stringtranslate.com

Абемациклиб

Абемациклиб , продаваемый под торговой маркой Verzenio среди прочих, является лекарством для лечения запущенного или метастатического рака молочной железы . Он был разработан Eli Lilly и действует как ингибитор CDK, селективный для CDK4 и CDK6 . [4]

В октябре 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) признало его прорывным методом лечения рака молочной железы. [5]

В сентябре 2017 года FDA одобрило его использование в Соединенных Штатах для лечения некоторых видов рака молочной железы. [6]

Медицинское применение

С сентября 2017 года абемациклиб был одобрен в США для «взрослых, имеющих положительный по гормональным рецепторам (HR) и отрицательный по рецепторам человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) прогрессирующий или метастатический рак молочной железы, который прогрессировал после приема терапии, изменяющей гормональный фон пациента» [6] .

В исследованиях, в которых сравнивали фулвестрант плюс абемациклиб с фулвестрантом плюс плацебо у пациентов с раком молочной железы, выживаемость без прогрессирования заболевания при терапии абемациклибом составила в среднем 16,4 месяца по сравнению с 9,3 месяца в группе плацебо.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, которые наблюдались у 20% или более пациентов в исследованиях, включали диарею, тошноту и рвоту, лейкопению (низкий уровень лейкоцитов), включая нейтропению , анемию (низкий уровень эритроцитов), тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), боли в желудке, инфекции, усталость , снижение аппетита и головную боль. [7] [8]

Взаимодействия

Поскольку абемациклиб в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , ингибиторы этого фермента (например, кетоконазол ) должны повышать его концентрацию в плазме крови . Наоборот, индукторы CYP3A4 снижают концентрацию абемациклиба в плазме, как было показано в исследовании с рифампицином . [8]

Фармакология

Механизм действия

Как и родственные препараты палбоциклиб и рибоциклиб , абемациклиб ингибирует ферменты циклин-зависимую киназу 4 (CDK4) и циклин-зависимую киназу 6 (CDK6). [8] Эти ферменты отвечают за фосфорилирование и, таким образом, дезактивацию белка ретинобластомы , который играет роль в прогрессировании клеточного цикла от фазы G1 ( первый промежуток ) до фазы S ( синтез ). [9] Блокирование этого пути предотвращает переход клеток в фазу S, тем самым вызывая апоптоз (смерть клетки). [8] Анализ in vitro с использованием линий раковых клеток показал, что абемациклиб вызывает неапоптотическую гибель клеток, характеризующуюся образованием цитоплазматических вакуолей, полученных из лизосом. Этот результат предполагает, что может существовать механизм действия, отличный от ингибирования циклин-зависимой киназы. [10]

Фармакокинетика

N- дезэтилабемациклиб (М2), основной метаболит

После приема внутрь абсолютная биодоступность составляет 45%. Наивысшие концентрации в плазме крови достигаются в среднем через 8 часов (диапазон: 4,1–24,0 часа). При циркуляции 96,3% абемациклиба связывается с белками плазмы . Вещество в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4 до N -дезэтилабемациклиба (M2) и в меньшей степени до гидроксипроизводных (M18, M20) и другого окислительного метаболита (M1). Эти метаболиты имеют высокие показатели связывания с белками плазмы, аналогичные исходному веществу. [8]

Абемациклиб выводится в основном с калом (81%) и в небольшой степени с мочой (3%). Период полувыведения составляет в среднем 18,3 часа. [8]

Клинические испытания

Успешные испытания против предварительно леченного метастатического рака молочной железы были объявлены для фазы I в мае 2014 года, [11] фазы II в декабре 2014 года, [12] и фазы III в феврале 2017 года. [13] Абемациклиб был одобрен FDA в сентябре 2017 года либо в сочетании с фулвестрантом, либо в качестве монотерапии для женщин с HR+, HER2- прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, который прогрессировал во время получения эндокринной терапии. [14] Абемациклиб был одобрен для адъювантного лечения HR+, HER2-, адъювантного рака молочной железы с положительным поражением лимфатических узлов и высоким риском рецидива в марте 2023 года. [15] [16]

По состоянию на 2023 год абемациклиб участвовал в двух клинических испытаниях фазы III :

Абемациклиб проходит клинические испытания I и II фазы для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи , [19] рака желчных путей , [20] опухолей головного мозга , [21] [22] [23] нейрофиброматоза , [24] саркомы Капоши , [25] метастатического почечноклеточного рака , [26] и лимфомы из клеток мантийной зоны . [27]

Химия

Абемациклиб можно синтезировать в четыре этапа с использованием реакции Сузуки , за которой следует аминирование Бухвальда-Хартвига , а конечным этапом является восстановительное аминирование с использованием реакции Лейкарта . [28]

Ссылки

  1. ^ "Verzenio (Eli Lilly Australia Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 28 сентября 2022 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2023 г. Получено 9 апреля 2023 г.
  2. ^ «Summary Basis of Decision (SBD) for Verzenio». Health Canada . 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 31 мая 2022 г. Получено 29 мая 2022 г.
  3. ^ "Верзениос ЭПАР". Европейское агентство по лекарственным средствам . 27 сентября 2018 года . Проверено 17 июня 2024 г.
  4. ^ Lu J (август 2015 г.). «Палбоциклиб: первый в своем классе ингибитор CDK4/CDK6 для лечения прогрессирующего рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами». Журнал гематологии и онкологии . 8 (1): 98. doi : 10.1186/s13045-015-0194-5 . PMC 4534142. PMID  26264704 . 
  5. ^ Digiulio S (8 октября 2015 г.). «FDA присвоило Abemaciclib статус прорывной терапии при раке молочной железы». Oncology Times . LWW Journals. Архивировано из оригинала 4 июня 2021 г. Получено 30 марта 2016 г.
  6. ^ ab "FDA одобряет новое лечение некоторых распространенных или метастатических форм рака молочной железы" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 28 сентября 2017 г. Архивировано из оригинала 23 апреля 2019 г. Получено 29 сентября 2017 г.
  7. ^ Drugs.com : Abemaciclib Monograph . Доступ 22 ноября 2017 г.
  8. ^ abcdef "Основные сведения о назначении препарата Верзенио" (PDF) . Сентябрь 2017 г. Архивировано (PDF) из оригинала 5 сентября 2021 г. Получено 22 ноября 2017 г.
  9. ^ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY , Lee WH (октябрь 1991 г.). «Продукт гена ретинобластомы регулирует прогрессирование через фазу G1 клеточного цикла». Cell . 67 (2): 293–302. doi :10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID  1655277. S2CID  12990398.
  10. ^ Хино Х, Ирияма Н, Кокуба Х и др. (июнь 2020 г.). «Абемациклиб вызывает атипичную гибель раковых клеток, характеризующуюся образованием цитоплазматических вакуолей, полученных из лизосом». Cancer Sci . 111 (6): 2132–2145. doi :10.1111/cas.14419. PMC 7293084 . PMID  32304130. 
  11. ^ "LY2835219 демонстрирует сильную активность одного агента в предварительном исследовании метастатического рака молочной железы". Архивировано из оригинала 18 сентября 2015 г. Получено 8 января 2016 г.
  12. ^ Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, Cortés J, Diéras V, Patt D и др. (сентябрь 2017 г.). «MONARCH 1, исследование II фазы абемациклиба, ингибитора CDK4 и CDK6, в качестве единственного агента у пациентов с рефрактерным HR+/HER2- метастатическим раком молочной железы». Clinical Cancer Research . 23 (17): 5218–5224. doi :10.1158/1078-0432.CCR-17-0754. PMC 5581697 . PMID  28533223. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  13. ^ Sledge GW, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X и др. (сентябрь 2017 г.). «MONARCH 2: Abemaciclib в сочетании с фулвестрантом у женщин с HR+/HER2- прогрессирующим раком груди, у которых наблюдалось прогрессирование во время получения эндокринной терапии». Журнал клинической онкологии . 35 (25): 2875–2884. doi : 10.1200/JCO.2017.73.7585. PMID  28580882.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  14. ^ Центр оценки и исследования лекарственных средств (9 февраля 2019 г.). «FDA одобряет абемациклиб для лечения HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы». FDA .
  15. ^ Royce M, Osgood C, Mulkey F, Bloomquist E, Pierce WF, Roy A и др. (апрель 2022 г.). «Резюме одобрения FDA: абемациклиб с эндокринной терапией при раннем раке груди с высоким риском». Журнал клинической онкологии . 40 (11): 1155–1162. doi : 10.1200/JCO.21.02742. PMC 8987222. PMID  35084948 . {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  16. ^ Центр оценки и исследования лекарственных средств (24 марта 2023 г.). "FDA DISCO Burst Edition: одобрение FDA препарата Верзенио (абемациклиб) с эндокринной терапией для пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным, положительным по лимфоузлам ранним раком молочной железы". FDA .
  17. ^ "SARC041: Исследование абемациклиба против плацебо у пациентов с запущенной дедифференцированной липосаркомой". www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  18. ^ «Исследование абемациклиба (LY2835219) с абиратероном у мужчин с раком предстательной железы, который распространился на другие части тела и, как ожидается, будет реагировать на гормональное лечение (метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы) (CYCLONE 3)». www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  19. ^ "Иммунная модуляция с помощью Abemaciclib при плоскоклеточном раке головы и шеи. (Испытание AIM)". www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  20. ^ «Исследование по оценке абемациклиба при прогрессирующей карциноме желчных путей». www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  21. ^ «Абемациклиб (LY2835219) у пациентов с рецидивирующими первичными опухолями головного мозга». www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  22. ^ «Абемациклиб у детей с DIPG или рецидивирующими/рефрактерными солидными опухолями (AflacST1501)». www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  23. ^ "Абемациклиб с бевацизумабом у пациентов с рецидивирующей ГБМ с потерей CDKN2A/B или усилением или амплификацией CDK4/6". www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г.
  24. ^ "Ингибитор циклинзависимой киназы (CDK)4/6 Абемациклиб при атипичных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом I типа (NF1)". www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г.
  25. ^ «Абемациклиб у пациентов с ВИЧ-ассоциированной и ВИЧ-отрицательной саркомой Капоши». www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  26. ^ «Исследование абемациклиба в сочетании с сунитинибом при метастатическом почечно-клеточном раке». www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  27. ^ "Исследование LY2835219 для мантийноклеточной лимфомы". www.clinicaltrials.gov . Получено 20 июля 2023 г. .
  28. ^ Frederick MO, Kjell DP (февраль 2015 г.). «Синтез абемациклиба с использованием реакции Лейкарта–Валлаха». Tetrahedron Letters . 56 (7): 949–951. doi :10.1016/j.tetlet.2014.12.082.