Гемофилия занимала видное место в истории европейской королевской семьи в XIX и XX веках. Королева Виктория и ее муж, принц Альберт из Соединенного Королевства, через двух из своих пяти дочерей – принцессу Алису и принцессу Беатрис – передали мутацию различным королевским домам по всему континенту, включая королевские семьи Испании , Германии и России . Младший сын Виктории, принц Леопольд, герцог Олбани , также страдал этой болезнью, хотя ни один из ее трех старших сыновей не страдал ею. Тесты останков императорской семьи Романовых показывают, что специфическая форма гемофилии, переданная королевой Викторией, вероятно, была относительно редкой гемофилией B. [1] Наличие гемофилии B в европейских королевских семьях было хорошо известно, и это состояние когда-то было широко известно как «королевская болезнь» .
Сцепленное с полом Х-хромосомное нарушение свертываемости крови проявляется почти исключительно у мужчин, хотя генетическая мутация, вызывающая это нарушение, расположена на Х-хромосоме и может быть унаследована от матери детьми мужского пола или от матери или отца детьми женского пола. Это связано с тем, что признак является рецессивным , что означает, что для нормального свертывания крови необходима только одна правильно функционирующая копия гена фактора свертывания крови. У женщин есть две Х-хромосомы, и, следовательно, избыточные копии гена фактора свертывания крови, расположенные на них. Женщина, которая наследует мутировавшую копию на одной Х-хромосоме, также унаследовала вторую Х-хромосому от другого родителя, которая, вероятно, несет немутировавшую копию гена, способную направлять соответствующее свертывание. Такая женщина с нормальной свертываемостью, но обладающая одной мутировавшей копией гена, называется носителем . Мужчины обладают только одной X-хромосомой, унаследованной от матери, получив Y-хромосому от отца вместо второй X. Если их единственная X-хромосома содержит мутацию гемофилии, у них нет второй копии, обеспечивающей нормальное функционирование, как у женщин-носителей. Каждый ребенок носителя будет иметь 50%-ный шанс унаследовать мутацию своей матери, стать гемофиликом (сыновья) или носителем (дочери). Дочь мужчины-гемофилика всегда унаследует его мутацию, в то время как сын никогда не сможет ее унаследовать. Женщина будет болеть гемофилией только в редких случаях, когда она унаследует мутировавшие X-хромосомы как от отца-гемофилика, так и от носителя или матери-гемофилика. Ни одного случая такого двойного наследования не известно среди потомков королевы Виктории.
Хотя гемофилию человека обычно можно проследить в родословной, примерно в 30% случаев нет семейной истории этого заболевания, и предполагается, что это состояние является результатом спонтанной мутации у предка. [2] У Виктории, по-видимому, была спонтанная или de novo мутация, скорее всего, унаследованная от одного из ее родителей, и она обычно считается источником заболевания в современных случаях гемофилии среди ее потомков. Мать королевы Виктории, Виктория, герцогиня Кентская , не имела семейной истории этого заболевания, хотя возможно, что она была носителем, но из ее троих детей только Виктория получила мутировавшую копию. Отец королевы Виктории, принц Эдуард, герцог Кентский , не был гемофиликом, но мутация могла возникнуть как мутация зародышевой линии у него. Известно, что скорость спонтанной мутации увеличивается с возрастом отца (и выше у отцов, чем у матерей во всех возрастах); отцу Виктории было 51 год при ее рождении. Вероятность того, что у матери Виктории был любовник, больной гемофилией, ничтожно мала, учитывая низкую продолжительность жизни больных гемофилией в начале XIX века.
Старшая дочь королевы Виктории, Виктория, принцесса Ройял , по-видимому, избежала гена гемофилии, так как он не проявился ни у одного из ее потомков по материнской линии. Пятый ребенок Виктории, принцесса Елена , могла быть или не быть носителем; двое здоровых сыновей дожили до взрослого возраста, но один сын умер в младенчестве, другой родился мертвым, и у двух ее дочерей не было потомства. Шестой ребенок Виктории, принцесса Луиза , умерла без потомства. Сыновья королевы Виктории Эдуард VII , Альфред, герцог Саксен-Кобург-Готский , и принц Артур, герцог Коннаутский и Стратернский не были гемофиликами; однако ее дочери Алиса и Беатриса были подтвержденными носителями гена, а сын Виктории Леопольд был носительницей гемофилии, что делает его дочь принцессу Алису, графиню Атлонскую , также носителем.
Алиса (1843–1878), третий ребенок Виктории и жена будущего великого герцога Людовика IV Гессенского и Рейнского (1837–1892), передала его по крайней мере трем своим детям: Ирене, Фридриху и Аликс.
Леопольд (1853–1884), восьмой ребенок Виктории, был первым членом семьи, у которого проявилась гемофилия; он умер в возрасте 30 лет от кровотечения после незначительного падения [5] , всего через два года после женитьбы на принцессе Елене Вальдекской и Пирмонтской (1861–1922).
Он передал ген своей единственной дочери:
Младший сын Алисы принц Морис Текский умер в младенчестве, поэтому неизвестно, был ли он носителем гена. У ее дочери леди Мэй Абель Смит (1906–1994), внучки Леопольда, есть живые потомки, ни один из которых, как известно, не болел или не передал гемофилию.
Посмертный сын Леопольда, Чарльз Эдвард (1884–1954), не был затронут болезнью, поскольку отец не может передать ген сыну.
Беатриса (1857–1944), девятый и последний ребенок Виктории и жена принца Генриха Баттенбергского (1858–1896), передала его по наследству по крайней мере двум, если не трем, из своих четырех детей:
Ни один из ныне живущих членов нынешних или прошлых правящих династий Европы не имеет симптомов гемофилии или считается носителем гена этого заболевания. Последним потомком Виктории, у которого, как известно, была эта болезнь, был инфант Гонсало, родившийся в 1914 году, хотя сотни потомков королевы Виктории (включая мужчин, произошедших только по женской линии) родились с 1914 года. Однако, поскольку ген гемофилии обычно остается скрытым у женщин, которые наследуют ген только от одного родителя, а женские потомки Виктории оставили много потомков в королевских и дворянских семьях, остается небольшая вероятность того, что болезнь может появиться снова.
Королева Виктория умерла в 1901 году и пережила своего младшего сына и внука, у обоих из которых была эта болезнь. Ген может передаваться по женской линии без рождения сына-гемофилика, но поскольку семейная линия продолжается и не рождается ни одного сына-гемофилика, становится менее вероятным, что у определенного предка был ген, который передал его по женской линии.
Поскольку последний известный потомок королевы Виктории с гемофилией умер за несколько месяцев до окончания Второй мировой войны, в 1945 году, точный тип гемофилии, обнаруженный в этой семье, оставался неизвестным до 2009 года. Используя генетический анализ останков убитой династии Романовых, и в частности царевича Алексея, Рогаев и др. смогли определить, что «королевская болезнь» на самом деле является гемофилией B. В частности, они обнаружили однонуклеотидное изменение в гене фактора свертывания крови IX , которое вызывает неправильный сплайсинг РНК и производит укороченный, нефункциональный белок. [6]