа. Инъекция увеличивает синтез диацилглицерина из фосфатидилхолина . Некоторые эффекты мейоза антагонизируются rap1 (и Ras , модифицированным для неправильной стыковки). Как rap1 , так и модифицированный Ras являются ко-антагонистами с p120Ras GAP в этом пути. [35]

Дрозофила меланогастер

Выражен во всех тканях Drosophila melanogaster , но в основном в нервных клетках. Сверхэкспрессия несколько летальна и в процессе развития вызывает аномалии глаз и крыльев. (Это соответствует — и может быть причиной — подобных аномалий из-за мутировавших рецепторных тирозинкиназ .) Гены D. для ras у млекопитающих вызывают аномалии. [35]

Аплизия

Большая часть экспрессии у Aplysia spp. находится в нервных клетках. [35]

Caenorhabditis elegans

Ген в C. elegans — let 60. Также, по-видимому, играет роль в формировании рецепторной тирозинкиназы в этой модели. Сверхэкспрессия приводит к развитию мультивульвы из-за ее участия в нормальном развитии этой области; сверхэкспрессия в эффекторных участках приводит к летальному исходу. [35]

Диктиостелиум дискоидеум

Необходим в Dictyostelium discoideum . Об этом свидетельствует серьезная неудача развития при недостаточной экспрессии ras и значительное ухудшение различных жизненных функций при искусственной экспрессии, таких как: повышенная концентрация инозитолфосфатов ; вероятное снижение связывания цАМФ с рецепторами хемотаксиса ; и это, вероятно, причина нарушения синтеза цГМФ . Активность аденилатциклазы не зависит от ras . [35]

Ссылки

  1. ^ Goodsell DS (1999). «Молекулярная перспектива: онкоген ras». Онколог . 4 (3): 263–4. doi : 10.1634/theoncologist.4-3-263 . PMID  10394594.
  2. ^ ab Downward J (январь 2003 г.). «Нацеливание на сигнальные пути RAS в терапии рака». Nature Reviews. Рак . 3 (1): 11–22. doi :10.1038/nrc969. PMID  12509763. S2CID  43074411.
  3. ^ ab Malumbres M, Barbacid M (июнь 2003 г.). «RAS онкогены: первые 30 лет». Nature Reviews. Cancer . 3 (6): 459–65. doi :10.1038/nrc1097. PMID  12778136. S2CID  27928171.
  4. ^ Chang EH, Gonda MA, Ellis RW, Scolnick EM, Lowy DR (август 1982 г.). «Геном человека содержит четыре гена, гомологичных трансформирующим генам вирусов саркомы мышей Харви и Кирстен». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (16): 4848–52. Bibcode : 1982PNAS...79.4848C. doi : 10.1073/pnas.79.16.4848 . PMC 346782. PMID  6289320 . 
  5. ^ Harvey JJ (декабрь 1964 г.). «Неопознанный вирус, вызывающий быстрое образование опухолей у мышей». Nature . 204 (4963): 1104–5. Bibcode :1964Natur.204.1104H. doi :10.1038/2041104b0. PMID  14243400. S2CID  4144311.
  6. ^ Kirsten WH, Schauf V, McCoy J (1970). "Свойства вируса саркомы мышей". Bibliotheca Haematologica . Международный симпозиум по сравнительным исследованиям лейкемии. 36 (36): 246–9. doi :10.1159/000391714. ISBN 978-3-8055-1160-5. PMID  5538357.
  7. ^ Cooper GM (август 1982 г.). «Клеточные трансформирующие гены». Science . 217 (4562): 801–6. Bibcode :1982Sci...217..801C. doi :10.1126/science.6285471. PMID  6285471. S2CID  5807661.
  8. ^ Santos E, Tronick SR, Aaronson SA, Pulciani S, Barbacid M (июль 1982 г.). "Онкоген карциномы мочевого пузыря человека T24 является активированной формой нормального человеческого гомолога трансформирующих генов BALB- и Harvey-MSV". Nature . 298 (5872): 343–7. Bibcode :1982Natur.298..343S. doi :10.1038/298343a0. PMID  6283384. S2CID  37033023.
  9. ^ Parada LF, Tabin CJ, Shih C, Weinberg RA (июнь 1982 г.). «Человеческий онкоген карциномы мочевого пузыря EJ является гомологом гена ras вируса саркомы Харви». Nature . 297 (5866): 474–8. Bibcode :1982Natur.297..474P. doi :10.1038/297474a0. PMID  6283357. S2CID  4338225.
  10. ^ Taparowsky E, Suard Y, Fasano O, Shimizu K, Goldfarb M, Wigler M (декабрь 1982 г.). «Активация гена трансформации карциномы мочевого пузыря T24 связана с изменением одной аминокислоты». Nature . 300 (5894): 762–5. Bibcode :1982Natur.300..762T. doi :10.1038/300762a0. PMID  7177195. S2CID  34179063.
  11. ^ Marshall CJ, Hall A, Weiss RA (сентябрь 1982 г.). «Трансформирующий ген, присутствующий в клеточных линиях саркомы человека». Nature . 299 (5879): 171–3. Bibcode :1982Natur.299..171M. doi :10.1038/299171a0. PMID  6287287. S2CID  4342747.
  12. ^ Холл А., Маршалл К.Дж., Спурр Н.К., Вайс РА. (1983). «Идентификация трансформирующего гена в двух линиях клеток саркомы человека как нового члена семейства генов ras, расположенного на хромосоме 1». Nature . 303 (5916): 396–400. Bibcode :1983Natur.303..396H. doi :10.1038/303396a0. PMID  6304521. S2CID  4372475.
  13. ^ Shimizu K, Goldfarb M, Perucho M, Wigler M (январь 1983 г.). «Выделение и предварительная характеристика трансформирующего гена линии клеток нейробластомы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 80 (2): 383–7. Bibcode :1983PNAS...80..383S. doi : 10.1073/pnas.80.2.383 . PMC 393381 . PMID  6300838. 
  14. ^ ab Vetter IR, Wittinghofer A (ноябрь 2001 г.). «Переключатель связывания гуаниновых нуклеотидов в трех измерениях». Science . 294 (5545): 1299–304. Bibcode :2001Sci...294.1299V. doi :10.1126/science.1062023. PMID  11701921. S2CID  6636339.
  15. ^ Parker MI, Meyer JE, Golemis EA, Dunbrack RL (5 июля 2022 г.). «Определение конформационного ландшафта RAS». Cancer Research . 82 (13): 2485–2498. doi :10.1158/ 0008-5472.CAN -22-0804. PMC 9256797. PMID  35536216. Получено 11 октября 2022 г. 
  16. ^ abc Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). "Глава 25, Рак" . Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-3706-X.
  17. ^ Pal DS, Banerjee T, Lin Y, de Trogoff F, Borleis J, Iglesias PA, Devreotes PN (июль 2023 г.). «Активация отдельных нисходящих узлов в сети факторов роста управляет миграцией иммунных клеток». Developmental Cell . 58 (13): 1170–1188.e7. doi :10.1016/j.devcel.2023.04.019. ISSN  1534-5807. PMC 10524337 . PMID  37220748. 
  18. ^ Lin Y, Pal DS, Banerjee P, Banerjee T, Qin G, Deng Y, Borleis J, Iglesias PA, Devreotes PN (2024-07-01). «Подавление Ras усиливает поляризацию и миграцию клеток, вызванную контрактильностью заднего актомиозина». Nature Cell Biology : 1–15. doi :10.1038/s41556-024-01453-4. ISSN  1476-4679.
  19. ^ Rocks O, Peyker A, Bastiaens PI (август 2006 г.). «Пространственно-временная сегрегация сигналов Ras: один корабль, три якоря, много гаваней». Current Opinion in Cell Biology . 18 (4): 351–7. doi :10.1016/j.ceb.2006.06.007. PMID  16781855.
  20. ^ ab Bos JL (сентябрь 1989 г.). "ras онкогены при раке человека: обзор". Cancer Research . 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  21. ^ Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ (март 2005 г.). «Обзор суперсемейства Ras». Journal of Cell Science . 118 (Pt 5): 843–6. doi :10.1242/jcs.01660. PMID  15731001. S2CID  40171018.
  22. ^ Роббинс и Котран (2010). Патологическая основа болезни 8-е изд . стр. 282.
  23. ^ Ротблат Б., Эрлих М., Хаклай Р., Клоог Й. (2008). «Ингибитор Ras фарнезилтиосалициловая кислота (Салирасиб) нарушает пространственно-временную локализацию активного Ras: потенциальное лечение рака». Малые ГТФазы в болезнях, часть B. Методы в энзимологии. Т. 439. С. 467–89. doi :10.1016/S0076-6879(07)00432-6. ISBN 978-0-12-374311-4. PMID  18374183.
  24. ^ Blum R, Jacob-Hirsch J, Amariglio N, Rechavi G, Kloog Y (февраль 2005 г.). «Ингибирование Ras в глиобластоме снижает регуляцию индуцируемого гипоксией фактора-1альфа, вызывая остановку гликолиза и гибель клеток». Cancer Research . 65 (3): 999–1006. doi : 10.1158/0008-5472.999.65.3 . PMID  15705901. S2CID  21694752.
  25. ^ Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L (сентябрь 2000 г.). «Воздействие на сигнальный путь Ras: рациональное, основанное на механизмах лечение гематологических злокачественных новообразований?». Blood . 96 (5): 1655–69. doi :10.1182/blood.V96.5.1655. PMID  10961860.
  26. ^ "Omim - Neuroblastoma Ras Viral Oncogene Homolog; Nras". Архивировано из оригинала 2019-03-06 . Получено 2017-09-10 .
  27. ^ Lal R, Harris D, Postel-Vinay S, de Bono J (октябрь 2009 г.). «Реовирус: обоснование и обновление клинических испытаний». Current Opinion in Molecular Therapeutics . 11 (5): 532–9. PMID  19806501.
  28. ^ Fu X, Tao L, Cai R, Prigge J, Zhang X (май 2006 г.). «Мутантный вирус простого герпеса 2-го типа, у которого удален домен протеинкиназы гена ICP10, является мощным онколитическим вирусом». Molecular Therapy . 13 (5): 882–90. doi : 10.1016/j.ymthe.2006.02.007 . PMID  16569513.
  29. ^ Тируккумаран С, Моррис ДГ (2009). «Онколитическая вирусная терапия с использованием реовируса». Генная терапия рака . Методы в молекулярной биологии. Т. 542. С. 607–34. doi :10.1007/978-1-59745-561-9_31. ISBN 978-1-934115-85-5. PMID  19565924.
  30. ^ "ClinicalTrials.gov".
  31. ^ Bunda S, Burrell K, Heir P, Zeng L, Alamsahebpour A, Kano Y, Raught B, Zhang ZY, Zadeh G, Ohh M (ноябрь 2015 г.). «Ингибирование SHP2-опосредованного дефосфорилирования Ras подавляет онкогенез». Nature Communications . 6 : 8859. Bibcode :2015NatCo...6.8859B. doi :10.1038/ncomms9859. PMC 4674766 . PMID  26617336. 
  32. ^ Тауб Б. (2015-12-03). «Ученые нашли способ дезактивировать наиболее распространенный белок, вызывающий рак». IFLScience . Получено 20-02-2016 .
  33. ^ Chavda B, Arnott JA, Planey SL (сентябрь 2014 г.). «Нацеливание на пальмитоилирование белков: селективные ингибиторы и их влияние на заболевание». Мнение экспертов по исследованию лекарственных препаратов . 9 (9): 1005–19. doi :10.1517/17460441.2014.933802. PMID  24967607. S2CID  207494086.
  34. ^ Ранджелович И, Ньири К, Коппани Г, Бараньи М, Товари Дж, Кигьос А, Тимар Дж, Вертесси Б.Г., Гролмуш В (февраль 2024 г.). «Приклеивание GAP к мутантам RAS: новый подход к старой проблеме разработки лекарств от рака». Международный журнал молекулярных наук . 25 (5): 2572. arXiv : 2312.05791 . дои : 10.3390/ijms25052572 . ПМЦ 10932042 . ПМИД  38473821. 
  35. ^ abcdef Боллаг Г., МакКормик Ф. (1991). «Регуляторы и эффекторы ras-белков». Annual Review of Cell Biology . 7 (1). Annual Reviews : 601–32. doi :10.1146/annurev.cb.07.110191.003125. PMID  1667084.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки