stringtranslate.com

Т-клеточный рецептор

Презентация антигена стимулирует Т-клетки становиться либо «цитотоксичными» CD8+ клетками, либо «хелперными» CD4+ клетками.

Рецептор Т-клеток ( TCR ) представляет собой белковый комплекс , обнаруженный на поверхности Т-клеток или Т-лимфоцитов [1] , который отвечает за распознавание фрагментов антигена в виде пептидов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Связывание между TCR и антигенными пептидами имеет относительно низкую аффинность и является вырожденным : то есть многие TCR распознают один и тот же антигенный пептид, и многие антигенные пептиды распознаются одним и тем же TCR. [2]

TCR состоит из двух разных белковых цепей (то есть представляет собой гетеродимер ) . У человека в 95% Т-клеток TCR состоит из альфа-(α)-цепи и бета-(β)-цепи (кодируемых TRA и TRB соответственно), тогда как в 5% Т-клеток TCR состоит из гамма- и дельта-цепи. (γ/δ)-цепочки (кодируются TRG и TRD соответственно). Это соотношение меняется в процессе онтогенеза и при болезненных состояниях (например, при лейкемии ). Он также различается между видами. Ортологи четырех локусов картированы у разных видов. [3] [4] Каждый локус может производить множество полипептидов с константными и вариабельными областями. [3]

Когда TCR взаимодействует с антигенным пептидом и MHC (пептид/MHC), Т-лимфоцит активируется посредством передачи сигнала , то есть серии биохимических событий, опосредованных ассоциированными ферментами, корецепторами, специализированными молекулами-адаптерами, а также активированной или высвобождаемой транскрипцией . факторы . По механизму запуска начального рецептора TCR принадлежит к семейству некаталитических тирозинфосфорилированных рецепторов (NTR). [5]

История

В 1982 году нобелевский лауреат Джеймс П. Эллисон впервые обнаружил клонально экспрессируемый поверхностный эпитоп Т-клеток при Т-лимфоме мышей. [6] В 1983 году Эллис Рейнхерц впервые определил структуру человеческого рецептора Т-клеток, используя антиидиотипические моноклональные антитела к клонам Т-клеток, что было дополнено исследованиями на мышах, проведенными Филиппой Маррак и Джоном Капплером . [7] [8] Затем в 1984 году Так Ва Мак [9] и Марк М. Дэвис [10] идентифицировали клоны кДНК, кодирующие TCR человека и мыши соответственно. Эти открытия позволили определить сущность и структуру неуловимого TCR, известного ранее. как «Святой Грааль иммунологии», который предстоит раскрыть. Это позволило ученым со всего мира провести исследования TCR, что привело к важным исследованиям в области CAR-T , иммунотерапии рака и ингибирования контрольных точек .

Структурные характеристики

TCR представляет собой дисульфидно-связанный гетеродимерный белок, закрепленный на мембране, обычно состоящий из сильно вариабельных альфа-(α) и бета-(β)-цепей, экспрессируемых как часть комплекса с инвариантными молекулами цепи CD3 . Т-клетки, экспрессирующие этот рецептор, называются Т-клетками α:β (или αβ), хотя меньшинство Т-клеток экспрессируют альтернативный рецептор, образованный вариабельными гамма-(γ) и дельта-(δ)-цепями, называемыми γδ-Т-клетками . [11]

Каждая цепь состоит из двух внеклеточных доменов: вариабельной (V) области и константной (C) области, оба из доменов суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) , образующих антипараллельные β-листы . Константная область расположена проксимальнее клеточной мембраны, за ней следует трансмембранная область и короткий цитоплазматический хвост, а вариабельная область связывается с комплексом пептид/MHC.

Вариабельный домен как α-цепи, так и β-цепи TCR имеет по три гипервариабельных или определяющих комплементарность участка (CDR). Существует также дополнительная область гипервариабельности β-цепи (HV4), которая обычно не контактирует с антигеном и, следовательно, не считается CDR. [ нужна цитата ]

Остатки в этих вариабельных доменах расположены в двух областях TCR: на границе раздела α- и β-цепей и в каркасной области β-цепи , которая, как полагают, находится вблизи комплекса передачи сигнала CD3. [12] CDR3 является основным CDR, ответственным за распознавание процессированного антигена , хотя также было показано, что CDR1 альфа-цепи взаимодействует с N-концевой частью антигенного пептида, тогда как CDR1 β-цепи взаимодействует с C-концевой частью антигенного пептида. часть пептида.

Считается, что CDR2 распознает MHC. Считается, что HV4 β-цепи не участвует в распознавании антигена, как классические CDR, но было показано, что он взаимодействует с суперантигенами . [13]

Константный домен TCR состоит из коротких соединительных последовательностей, в которых остаток цистеина образует дисульфидные связи, образующие связь между двумя цепями.

TCR является членом суперсемейства иммуноглобулинов, большой группы белков, участвующих в связывании, распознавании и адгезии; семейство названо в честь антител (также называемых иммуноглобулинами). TCR подобен полуантителу, состоящему из одной тяжелой и одной легкой цепи, за исключением того, что тяжелая цепь не содержит кристаллизующейся фракции (Fc). Две основные субъединицы TCR (α- и β-цепи) скручены вместе. CD3 и дзета-субъединицы необходимы для осуществления передачи сигнала. Взаимодействие MHC-TCR-CD3 для Т-клеток функционально аналогично взаимодействию антиген(Ag)-иммуноглобулин(Ig)-FcR для миелоидных лейкоцитов и взаимодействию Ag-Ig-CD79 для В-клеток.

Создание разнообразия TCR

Генерация разнообразия TCR аналогична генерации антител и антигенных рецепторов B-клеток . Оно возникает главным образом в результате генетической рекомбинации кодируемых ДНК сегментов в отдельных соматических Т-клетках путем соматической рекомбинации V(D)J с использованием рекомбиназ RAG1 и RAG2 . Однако, в отличие от иммуноглобулинов , гены TCR не подвергаются соматической гипермутации, а Т-клетки не экспрессируют цитидиндезаминазу, индуцированную активацией (AID). Процесс рекомбинации, который создает разнообразие в BCR ( антителах ) и TCR, уникален для лимфоцитов (Т- и В-клеток) на ранних стадиях их развития в первичных лимфоидных органах ( тимус для Т-клеток, костный мозг для В-клеток).

Каждый рекомбинантный TCR обладает уникальной антигенной специфичностью, определяемой структурой антигенсвязывающего сайта , образованного α- и β-цепями в случае αβ-Т-клеток или γ- и δ-цепями в случае γδ-Т-клеток. [14]

Пересечение этих специфических областей (V и J для альфа- или гамма-цепи; V, D и J для бета- или дельта-цепи) соответствует области CDR3, которая важна для распознавания пептида/MHC (см. выше).

Это уникальная комбинация сегментов в этой области, а также палиндромные и случайные добавления нуклеотидов (соответственно называемые «P-» и «N-»), которая объясняет еще большее разнообразие специфичности Т-клеточных рецепторов для процессированных антигенных пептидов. .

Позже во время развития отдельные петли CDR TCR могут быть повторно отредактированы на периферии за пределами тимуса путем реактивации рекомбиназ с использованием процесса, называемого ревизией (редактированием) TCR , и изменить его антигенную специфичность.

Комплекс ТКР

В плазматической мембране цепи рецепторов TCR α и β связываются с шестью дополнительными белками-адаптерами, образуя октамерный комплекс. Комплекс содержит как α- и β-цепи, образующие лиганд-связывающий сайт, так и сигнальные модули CD3δ , CD3γ, CD3ε и CD3ζ в стехиометрии TCR αβ - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. Заряженные остатки в трансмембранном домене каждой субъединицы образуют полярные взаимодействия, обеспечивающие правильную и стабильную сборку комплекса. [15] Цитоплазматический хвост TCR очень короткий, поэтому белки-адаптеры CD3, содержащие сигнальные мотивы, необходимы для распространения сигнала от запущенного TCR в клетку .

Сигнальные мотивы, участвующие в передаче сигналов TCR, представляют собой остатки тирозина в цитоплазматическом хвосте этих адаптерных белков, которые могут фосфорилироваться в случае связывания TCR-pMHC. Остатки тирозина находятся в определенной аминокислотной последовательности сигнатуры Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), где Y, L, I обозначают остатки тирозина, лейцина и изолейцина, x обозначает любые аминокислоты, нижний индекс 6-8 обозначает последовательность длиной от 6 до 8 аминокислот. Этот мотив очень распространен в рецепторах-активаторах семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов (NTR) и называется мотивом активации иммунорецептора на основе тирозина (ITAM). [5] Каждый из CD3δ, CD3γ и CD3ε содержит один ITAM, а CD3ζ содержит три ITAM. Всего в комплекс ТКР входит 10 ИТАМ. [15] Фосфорилированные ITAM действуют как сайт связывания для SH2-доменов дополнительно привлеченных белков.

Дискриминация антигенов

Т-клеточный рецептор в комплексе с MHC I и II

Каждая Т-клетка экспрессирует клональные TCR, которые распознают специфический пептид, загруженный на молекулу MHC (pMHC), либо на MHC класса II на поверхности антигенпрезентирующих клеток , либо на MHC класса I на любом другом типе клеток. [16] Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать пептиды, полученные из здоровых эндогенных клеток, и пептиды из чужеродных или аномальных (например, инфицированных или раковых) клеток организма. [17] Антигенпрезентирующие клетки не различают собственные и чужеродные пептиды и обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности и лишь несколько копий любых чужеродных pMHC. Например, клетки, инфицированные ВИЧ, содержат только 8–46 ВИЧ-специфичных пМНС по сравнению со 100 000 общих пМНС на клетку. [18] [19]

Поскольку Т-клетки подвергаются положительной селекции в тимусе, существует немалое сродство между собственным pMHC и TCR. Тем не менее, передача сигналов рецептора Т-клеток не должна активироваться собственным pMHC, так что эндогенные, здоровые клетки игнорируются Т-клетками. Однако, когда эти самые клетки содержат даже незначительное количество pMHC, полученного из патогена, Т-клетки должны активироваться и инициировать иммунные реакции. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки экспрессируют небольшое количество чужеродных pMHC, известна как дискриминация антигенов. [20] [21]

Для этого Т-клетки обладают очень высокой степенью антигенной специфичности, несмотря на то, что сродство к пептиду/лиганду MHC довольно низкое по сравнению с другими типами рецепторов. [22] Сродство, выраженное как константа диссоциации ( K d ), между TCR и pMHC, было определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) в диапазоне 1–100 мкМ, со скоростью ассоциации ( k on ) 1000-10000 М -1  с -1 и скорость диссоциации ( k off ) 0,01 -0,1 с -1 . [23] Для сравнения, цитокины имеют сродство KD = 10–600 пМ к своему рецептору. [24] Было показано, что даже изменение одной аминокислоты в представленном пептиде, которое влияет на сродство pMHC к TCR, снижает ответ Т-клеток и не может быть компенсировано более высокой концентрацией pMHC. [25] Наблюдалась отрицательная корреляция между скоростью диссоциации комплекса pMHC-TCR и силой ответа Т-клеток. [26] Это означает, что pMHC, которые связывают TCR в течение более длительного времени, инициируют более сильную активацию Т-клеток. Более того, Т-клетки очень чувствительны; взаимодействия с одним pMHC достаточно, чтобы вызвать активацию. [27] Т-клетки быстро уходят от антигенов, которые не вызывают ответов, быстро сканируя pMHC на антигенпрезентирующей клетке (APC), чтобы увеличить вероятность обнаружения конкретного pMHC. В среднем Т-клетка сталкивается с 20 АПК в час. [28]

Были предложены различные модели молекулярных механизмов, лежащих в основе этого высокоспецифичного и высокочувствительного процесса распознавания антигенов. Профессиональная модель просто предполагает, что ответ TCR пропорционален количеству pMHC, связанного с рецептором. Учитывая эту модель, более короткое время жизни пептида может быть компенсировано более высокой концентрацией, так что максимальный ответ Т-клетки останется прежним. Однако этого нельзя увидеть в экспериментах, и модель была широко отвергнута. [26] Наиболее общепринятой точкой зрения является то, что TCR занимается кинетической корректурой. Модель кинетической корректуры предполагает, что сигнал не создается непосредственно при связывании, а серия промежуточных шагов обеспечивает временную задержку между связыванием и выводом сигнала. Такими промежуточными этапами «корректуры» могут быть несколько циклов фосфорилирования тирозина. Эти шаги требуют энергии и поэтому не происходят спонтанно, а только тогда, когда рецептор связан со своим лигандом. Таким образом, только лиганды с высоким сродством, которые связывают TCR в течение достаточно длительного времени, могут инициировать сигнал. Все промежуточные этапы обратимы: при диссоциации лиганда рецептор возвращается в исходное нефосфорилированное состояние до того, как свяжется новый лиганд. [29] Эта модель предсказывает, что максимальный ответ Т-клеток снижается для pMHC с более коротким сроком жизни. Эксперименты подтвердили эту модель. [26] Однако базовая модель кинетической корректуры требует компромисса между чувствительностью и специфичностью. Увеличение количества шагов корректуры увеличивает специфичность, но снижает чувствительность рецептора. Таким образом, этой модели недостаточно, чтобы объяснить наблюдаемую высокую чувствительность и специфичность TCR. (Алтан Боннет, 2005) Было предложено несколько моделей, расширяющих модель кинетической корректуры, но доказательства существования этих моделей все еще противоречивы. [17] [30] [31]

Чувствительность к антигену выше у Т-клеток, подвергнутых антигену, чем у наивных Т-клеток. Наивные Т-клетки проходят процесс созревания функциональной авидности без изменения аффинности. Он основан на том факте, что эффекторные и память (испытавшие антиген) Т-клетки менее зависят от костимулирующих сигналов и более высокой концентрации антигена, чем наивные Т-клетки. [32]

Сигнальный путь

Основной функцией комплекса TCR является идентификация специфического связанного антигена, полученного из потенциально опасного патогена, и вызывание четкого и критического ответа. В то же время он должен игнорировать любые аутоантигены и толерантно относиться к безвредным антигенам, таким как пищевые антигены. Механизм передачи сигнала, с помощью которого Т-клетка вызывает этот ответ при контакте со своим уникальным антигеном, называется активацией Т-клетки. При связывании с pMHC TCR инициирует сигнальный каскад, включающий активацию фактора транскрипции и ремоделирование цитоскелета, что приводит к активации Т-клеток. Активные Т-клетки секретируют цитокины, быстро пролиферируют, обладают цитотоксической активностью и дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти. Когда TCR запускается, Т-клетки образуют иммунологический синапс, позволяющий им оставаться в контакте с антигенпрезентирующей клеткой в ​​течение нескольких часов. [33] На популяционном уровне активация Т-клеток зависит от силы стимуляции TCR, кривая доза-реакция лиганда на выработку цитокинов имеет сигмоидальную форму. Однако активация Т-клеток на уровне одной клетки может характеризоваться реакцией, подобной цифровому переключателю, что означает, что Т-клетка полностью активируется, если стимул превышает заданный порог; в противном случае Т-клетка остается в неактивированном состоянии. Промежуточного состояния активации не существует. Устойчивая сигмовидная кривая «доза-эффект» на популяционном уровне является результатом того, что отдельные Т-клетки имеют несколько разные пороговые значения. [25]

Т-клеткам необходимы три сигнала, чтобы полностью активироваться. Сигнал 1 подается рецептором Т-клеток при распознавании специфического антигена на молекуле MHC. Сигнал 2 исходит от костимулирующих рецепторов, таких как CD28 , представленных на поверхности других иммунных клеток. Он выражен только тогда, когда инфекция обнаружена системой врожденного иммунитета, это «сигнал, указывающий на опасность». Эта двухсигнальная система гарантирует, что Т-клетки реагируют только на вредные патогены, а не на аутоантигены. Дополнительный третий сигнал обеспечивается цитокинами , которые регулируют дифференцировку Т-клеток в различные субпопуляции эффекторных Т-клеток. [33] Существует множество молекул, участвующих в сложном биохимическом процессе (называемом трансмембранной передачей сигналов ), посредством которого происходит активация Т-клеток. Ниже сигнальный каскад описан подробно.

Активация рецептора

Первоначальный запуск соответствует механизму, общему для всех членов семейства рецепторов NTR . Как только TCR связывается со специфическим pMHC, тирозиновые остатки тирозиновых мотивов активации иммунорецепторов (ITAM) в его адаптерных белках CD3 фосфорилируются. Остатки служат местами стыковки для нижестоящих сигнальных молекул, которые могут распространять сигнал. [34] [35] Фосфорилирование ITAM опосредуется киназой Src Lck . Lck закрепляется на плазматической мембране путем ассоциации с корецептором CD4 или CD8 , в зависимости от подтипа Т-клеток. CD4 экспрессируется на Т-хелперах и регуляторных Т-клетках и специфичен для MHC класса II . С другой стороны, CD8, специфичный для MHC класса I , экспрессируется на цитотоксических Т-клетках . Связывание корецептора с MHC приближает Lck к CD3 ITAM. Было показано, что 40% Lck активны еще до того, как TCR связывает pMHC и, следовательно, обладают способностью постоянно фосфорилировать TCR. [36] Тоническая передача сигналов TCR предотвращается присутствием фосфатазы CD45 , которая удаляет фосфорилирование остатков тирозина и ингибирует инициацию сигнала. При связывании баланс активности киназы и активности фосфатазы нарушается, что приводит к избыточному фосфорилированию и инициации сигнала. Как такое возмущение достигается за счет связывания TCR, все еще обсуждается. Были предложены механизмы , включающие конформационные изменения TCR, агрегацию и кинетическую сегрегацию TCR. [34] Тирозинкиназа Fyn может участвовать в фосфорилировании ITAM, но не является существенной для передачи сигналов TCR. [37] [38]

Проксимальная передача сигналов TCR

Фосфорилированные ITAM в цитоплазматических хвостах CD3 рекрутируют протеинтирозинкиназу Zap70 , которая может связываться с фосфорилированными остатками тирозина с помощью своего домена SH2 . Это приближает Zap70 к Lck, что приводит к его фосфорилированию и активации с помощью Lck. [39] Lck фосфорилирует ряд различных белков пути TCR. [40] После активации Zap70 способен фосфорилировать несколько остатков тирозина трансмембранного белка LAT . LAT представляет собой каркасный белок , связанный с мембраной. Сам по себе он не обладает никакой каталитической активностью, но обеспечивает сайты связывания для сигнальных молекул через фосфорилированные остатки тирозина. LAT связывается с другим каркасным белком Slp-76 через адаптерный белок Grap2 , который обеспечивает дополнительные сайты связывания. Вместе LAT и Slp-76 обеспечивают платформу для рекрутирования многих нижестоящих сигнальных молекул. Приблизив эти сигнальные молекулы в непосредственной близости, они затем могут быть активированы киназами Lck, Zap70 и другими. Следовательно, комплекс LAT/Slp76 действует как высококооперативная сигналосома. [39]

Молекулы, которые связывают комплекс LAT/Slp76, включают: фосфолипазу C γ1 (PLCγ1), SOS через адаптер Grb2 , Itk , Vav , Nck1 и Fyb . [39]

Передача сигнала в ядро

PLCγ является очень важным ферментом в этом пути, поскольку он генерирует молекулы вторичного мессенджера . Он активируется тирозинкиназой Itk, которая рекрутируется на клеточную мембрану путем связывания с фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфатом (PIP3). PIP3 вырабатывается под действием фосфоинозитид-3-киназы (PI-3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) с образованием PIP3. Неизвестно, активируется ли PI-3K самим рецептором Т-клеток, но есть свидетельства того, что CD28, костимулирующий рецептор, обеспечивающий второй сигнал, способен активировать PI-3K. Взаимодействие между PLCγ, Itk и PI-3K может быть точкой пути, где объединяются первый и второй сигналы. Только если присутствуют оба сигнала, PLCγ активируется. [33] Как только PLCγ активируется фосфорилированием. Он гидролизует PIP2 на две вторичные молекулы-мессенджеры, а именно мембраносвязанный диацилглицерин (DAG) и растворимый инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). [41]

Эти молекулы второго мессенджера усиливают сигнал TCR и распространяют предыдущую локализованную активацию на всю клетку и активируют белковые каскады, которые в конечном итоге приводят к активации факторов транскрипции . Факторами транскрипции, участвующими в сигнальном пути Т-клеток, являются NFAT , NF-κB и AP1 , гетеродимер белков Fos и Jun . Все три транскрипционных фактора необходимы для активации транскрипции гена интерлейкина-2 (IL2). [33]

НФАТ

Активация NFAT зависит от передачи сигналов кальция . IP3, продуцируемый PLC-γ, больше не связан с мембраной и быстро диффундирует в клетке. Связывание IP3 с рецепторами кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума (ER) индуцирует высвобождение кальция (Ca 2+ ) в цитозоль. Возникающая в результате низкая концентрация Ca 2+ в ЭР вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ЭР, что, в свою очередь, приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны , что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Следовательно, уровни Ca 2+ сильно повышаются в Т-клетках. Этот цитозольный кальций связывает кальмодулин , вызывая конформационные изменения белка, так что он может затем связывать и активировать кальциневрин . Кальцинеурин, в свою очередь, дефосфорилирует NFAT. В деактивированном состоянии NFAT не может проникнуть в ядро , поскольку его последовательность ядерной локализации (NLS) не может распознаваться ядерными переносчиками из-за фосфорилирования с помощью GSK-3 . При дефосфорилировании кальциневрином возможна транслокация NFAT в ядро. [33] Кроме того, есть доказательства того, что PI-3K через сигнальные молекулы рекрутирует протеинкиназу AKT на клеточную мембрану. AKT способна деактивировать GSK3 и тем самым ингибировать фосфорилирование NFAT, что может способствовать активации NFAT. [39]

НФ-кБ

Активация NF-κB инициируется DAG, вторым мембраносвязанным продуктом PLCγ-гидролиза PIP2. DAG связывает и рекрутирует протеинкиназу C θ (PKCθ) к мембране, где она может активировать мембраносвязанный каркасный белок CARMA1 . Затем CARMA1 претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему олигомеризоваться и связываться с адаптерными белками BCL10 , доменом CARD и MALT1 . Этот мультисубъединичный комплекс связывает убиквитинлигазу TRAF6 . Убиквитинирование TRAF6 служит каркасом для рекрутирования NEMO , киназы IκB (IKK) и TAK1 . [33] TAK 1 фосфорилирует IKK, который, в свою очередь, фосфорилирует ингибитор NF-κB I-κB , что приводит к убиквитинированию и последующей деградации I-κB. I-κB блокирует NLS NF-κB, тем самым предотвращая его транслокацию в ядро. Как только I-κB разрушается, он не может связываться с NF-κB, и NLS NF-κB становится доступным для ядерной транслокации. [33]

АП1

Активация AP1 включает три сигнальных пути MAPK . Этот путь использует каскад фосфорилирования трех последовательно действующих протеинкиназ для передачи сигнала. Три пути MAPK в Т-клетках включают киназы различной специфичности, принадлежащие каждому из семейств MAP3K , MAP2K , MAPK . Первоначальная активация осуществляется ГТФазой Ras или Rac , которая фосфорилирует MAP3K. [33] Каскад с участием ферментов Raf , MEK1 , ERK приводит к фосфорилированию Jun, конформационные изменения позволяют Jun связываться с Fos и, следовательно, образовывать AP-1. AP-1 затем действует как фактор транскрипции. Раф активируется через второй мессенджер DAG, SOS и Ras. DAG привлекает к мембране, среди других белков, белок, высвобождающий гуанилнуклеотиды RAS ( RasGRP ), фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). RasGRP активирует малую ГТФазу Ras путем замены гуанозиндифосфата (GDP), связанного с Ras, на гуанозинтрифосфат (GTP). Ras также может быть активирован фактором обмена гуаниновых нуклеотидов SOS, который связывается с сигналосомой LAT. Затем Ras инициирует каскад MAPK. [39] Второй каскад MAPK с MEKK1 , JNKK, JNK индуцирует экспрессию белка Jun. Другой каскад, также вовлекающий MEKK1 в качестве MAPK3, но затем активирующий MKK3 /6 и p38 , индуцирует транскрипцию Fos. Активация MEKK1, помимо активации Ras, включает в себя Slp-76, привлекающий GEF Vav к сигналосоме LAT, которая затем активирует GTPase Rac. Rac и Ras активируют MEKK1 и тем самым инициируют каскад MAPK. [39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Киндт Т.Дж., Голдсби Р.А., Осборн Б.А., Куби Дж. (2007). Куби Иммунология. Макмиллан. стр. 223–. ISBN 978-1-4292-0211-4. Проверено 28 ноября 2010 г.
  2. ^ Сьюэлл АК (сентябрь 2012 г.). «Почему Т-клетки должны быть перекрестно-реактивными?». Обзоры природы. Иммунология . 12 (9): 669–77. дои : 10.1038/nri3279. ПМК 7097784 . ПМИД  22918468. 
  3. ^ аб Глусман Г., Роуэн Л., Ли И., Бойсен С., Роуч Дж.К., Смит А.Ф. и др. (сентябрь 2001 г.). «Сравнительная геномика локусов рецепторов Т-клеток человека и мыши». Иммунитет . 15 (3): 337–49. дои : 10.1016/s1074-7613(01)00200-x . ПМИД  11567625.
  4. ^ Дикин Дж. Э., Парра З. Э., Грейвс Дж. А., Миллер Р. Д. (2006). «Физическое картирование локусов рецепторов Т-клеток (TRA@, TRB@, TRD@ и TRG@) у опоссума (Monodelphis Domestica)». Цитогенетические и геномные исследования . 112 (3–4): 342К. дои : 10.1159/000089901 . ПМИД  16484802.
  5. ^ Аб Душек О, Гойетт Дж, ван дер Мерве, Пенсильвания (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–76. дои : 10.1111/imr.12008. PMID  23046135. S2CID  1549902.
  6. ^ Эллисон Дж.П., Макинтайр Б.В., Блох Д. (ноябрь 1982 г.). «Опухолоспецифический антиген мышиной Т-лимфомы, определенный с помощью моноклонального антитела». Журнал иммунологии . 129 (5): 2293–2300. doi : 10.4049/jimmunol.129.5.2293 . PMID  6181166. S2CID  13249566.
  7. ^ Мейер СК, Фицджеральд К.А., Хасси Р.Э., Ходждон Дж.К., Шлоссман С.Ф., Рейнхерц Э.Л. (февраль 1983 г.). «Клонотипические структуры, участвующие в антигенспецифической функции Т-клеток человека. Связь с молекулярным комплексом Т3». Журнал экспериментальной медицины . 157 (2): 705–719. дои : 10.1084/jem.157.2.705. ПМК 2186929 . ПМИД  6185617. 
  8. ^ Хаскинс К., Кубо Р., Уайт Дж., Голубь М., Капплер Дж., Маррак П. (апрель 1983 г.). «Ограниченный антигенный рецептор на Т-клетках, ограниченный главным комплексом гистосовместимости. I. Выделение с помощью моноклонального антитела». Журнал экспериментальной медицины . 157 (4): 1149–1169. дои : 10.1084/jem.157.4.1149. ПМК 2186983 . ПМИД  6601175. 
  9. ^ Янаги Ю, Йошикай Ю, Леггетт К, Кларк С.П., Александр И, Мак Т.В. (8 марта 1984 г.). «Клон кДНК, специфичный для Т-клеток человека, кодирует белок, имеющий обширную гомологию с цепями иммуноглобулина». Природа . 308 (5955): 145–149. Бибкод : 1984Natur.308..145Y. дои : 10.1038/308145a0. PMID  6336315. S2CID  4229210.
  10. ^ Хедрик С.М., Коэн Д.И., Нильсен Э.А., Дэвис М.М. (8 марта 1984 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих Т-клеточно-специфичные мембраносвязанные белки». Природа . 308 (5955): 149–153. Бибкод : 1984Natur.308..149H. дои : 10.1038/308149a0. PMID  6199676. S2CID  4273688.
  11. ^ Джейнвей-младший, Калифорния, Трэверс П., Уолпорт М. и др. (2001). Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни. 5-е издание. Глоссарий: Наука о гирляндах.
  12. ^ Кике MC, Шуста EV, Бодер ET, Тейтон Л, Виттруп КД, Кранц DM (май 1999 г.). «Отбор функциональных мутантов Т-клеточных рецепторов из библиотеки поверхностного дисплея дрожжей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (10): 5651–6. Бибкод : 1999PNAS...96.5651K. дои : 10.1073/pnas.96.10.5651 . ЧВК 21915 . ПМИД  10318939. 
  13. ^ Сундберг Э.Дж., Дэн Л., Мариуцца Р.А. (август 2007 г.). «Распознавание TCR комплексов пептид/MHC класса II и суперантигенов». Семинары по иммунологии . Структура и функции антигенных рецепторов. 19 (4): 262–271. doi :10.1016/j.smim.2007.04.006. ПМЦ 2949352 . ПМИД  17560120. 
  14. ^ Джейнвей Калифорния, Трэверс П., Уолпорт М. и др. (2001). «Поколение рецепторов антигена лимфоцитов». Иммунобиология: Иммунная система в здоровье и болезнях (5-е изд.). Гирляндная наука.
  15. ^ ab Call ME, Пирдол Дж., Видманн М., Вучерпфенниг К.В. (декабрь 2002 г.). «Организующий принцип формирования комплекса рецептор Т-клеток-CD3». Клетка . 111 (7): 967–79. дои : 10.1016/s0092-8674(02)01194-7. ПМК 3420808 . ПМИД  12507424. 
  16. ^ Смит-Гарвин Дж. Э., Корецкий Г. А., Джордан М. С. (2009). «Активация Т-клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 27 : 591–619. doi :10.1146/annurev.immunol.021908.132706. ПМК 2740335 . ПМИД  19132916. 
  17. ^ аб Файнерман О., Жермен Р.Н., Альтан-Бонне Дж. (февраль 2008 г.). «Количественные проблемы в понимании дискриминации лигандов Т-клетками алфавита». Молекулярная иммунология . 45 (3): 619–31. doi :10.1016/j.molimm.2007.03.028. ПМК 2131735 . ПМИД  17825415. 
  18. ^ Ян Х., Бюиссон С., Босси Г., Уоллес З., Хэнкок Г., Со С. и др. (ноябрь 2016 г.). «Устранение латентно ВИЧ-инфицированных клеток у субъектов, получающих антиретровирусную терапию, с помощью инженерных иммуномобилизирующих Т-клеточных рецепторов». Молекулярная терапия . 24 (11): 1913–1925. дои : 10.1038/м.2016.114. ПМК 5154472 . ПМИД  27401039. 
  19. ^ Блюм Дж.С., Уирш, Пенсильвания, Крессвелл П. (2013). «Пути процессинга антигена». Ежегодный обзор иммунологии . 31 : 443–73. doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095910. ПМК 4026165 . ПМИД  23298205. 
  20. ^ Эваволд Б.Д., Аллен П.М. (май 1991 г.). «Отделение продукции IL-4 от пролиферации Th-клеток с помощью измененного лиганда рецептора Т-клеток». Наука . 252 (5010): 1308–10. Бибкод : 1991Sci...252.1308E. дои : 10.1126/science.1833816. ПМИД  1833816.
  21. ^ Керш Г.Дж., Аллен П.М. (октябрь 1996 г.). «Структурная основа распознавания Т-клетками измененных пептидных лигандов: один рецептор Т-клеток может продуктивно распознавать большой континуум родственных лигандов». Журнал экспериментальной медицины . 184 (4): 1259–68. дои : 10.1084/jem.184.4.1259. ПМК 2192852 . ПМИД  8879197. 
  22. ^ Донермейер Д.Л., Вебер К.С., Кранц Д.М., Аллен П.М. (ноябрь 2006 г.). «Исследование TCR с высоким сродством обнаруживает двойственность в распознавании антигена Т-клетками: специфичность и вырожденность». Журнал иммунологии . 177 (10): 6911–9. дои : 10.4049/jimmunol.177.10.6911 . ПМИД  17082606.
  23. ^ Коул Д.К., Памфри, Нью-Джерси, Боултер Дж.М., Сами М., Белл Дж.И., Гостик Э. и др. (май 2007 г.). «Сродство связывания TCR человека регулируется ограничением класса MHC». Журнал иммунологии . 178 (9): 5727–34. дои : 10.4049/jimmunol.178.9.5727 . ПМИД  17442956.
  24. ^ Уитти А., Раскин Н., Олсон Д.Л., Борисенко CW, Амброуз CM, Бенджамин CD, Беркли LC (октябрь 1998 г.). «Сродство взаимодействия между компонентами цитокиновых рецепторов на поверхности клетки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (22): 13165–70. Бибкод : 1998PNAS...9513165W. дои : 10.1073/pnas.95.22.13165 . ПМК 23746 . ПМИД  9789059. 
  25. ^ ab Альтан-Бонне G, Жермен Р.Н. (ноябрь 2005 г.). «Моделирование дискриминации антигенов Т-клеток на основе контроля цифровых ответов ERK по обратной связи». ПЛОС Биология . 3 (11): е356. дои : 10.1371/journal.pbio.0030356 . ПМЦ 1262625 . ПМИД  16231973. 
  26. ^ abc Душек О., Алексич М., Уилер Р.Дж., Чжан Х., Кордова С.П., Пэн Ю.К. и др. (июнь 2011 г.). «Атгенная активность и максимальная эффективность раскрывают механизм эффективной активации Т-клеток». Научная сигнализация . 4 (176): ра39. doi : 10.1126/scisignal.2001430. ПМК 4143974 . ПМИД  21653229. 
  27. ^ Хуан Дж., Брамешубер М., Цзэн X, Се Дж., Ли QJ, Чиен Ю.Х. и др. (Ноябрь 2013). «Один лиганд комплекса пептид-главный комплекс гистосовместимости запускает секрецию цифровых цитокинов в CD4 (+) Т-клетках». Иммунитет . 39 (5): 846–57. doi :10.1016/j.immuni.2013.08.036. ПМЦ 3846396 . ПМИД  24120362. 
  28. ^ Миллер М.Дж., Хиджази А.С., Вэй Ш., Кахалан М.Д., Паркер I (январь 2004 г.). «Сканированию репертуара Т-клеток способствует динамическое поведение дендритных клеток и случайная подвижность Т-клеток в лимфатическом узле». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (4): 998–1003. Бибкод : 2004PNAS..101..998M. дои : 10.1073/pnas.0306407101 . ПМК 327133 . ПМИД  14722354. 
  29. ^ Маккейтан Т.В. (май 1995 г.). «Кинетическая корректура передачи сигнала рецептором Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 5042–6. Бибкод : 1995PNAS...92.5042M. дои : 10.1073/pnas.92.11.5042 . ПМК 41844 . ПМИД  7761445. 
  30. ^ Душек О, ван дер Мерве, Пенсильвания (апрель 2014 г.). «Модель индуцированного повторного связывания дискриминации антигенов». Тенденции в иммунологии . 35 (4): 153–8. doi :10.1016/j.it.2014.02.002. ПМЦ 3989030 . ПМИД  24636916. 
  31. ^ Левер М., Майни ПК, ван дер Мерве П.А., Душек О. (сентябрь 2014 г.). «Фенотипические модели активации Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 14 (9): 619–29. дои : 10.1038/nri3728. PMID  25145757. S2CID  14274400.
  32. ^ фон Эссен М.Р., Конгсбак М., Гейслер С. (2012). «Механизмы созревания функциональной авидности в Т-клетках». Клиническая и развивающая иммунология . 2012 : 163453. дои : 10.1155/2012/163453 . ПМК 3351025 . ПМИД  22611418. 
  33. ^ abcdefgh Мерфи К.М., Уивер С. (22 марта 2016 г.). Иммунобиология Джейнвей (Девятое изд.). WW Нортон и компания. ISBN 978-0815345510.
  34. ^ Аб ван дер Мерве, Пенсильвания, Душек О (2011). «Механизмы запуска рецепторов Т-клеток». Обзоры природы Иммунология . 11 (1): 47–55. дои : 10.1038/nri2887. PMID  21127503. S2CID  22423010.
  35. ^ Абрам CL, Лоуэлл, Калифорния (март 2007 г.). «Расширяющаяся роль сигнальных путей на основе ITAM в иммунных клетках». СТКЭ науки . 2007 (377): re2. doi :10.1126/stke.3772007re2. PMID  17356173. S2CID  44314604.
  36. ^ Ника К., Солдани С., Салек М., Пастер В., Грей А., Эценспергер Р. и др. (июнь 2010 г.). «Конститутивно активная киназа Lck в Т-клетках управляет передачей сигнала рецептора антигена». Иммунитет . 32 (6): 766–77. doi : 10.1016/j.immuni.2010.05.011 . ПМК 2996607 . ПМИД  20541955. 
  37. ^ Тан К., Субудхи С.К., Хенриксен К.Дж., Лонг К.Г., Вивес Ф., Bluestone JA (май 2002 г.). «Киназа Fyn семейства Src опосредует сигналы, индуцированные антагонистами TCR». Журнал иммунологии . 168 (9): 4480–7. дои : 10.4049/jimmunol.168.9.4480 . ПМИД  11970992.
  38. ^ Салмонд Р.Дж., Филби А., Куреши И., Казерта С., Замойска Р. (март 2009 г.). «Передача сигналов проксимального рецептора Т-клеток через киназы семейства Src, Lck и Fyn, влияет на активацию, дифференцировку и толерантность Т-клеток». Иммунологические обзоры . 228 (1): 9–22. дои : 10.1111/j.1600-065X.2008.00745.x. PMID  19290918. S2CID  46343285.
  39. ^ abcdef Хьюз М (май 2009 г.). «Сигнальная сеть Т-клеточных рецепторов». Журнал клеточной науки . 122 (Часть 9): 1269–73. дои : 10.1242/jcs.042762 . ПМИД  19386893.
  40. ^ "UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN)" . Унипрот . Проверено 7 мая 2020 г.
  41. ^ Эссен Л.О., Перишич О., Катан М., Ву Ю., Робертс М.Ф., Уильямс Р.Л. (февраль 1997 г.). «Структурное картирование каталитического механизма фосфоинозитид-специфической фосфолипазы C млекопитающих». Биохимия . 36 (7): 1704–18. дои : 10.1021/bi962512p. ПМИД  9048554.

Внешние ссылки

В Wikimedia Commons есть средства массовой информации, связанные с рецепторами антигенов Т-клеток .