Врожденный дефект [а] — это аномальное состояние, присутствующее при рождении , независимо от его причины. [2] Врожденные дефекты могут привести к инвалидности , которая может быть физической , умственной или связанной с развитием . [2] Инвалидность может варьироваться от легкой до тяжелой. [6] Врожденные дефекты делятся на два основных типа: структурные нарушения, при которых наблюдаются проблемы с формой части тела, и функциональные расстройства , при которых существуют проблемы с работой части тела. [3] Функциональные расстройства включают метаболические и дегенеративные расстройства . [3] Некоторые врожденные дефекты включают как структурные, так и функциональные нарушения. [3]
Врожденные дефекты могут быть результатом генетических или хромосомных нарушений , воздействия определенных лекарств или химических веществ или определенных инфекций во время беременности . [4] Факторы риска включают дефицит фолиевой кислоты , употребление алкоголя или курение во время беременности, плохо контролируемый диабет и возраст матери старше 35 лет. [5] [6] Считается, что многие из них связаны с множеством факторов. [6] Врожденные дефекты могут быть обнаружены при рождении или диагностированы с помощью скрининговых тестов . [10] Ряд дефектов можно обнаружить еще до рождения с помощью различных пренатальных тестов . [10]
Лечение варьируется в зависимости от рассматриваемого дефекта. [7] Это может включать терапию , медикаментозное лечение, хирургическое вмешательство или вспомогательные технологии . [7] По состоянию на 2015 год врожденные дефекты затронули около 96 миллионов человек [обновлять]. [11] В США они встречаются примерно у 3% новорожденных. [8] В 2015 году из-за них погибло около 628 000 человек по сравнению с 751 000 в 1990 году. [9] [12] Типами с наибольшим количеством смертей являются врожденные пороки сердца (303 000), за которыми следуют дефекты нервной трубки (65 000). [9]
Большая часть языка, используемого для описания врожденных состояний, возникла до картирования генома , а структурные состояния часто рассматриваются отдельно от других врожденных состояний. Сейчас известно, что многие метаболические состояния имеют тонкое структурное выражение, а структурные состояния часто имеют генетические связи. Тем не менее, врожденные состояния часто классифицируются на структурной основе, по возможности организованной по первичной пораженной системе органов. [ нужна ссылка ]
Для описания врожденных аномалий используется несколько терминов. (Некоторые из них также используются для описания неврожденных состояний, и к отдельному состоянию может применяться более одного термина.)
Аномалия конечностей называется дисмелией . К ним относятся все формы аномалий конечностей, такие как амелия , эктродактилия , фокомелия , полимелия , полидактилия , синдактилия , полисиндактилия , олигодактилия , брахидактилия, ахондроплазия , врожденная аплазия или гипоплазия , синдром амниотического переплетения и ключично-краниальный дизостоз . [17]
Врожденные пороки сердца включают открытый артериальный проток , дефект межпредсердной перегородки , дефект межжелудочковой перегородки и тетраду Фалло .
Врожденные аномалии нервной системы включают дефекты нервной трубки, такие как расщелина позвоночника , энцефалоцеле и анэнцефалия . Другие врожденные аномалии нервной системы включают порок развития Арнольда-Киари , порок развития Денди-Уокера , гидроцефалию , микроэнцефалию , мегалэнцефалию , лиссэнцефалию , полимикрогирию , голопрозэнцефалию и агенезию мозолистого тела . [18]
К врожденным аномалиям желудочно-кишечного тракта относятся многочисленные формы стеноза и атрезии , а также перфорации, например гастрошизис . [19]
Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей включают почечную паренхиму, почки и мочевыделительную систему. [20]
Дефекты могут быть двусторонними или односторонними, при этом у отдельного ребенка часто сосуществуют разные дефекты. [21]
Врожденное заболевание обмена веществ также называют врожденным нарушением обмена веществ . Большинство из них представляют собой дефекты одного гена , обычно наследственные. Многие влияют на строение частей тела, а некоторые просто на функцию. [22]
Другие четко определенные генетические состояния могут влиять на выработку гормонов, рецепторов, структурных белков и ионных каналов.
Употребление алкоголя матерью во время беременности может вызвать целый ряд различных постоянных врожденных дефектов: черепно-лицевые аномалии, [23] повреждение головного мозга, [24] умственная отсталость, [25] болезни сердца, аномалии почек, аномалии скелета, аномалии глаз. [26]
Распространенность этого заболевания у детей оценивается как минимум в 1% в США [27], а также в Канаде.
Очень немногие исследования изучали связь между употреблением алкоголя отцом и здоровьем потомства. [28]
Однако недавние исследования на животных показали корреляцию между воздействием алкоголя на отца и снижением веса потомства при рождении. Поведенческие и когнитивные расстройства, в том числе трудности с обучением и памятью, гиперактивность и снижение стрессоустойчивости, связаны с употреблением алкоголя отцом. [29] Нарушенные навыки управления стрессом у животных, родитель-самец которых подвергался воздействию алкоголя, аналогичны преувеличенным реакциям на стресс, которые проявляются у детей с алкогольным синдромом плода из-за употребления алкоголя матерью. Эти врожденные дефекты и поведенческие расстройства были обнаружены как в случаях длительного, так и в случае кратковременного употребления алкоголя отцами. [30] [31] В том же исследовании на животных воздействие алкоголя на отца коррелировало со значительной разницей в размерах органов и повышенным риском появления у потомства дефектов межжелудочковой перегородки при рождении. [31]
Вещества, токсичность которых может вызвать врожденные заболевания, называются тератогенами и включают в себя некоторые фармацевтические и рекреационные наркотики во время беременности , а также многие токсины окружающей среды во время беременности . [32]
Обзор, опубликованный в 2010 году, выявил шесть основных тератогенных механизмов, связанных с применением лекарств: антагонизм к фолиевой кислоте , разрушение клеток нервного гребня , эндокринное нарушение , окислительный стресс , повреждение сосудов и специфический рецептор- или фермент-опосредованный тератогенез. [33]
По оценкам, 10% всех врожденных дефектов вызваны пренатальным воздействием тератогенного агента. [34] Эти воздействия включают воздействие лекарств или наркотиков, материнские инфекции и заболевания, а также воздействие окружающей среды и профессиональное воздействие. Курение отца также связано с повышенным риском врожденных дефектов и детского рака у потомства, когда отцовская зародышевая линия подвергается окислительному повреждению из-за курения сигарет. [35] [36] Врожденные дефекты, вызванные тератогенами, потенциально можно предотвратить. Почти 50% беременных женщин подвергались воздействию хотя бы одного лекарства во время беременности. [37] Во время беременности женщина также может подвергаться воздействию тератогенов из загрязненной одежды или токсинов из семенной жидкости партнера. [38] [30] [39] Дополнительное исследование показало, что из 200 человек, направленных на генетическое консультирование по поводу тератогенного воздействия, 52% подверглись воздействию более чем одного потенциального тератогена. [40]
Агентство по охране окружающей среды США изучило 1065 химических и лекарственных веществ в своей программе ToxCast (часть CompTox Chemicals Dashboard ), используя моделирование in silico и анализ на основе плюрипотентных стволовых клеток человека для прогнозирования интоксикантов, вызывающих развитие in vivo , на основе изменений клеточного метаболизма после химическое воздействие. Результаты исследования, опубликованные в 2020 году, показали, что 19% из 1065 химических веществ прогнозируют токсичность для развития . [41]
Вероятно, самым известным тератогенным препаратом является талидомид . Он был разработан в конце 1950-х годов компанией Chemie Grünenthal как снотворное и противорвотное средство . Из - за его способности предотвращать тошноту в период с 1956 по 1962 год его назначали беременным женщинам почти в 50 странах мира . родились. Наиболее типичными нарушениями, индуцированными талидомидом, были редукционные деформации длинных костей конечностей. Таким образом, фокомелия , иначе редкая деформация, помогла признать тератогенный эффект нового препарата. Среди других пороков развития, вызванных талидомидом, были пороки развития ушей, глаз, головного мозга, почек, сердца, пищеварительного и дыхательного путей; 40% пренатальных детей умерли вскоре после рождения. [42] Поскольку талидомид сегодня используется для лечения множественной миеломы и проказы , было описано несколько случаев рождения больных детей, несмотря на строго обязательное использование контрацепции среди пациенток, получавших его.
Витамин А — единственный витамин, который эмбриотоксичен даже в терапевтической дозе, например в поливитаминах , поскольку его метаболит, ретиноевая кислота , играет важную роль в качестве сигнальной молекулы в развитии ряда тканей и органов. Его природный предшественник, β-каротин , считается безопасным, тогда как потребление печени животных может привести к порокам развития, поскольку печень хранит липофильные витамины, включая ретинол. [42] Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота; торговая марка Роаккутан), аналог витамина А, который часто используется для лечения тяжелых форм прыщей , является настолько сильным тератогеном, что даже одна доза, принимаемая беременной женщиной (даже чрескожно ), может вызвать раздражение. может привести к серьезным врожденным дефектам. Из-за этого эффекта в большинстве стран существуют системы, гарантирующие, что препарат не назначается беременным женщинам и что пациентка знает, насколько важно предотвратить беременность во время и по крайней мере через месяц после лечения. Медицинские рекомендации также предполагают, что беременным женщинам следует ограничить потребление витамина А примерно до 700 мкг в день, поскольку при избыточном употреблении он обладает тератогенным потенциалом. [43] [44] Витамин А и подобные вещества могут вызывать самопроизвольные аборты, преждевременные роды, дефекты глаз ( микрофтальмия ), ушей, тимуса, деформации лица, а также неврологические ( гидроцефалия , микроцефалия ) и сердечно-сосудистые дефекты, а также умственную отсталость . [42]
Тетрациклин , антибиотик , никогда не следует назначать женщинам репродуктивного возраста или детям из-за его негативного влияния на минерализацию костей и зубов . «Тетрациклиновые зубы» имеют коричневый или серый цвет в результате дефектного развития как дентина, так и эмали зубов . [42]
Известно, что некоторые противосудорожные препараты обладают высокой тератогенностью. Фенитоин , также известный как дифенилгидантоин, наряду с карбамазепином , ответственен за гидантоиновый синдром плода , который обычно может включать широкое основание носа, расщелину губы и/или неба, микроцефалию , гипоплазию ногтей и пальцев , задержку внутриутробного развития и умственную отсталость. Триметадион , принимаемый во время беременности, вызывает триметадионовый синдром плода , характеризующийся пороками развития черепно-лицевой, сердечно-сосудистой системы, почек и позвоночника, а также задержкой умственного и физического развития. Вальпроат обладает антифолатным действием, что приводит к дефектам закрытия нервной трубки , таким как расщелина позвоночника. Недавно также сообщалось о снижении IQ и аутизме в результате внутриутробного воздействия вальпроата. [42]
Гормональная контрацепция считается безвредной для эмбриона. Петерка и Новотна [42] , однако, утверждают, что синтетические прогестины , используемые в прошлом для предотвращения выкидыша, часто вызывали маскулинизацию наружных репродуктивных органов новорожденных девочек из-за их андрогенной активности. Диэтилстильбэстрол представляет собой синтетический эстроген , использовавшийся с 1940-х по 1971 год, когда его пренатальное воздействие было связано с светлоклеточной аденокарциномой влагалища . Последующие исследования показали повышенный риск развития других опухолей и врожденных пороков развития половых органов для обоих полов.
Все цитостатики являются сильными тератогенами; аборт обычно рекомендуется при обнаружении беременности во время или до химиотерапии. Аминоптерин , цитостатический препарат с антифолатным действием , использовался в 1950-х и 1960-х годах для индукции терапевтических абортов . В ряде случаев аборта не происходило, но у новорожденных наблюдался аминоптериновый синдром плода, состоящий из задержки роста, краниосиностоза , гидроцефалии, лицевых дисморфий, умственной отсталости или деформаций ног [42] [45]
Питьевая вода часто является средой, через которую перемещаются вредные токсины. Тяжелые металлы, элементы, нитраты, нитриты и фториды могут переноситься через воду и вызывать врожденные заболевания. [46]
Нитраты, которые содержатся преимущественно в питьевой воде из подземных источников, являются мощным тератогеном. Исследование «случай-контроль» в сельской Австралии, проведенное после частых сообщений о внутриутробной смертности и врожденных пороках развития, показало, что те, кто пил нитратсодержащие грунтовые воды, а не дождевую воду, подвергались риску рождения детей с расстройствами центральной нервной системы. , дефекты опорно-двигательного аппарата и пороки сердца. [47]
Хлорированные и ароматические растворители, такие как бензол и трихлорэтилен, иногда попадают в систему водоснабжения из-за недосмотра при утилизации отходов. Исследование «случай-контроль», проведенное в этом районе, показало, что к 1986 году уровень заболеваемости лейкемией у детей в Вобурне, штат Массачусетс, в четыре раза превышал ожидаемый уровень заболеваемости. Дальнейшее расследование выявило связь между высокой заболеваемостью лейкемией и ошибкой в водораспределении, из-за которой в город поставлялась вода со значительным загрязнением производственными отходами, содержащими трихлорэтилен. [48] Как эндокринный разрушитель , ДДТ , как было показано, вызывает выкидыши , мешает развитию женской репродуктивной системы , вызывает врожденный гипотиреоз и, возможно, детское ожирение . [42]
Фторид при передаче через воду в больших количествах также может действовать как тератоген. В двух отчетах о воздействии фторида из Китая, которые контролировались с учетом уровня образования родителей, было обнаружено, что дети, рожденные от родителей, подвергшихся воздействию фторида в концентрации 4,12 ppm, имели IQ в среднем на семь пунктов ниже, чем у их сверстников, чьи родители потребляли воду, содержащую 0,91 ppm фтора. В исследованиях, проведенных на крысах, повышенное содержание фтора в питьевой воде привело к повышению уровня ацетилхолинэстеразы, что может изменить внутриутробное развитие мозга. Наиболее значимые эффекты были отмечены на уровне 5 ppm. [49]
Плод еще более восприимчив к повреждению от потребления угарного газа, который может быть вредным при вдыхании во время беременности, обычно через первичный или пассивный табачный дым. Концентрация угарного газа у ребенка, рожденного от некурящей матери, составляет около 2%, и эта концентрация резко возрастает до 6–9%, если мать курила табак. Другими возможными источниками пренатальной интоксикации угарным газом являются выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания, использование дихлорметана (растворителя для краски, средств для снятия лака) в закрытых помещениях, неисправные газовые водонагреватели, барбекю в помещении, открытое пламя в плохо вентилируемых помещениях и атмосферное воздействие в сильно загрязненных помещениях. области. [50] Воздействие угарного газа на токсических уровнях в течение первых двух триместров беременности может привести к задержке внутриутробного развития, что приводит к задержке роста ребенка и рождению меньшим, чем у 90% других детей того же гестационного возраста. Эффект хронического воздействия угарного газа может зависеть от стадии беременности, на которой мать подвергается воздействию. Воздействие на эмбриональной стадии может иметь неврологические последствия, такие как дисгенезия телэнцефала, поведенческие трудности в младенчестве и уменьшение объема мозжечка. Кроме того, в результате воздействия угарного газа на эмбриональной стадии могут возникнуть возможные дефекты скелета, такие как пороки развития кистей и стоп, дисплазия тазобедренного сустава , подвывих бедра, агенезия конечности и атрезия нижней челюсти с глоссоптозом . Кроме того, воздействие угарного газа между 35 и 40 днями эмбрионального развития может привести к повышенному риску развития у ребенка расщелины неба. Воздействие угарного газа или загрязненного озона также может привести к сердечным дефектам межжелудочковой перегородки, легочной артерии и сердечных клапанов. [51] Последствия воздействия угарного газа уменьшаются на более поздних этапах развития плода, на внутриутробной стадии, но они все равно могут приводить к аноксической энцефалопатии . [52]
Промышленное загрязнение также может привести к врожденным дефектам. [53] В течение 37 лет корпорация Chisso , нефтехимическая и пластмассовая компания, загрязнила воды залива Минамата примерно 27 тоннами метилртути , загрязнив местное водоснабжение. Это привело к тому, что у многих людей в этом районе развилось то, что стало известно как « болезнь Минамата ». Поскольку метилртуть является тератогеном, отравление ртутью жителей залива привело к неврологическим дефектам у потомства. У младенцев, подвергшихся отравлению ртутью внутриутробно, наблюдалась предрасположенность к церебральному параличу , атаксии , задержке психомоторного развития и умственной отсталости. [54]
Было доказано, что свалки оказывают неблагоприятное воздействие на развитие плода. Обширные исследования показали, что свалки оказывают несколько негативных последствий на детей, рожденных от матерей, живущих рядом со свалками: низкий вес при рождении, врожденные дефекты, самопроизвольные аборты, а также внутриутробная и младенческая смертность. Исследования, проведенные на участке канала Лав возле Ниагарского водопада и на свалке Липари в Нью-Джерси, показали более высокую долю детей с низким весом при рождении, чем в общинах, находящихся дальше от свалок. Исследование, проведенное в Калифорнии, показало положительную корреляцию между временем и количеством сброса мусора, низким весом при рождении и неонатальной смертностью. Исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало корреляцию между беременными женщинами, живущими вблизи свалок, и повышенным риском врожденных заболеваний, таких как дефекты нервной трубки, гипоспадия , эписпадия и дефекты брюшной стенки , такие как гастрошизис и экзомфалос. Исследование, проведенное в валлийском сообществе, также показало рост заболеваемости гастрошизисом. Другое исследование, проведенное на 21 европейском объекте размещения опасных отходов, показало, что те, кто живет в радиусе 3 км, имеют повышенный риск рождения младенцев с врожденными дефектами, и что по мере увеличения расстояния от земли этот риск снижается. Эти врожденные дефекты включали дефекты нервной трубки, пороки развития сердечных перегородок, аномалии артерий и вен, а также хромосомные аномалии. [55] Глядя на сообщества, живущие вблизи свалок, возникает вопрос об экологической справедливости. Подавляющее большинство участков расположено вблизи бедных, преимущественно чернокожих поселений. Например, с начала 1920-х по 1978 год около 25% населения Хьюстона были чернокожими. Однако более 80% свалок и мусоросжигательных заводов за это время располагались в этих черных поселениях. [56]
Еще одна проблема экологической справедливости – отравление свинцом . Воздействие свинца на плод во время беременности может привести к трудностям в обучении и замедлению роста. Некоторые краски (до 1978 года) и трубы содержат свинец. Поэтому беременные женщины, живущие в домах, окрашенных свинцовой краской, вдыхают пыль, содержащую свинец, что приводит к воздействию свинца на плод. Когда свинцовые трубы используются для питьевой воды и воды для приготовления пищи, эта вода попадает в организм вместе со свинцом, подвергая плод воздействию этого токсина. Эта проблема более распространена в более бедных общинах, поскольку более обеспеченные семьи могут позволить себе перекрасить свои дома и отремонтировать трубы. [57]
Эндометриоз может повлиять на плод женщины , вызывая на 30% более высокий риск врожденных пороков развития и на 50% более высокий риск того, что новорожденные будут меньше своего гестационного возраста. [58]
Курение отца до зачатия связано с повышенным риском врожденных аномалий у потомства. [28]
Курение вызывает мутации ДНК в зародышевой линии отца, которые могут быть унаследованы потомством. Сигаретный дым действует как химический мутаген на ДНК половых клеток. Половые клетки подвергаются окислительному повреждению, последствия которого можно увидеть в изменении выработки мРНК, проблемах бесплодия и побочных эффектах на эмбриональной и внутриутробной стадиях развития. Это окислительное повреждение может привести к эпигенетическим или генетическим модификациям зародышевой линии отца. Лимфоциты плода были повреждены в результате курения отца до зачатия. [36] [38]
Установлена корреляция между курением отца и повышенным риском развития детского рака у детей (включая острый лейкоз , опухоли головного мозга и лимфому ) в возрасте до пяти лет. В настоящее время мало что известно о том, как курение отца вредит плоду и в какое время курение отца наиболее вредно для потомства. [36]
Инфекция , передающаяся вертикально, — это инфекция, вызванная бактериями , вирусами или, в редких случаях, паразитами , передающаяся непосредственно от матери эмбриону , плоду или ребенку во время беременности или родов. [59]
Первоначально считалось, что врожденные нарушения являются результатом только наследственных факторов. Однако в начале 1940-х годов австралийский детский офтальмолог Норман Грегг начал распознавать закономерность, согласно которой у младенцев, прибывших к нему в клинику, врожденная катаракта развивалась чаще, чем у тех, у кого она развилась из-за наследственных факторов. [60] 15 октября 1941 года Грегг представил документ, в котором объяснил свои выводы: 68 из 78 детей с врожденной катарактой подверглись краснухе внутриутробно из-за вспышки краснухи в австралийских армейских лагерях. Эти результаты подтвердили Греггу, что на самом деле могут существовать экологические причины врожденных нарушений.
Известно, что краснуха вызывает аномалии глаз, внутреннего уха, сердца и иногда зубов. В частности, воздействие краснухи на плод в течение пятой-десятой недели развития (особенно шестой недели) может вызвать катаракту и микрофтальмию глаз. Если мать заразилась краснухой на девятой неделе, решающей для развития внутреннего уха, может произойти разрушение кортиева органа , что приведет к глухоте. В сердце артериальный проток может остаться после рождения, что приводит к гипертонии. Краснуха также может привести к дефектам межпредсердной и межжелудочковой перегородки в сердце. При заражении краснухой во втором триместре у плода могут развиться пороки развития центральной нервной системы. Однако, поскольку инфекция краснухи может оставаться невыявленной, неправильно диагностированной или нераспознанной у матери и/или некоторые отклонения не проявляются до более позднего периода жизни ребенка, точная частота врожденных дефектов, вызванных краснухой, полностью не известна. Время заражения матери во время развития плода определяет риск и тип врожденного дефекта. По мере развития эмбриона риск возникновения аномалий снижается. При воздействии вируса краснухи в течение первых четырех недель риск пороков развития составляет 47%. Воздействие в течение пятой-восьмой недель создает вероятность 22%, в то время как на 9–12 неделе существует вероятность 7%, а затем 6%, если воздействие происходит в течение 13-16 недель. Воздействие в течение первых восьми недель развития также может привести к преждевременным родам и гибели плода. Эти цифры рассчитаны на основе непосредственного осмотра ребенка после рождения. Поэтому умственные дефекты не учитываются в процентах, поскольку они проявляются лишь в более позднем возрасте ребенка. Если бы они были включены, эти цифры были бы намного выше. [61]
Другие инфекционные агенты включают цитомегаловирус , вирус простого герпеса , гипертермию , токсоплазмоз и сифилис . Воздействие цитомегаловируса на мать может вызвать микроцефалию , кальцификацию головного мозга, слепоту, хориоретинит (который может вызвать слепоту), гепатоспленомегалию и менингоэнцефалит у плода. [61] Микроцефалия — это заболевание, при котором у плода атипично маленькая голова, [62] церебральная кальцификация означает, что в определенных областях мозга имеются атипичные отложения кальция, [63] а менингоэнцефалит — это увеличение мозга. Все три расстройства вызывают нарушение функции мозга или умственную отсталость. Гепатоспленомегалия – увеличение печени и селезенки, вызывающее проблемы с пищеварением. [64] Это также может вызвать ядерную желтуху и петехии . Ядерная желтуха вызывает желтую пигментацию кожи, поражение головного мозга и глухоту. [65] Петехея – это когда капилляры кровоточат, что приводит к появлению красных/фиолетовых пятен на коже. [66] Однако цитомегаловирус часто приводит к летальному исходу у эмбриона. Вирус Зика также может передаваться от беременной матери ребенку и вызывать микроцефалию.
Вирус простого герпеса может вызывать микроцефалию , микрофтальм (аномально маленькие глазные яблоки), [67] дисплазию сетчатки, гепатоспленомегалию и умственную отсталость. [61] И микрофтальм, и дисплазия сетчатки могут вызвать слепоту. Однако наиболее частым симптомом у младенцев является воспалительная реакция, которая развивается в течение первых трех недель жизни. [61] Гипертермия вызывает анэнцефалию , при которой у младенца отсутствует часть мозга и черепа. [61] [68] Заражение матери токсоплазмозом может вызвать церебральную кальцификацию, гидроцефалию (вызывает умственную отсталость) [69] и умственную отсталость у младенцев. Сообщалось также о других врожденных аномалиях, таких как хориоретинит, микрофтальм и дефекты глаз. Сифилис вызывает врожденную глухоту, умственную отсталость и диффузный фиброз в органах, таких как печень и легкие, если эмбрион подвергается воздействию. [61]
Например, недостаток фолиевой кислоты , витамина B, в рационе матери может вызвать деформацию клеток нервной трубки , что приводит к расщелине позвоночника. Врожденные нарушения, такие как деформация нервной трубки, можно предотвратить на 72%, если мать будет употреблять 4 мг фолиевой кислоты до зачатия и после двенадцати недель беременности. [70] Фолиевая кислота, или витамин B9 , способствует развитию нервной системы плода. [70]
Исследования на мышах показали, что лишение самцов мышей еды до зачатия приводит к значительному снижению уровня глюкозы в крови у потомства. [71]
Внешние физические потрясения или ограничения из-за роста в ограниченном пространстве могут привести к непреднамеренной деформации или разделению клеточных структур, что приведет к неправильной окончательной форме или повреждению структур, которые не смогут функционировать должным образом. Примером является синдром Поттера из-за маловодия . Это открытие важно для будущего понимания того, как генетика может предрасполагать людей к таким заболеваниям, как ожирение, диабет и рак. [72]
Для многоклеточных организмов, развивающихся в утробе матери , физическое вмешательство или присутствие других организмов, развивающихся аналогичным образом, таких как близнецы, может привести к интеграции двух клеточных масс в более крупное целое, при этом объединенные клетки попытаются продолжить развитие таким образом, который удовлетворяет предполагаемые модели роста обеих клеточных масс. [73] Две клеточные массы могут конкурировать друг с другом и могут либо дублировать, либо объединять различные структуры. Это приводит к таким состояниям, как сиамские близнецы , и образовавшийся в результате слившийся организм может умереть при рождении, когда ему придется покинуть поддерживающую жизнь среду матки и попытаться самостоятельно поддерживать свои биологические процессы.
Генетические причины врожденных дефектов включают наследование аномальных генов от матери или отца, а также новые мутации в одной из половых клеток , давших начало плоду. Мужские половые клетки мутируют гораздо быстрее, чем женские половые клетки, и по мере старения отца ДНК половых клеток быстро мутирует. [35] [74] Если яйцеклетка оплодотворена спермой с поврежденной ДНК, существует вероятность того, что плод может развиваться аномально. [74] [75]
Все генетические нарушения являются врожденными (присутствуют при рождении), хотя они могут проявиться или распознаться только в более позднем возрасте. Генетические нарушения можно разделить на одногенные дефекты, множественные генные нарушения или хромосомные дефекты . Дефекты одного гена могут возникать в результате аномалий обеих копий аутосомного гена ( рецессивное заболевание) или только одной из двух копий ( доминантное заболевание). Некоторые состояния возникают в результате делеций или аномалий нескольких генов, расположенных рядом на хромосоме. Хромосомные нарушения включают потерю или дупликацию больших участков хромосомы (или целой хромосомы), содержащей сотни генов. Крупные хромосомные аномалии всегда оказывают воздействие на множество различных частей тела и систем органов.
Негенетические дефекты сперматозоидов, такие как деформированные центриоли и другие компоненты хвоста и шейки сперматозоида, важные для эмбрионального развития, могут привести к дефектам. [76] [77]
Низкий социально-экономический статус в бедном районе может включать воздействие «экологических стрессоров и факторов риска». [78] Социально-экономическое неравенство обычно измеряется с помощью шкалы Картайра-Морриса, индекса множественной депривации, индекса депривации Таунсенда и шкалы Джармана. [79] Оценка Джармана, например, учитывает «безработицу, перенаселенность, родителей-одиночек, детей до пяти лет, одиноких пожилых людей, этническую принадлежность, низкий социальный класс и мобильность места жительства». [79] В метаанализе Воса эти индексы используются для оценки влияния районов с низким SES на материнское здоровье. В метаанализе данные отдельных исследований были собраны с 1985 по 2008 год. [79] Вос приходит к выводу, что существует корреляция между пренатальными невзгодами и неблагополучными районами. [79] Другие исследования показали, что низкий СЭС тесно связан с развитием плода внутриутробно и задержкой роста. [80] Исследования также показывают, что дети, рожденные в семьях с низким СЭС, «вероятно родятся преждевременно, с низкой массой тела при рождении или с асфиксией, врожденным дефектом, инвалидностью, алкогольным синдромом плода или СПИДом». [80] Брэдли и Корвин также предполагают, что врожденные нарушения возникают из-за недостаточного питания матери, плохого образа жизни, злоупотребления психоактивными веществами со стороны матери и «жизни в районе, который содержит опасности, влияющие на развитие плода (свалки токсичных отходов)». [80] В метаанализе, изучавшем, как неравенство влияет на материнское здоровье, было высказано предположение, что неблагополучные районы часто пропагандируют такое поведение, как курение, употребление наркотиков и алкоголя. [78] После учета социально-экономических факторов и этнической принадлежности несколько отдельных исследований продемонстрировали связь с такими исходами, как перинатальная смертность и преждевременные роды. [78]
У выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки , известных как Хибакуша , не было обнаружено статистически доказуемого увеличения врожденных дефектов/врожденных пороков развития среди их позже зачатых детей или у позже зачатых детей людей, перенесших рак, которые ранее пережили рак. получил лучевую терапию . [81] [82] [83] [84] Выжившие женщины Хиросимы и Нагасаки, которые смогли забеременеть, хотя и подверглись значительному количеству радиации, позже родили детей с не более высокой частотой аномалий / врожденных дефектов, чем у японского населения. в целом. [85] [86]
Относительно мало исследований изучали влияние радиационного воздействия отца на потомство. После чернобыльской катастрофы в 1990-х годах предполагалось, что зародышевая линия облученных отцов претерпела минисателлитные мутации в ДНК, которые передавались по наследству потомкам. [30] [87] Однако совсем недавно Всемирная организация здравоохранения заявила: «Дети, зачатые до или после заражения отца, не показали статистически значимых различий в частоте мутаций». [88] Это статистически незначительное увеличение было замечено и независимыми исследователями, анализировавшими детей ликвидаторов . [89] Исследования на животных показали, что несравненно большие дозы рентгеновского облучения мышей-самцов приводили к врожденным дефектам потомства. [38]
В 1980-х годах относительно высокая распространенность детского лейкоза у детей, живущих вблизи завода по переработке атомной энергии в Западной Камбрии, Великобритания, побудила исследователей выяснить, не является ли рак результатом радиационного воздействия на отца. Была обнаружена значительная связь между облучением отца и раком у потомства, но дальнейшие исследования в областях, близких к другим заводам по переработке ядерной энергии, не дали таких же результатов. [38] [30] Позже было установлено, что это кластер Сискейл , в котором основной гипотезой является приток иностранных рабочих, у которых уровень заболеваемости лейкемией среди представителей их расы отличается от среднего по Великобритании, что привело к наблюдаемому кластеру из 6 детей. больше, чем ожидалось в Камбрии. [90]
Определенные родовые осложнения могут возникать чаще в пожилом возрасте матери (более 35 лет). Осложнения включают задержку роста плода, преэклампсию, отслойку плаценты, преждевременные роды и мертворождение. Эти осложнения могут подвергнуть риску не только ребенка, но и мать. [91]
Влияние возраста отца на потомство еще недостаточно изучено и изучено гораздо менее широко, чем влияние возраста матери. [92] Отцы вносят пропорционально больше мутаций ДНК в свое потомство через свои зародышевые клетки, чем мать, при этом возраст отца определяет, сколько мутаций передается. Это связано с тем, что с возрастом мужские половые клетки приобретают мутации гораздо быстрее, чем женские половые клетки. [35] [38] [74]
Было обнаружено , что примерно на 5% увеличение частоты дефектов межжелудочковой перегородки , дефектов межпредсердной перегородки и открытого артериального протока у потомства коррелирует с преклонным возрастом отца. Преклонный возраст отца также связан с повышенным риском ахондроплазии и синдрома Аперта . Дети, рожденные от отцов в возрасте до 20 лет, имеют повышенный риск развития открытого артериального протока, дефектов межжелудочковой перегородки и тетрады Фалло . Предполагается, что это может быть связано с воздействием окружающей среды или выбором образа жизни. [92]
Исследования показали, что существует корреляция между преклонным возрастом отца и риском врожденных дефектов, таких как аномалии конечностей , синдромы, затрагивающие несколько систем, и синдром Дауна . [74] [35] [93] Недавние исследования пришли к выводу, что 5-9% случаев синдрома Дауна обусловлены отцовскими эффектами, но эти результаты противоречивы. [74] [75] [35] [94]
Существуют конкретные доказательства того, что пожилой возраст отца связан с повышенной вероятностью выкидыша у матери или смерти плода . [74]
Хотя значительный прогресс был достигнут в выявлении этиологии некоторых врожденных дефектов, примерно 65% из них не имеют известной или определяемой причины. [34] Их называют спорадическими, этот термин подразумевает неизвестную причину, случайное возникновение независимо от условий жизни матери [95] и низкий риск рецидива у будущих детей. Для 20-25% аномалий, по-видимому, существует «многофакторная» причина, означающая сложное взаимодействие множественных незначительных генетических аномалий с факторами риска окружающей среды. Еще 10–13% аномалий имеют чисто экологическую причину (например, инфекции, болезни или злоупотребление наркотиками матери). Лишь 12–25% аномалий имеют чисто генетическую причину. Из них большинство являются хромосомными аномалиями . [96]
Врожденные нарушения свойственны не только людям, их можно обнаружить у множества других видов, включая крупный рогатый скот. Одно из таких состояний называется шистосомальным рефлексом и характеризуется выворотом позвоночника, обнажением внутренних органов брюшной полости и аномалиями конечностей. [97]
Добавки фолиевой кислоты снижают риск дефектов нервной трубки. Предварительные данные подтверждают роль L-аргинина в снижении риска задержки внутриутробного развития . [98]
Скрининговые тесты для новорожденных были введены в начале 1960-х годов и первоначально касались только двух заболеваний. С тех пор тандемная масс-спектрометрия , газовая хроматография-масс-спектрометрия и анализ ДНК позволили выявить гораздо более широкий спектр заболеваний. При скрининге новорожденных в основном измеряют активность метаболитов и ферментов с использованием образца высушенной капли крови. [99] Скрининговые тесты проводятся с целью выявления серьезных заболеваний, которые в некоторой степени поддаются лечению. [100] Ранняя диагностика делает возможной подготовку терапевтической диетической информации, заместительной ферментной терапии и трансплантации органов. [101] В разных странах поддерживаются скрининги ряда метаболических нарушений ( врожденных нарушений обмена веществ (ВОМ)), а также генетических нарушений, включая муковисцидоз и мышечную дистрофию Дюшенна . [100] [102] Тандемная масс-спектроскопия также может использоваться для ИЭМ, исследования внезапной детской смерти и синдрома тряски ребенка. [100]
Скрининг также может проводиться пренатально и может включать в себя акушерское УЗИ для проведения сканирований, таких как затылочное сканирование . 3D-УЗИ могут дать подробную информацию о структурных аномалиях.
Врожденные аномалии привели к примерно 632 000 смертей в год в 2013 году по сравнению с 751 000 в 1990 году. [12] Типами с наибольшей смертностью являются врожденные пороки сердца (323 000), за которыми следуют дефекты нервной трубки (69 000). [12]
Во многих исследованиях установлено, что частота встречаемости тех или иных врожденных пороков развития зависит от пола ребенка (таблица). [104] [105] [106] [107] [108] Например, стеноз привратника чаще встречается у мужчин, тогда как врожденный вывих бедра встречается в четыре-пять раз чаще у женщин. Среди детей с одной почкой мальчиков примерно в два раза больше, тогда как среди детей с тремя почками примерно в 2,5 раза больше девочек. Такая же картина наблюдается и у младенцев с избыточным количеством ребер, позвонков, зубов и других органов, подвергшихся в процессе эволюции редукции, — среди них больше самок. Напротив, среди младенцев при их малочисленности больше лиц мужского пола. Показано, что анэнцефалия встречается примерно в два раза чаще у женщин. [109] Число мальчиков, рожденных с шестью пальцами, в два раза превышает количество девочек. [110] В настоящее время доступны различные методы выявления врожденных аномалий у плода еще до рождения. [111]
Около 3% новорожденных имеют «большую физическую аномалию», то есть физическую аномалию, имеющую косметическое или функциональное значение. [112] Физические врожденные аномалии являются основной причиной детской смертности в США, на их долю приходится более 20% всех случаев младенческой смертности. От семи до десяти процентов всех детей [ необходимы разъяснения ] потребуется обширная медицинская помощь для диагностики или лечения врожденного дефекта. [113]
П. М. Раевский и А. Л. Шерман (1976) проанализировали частоту врожденных аномалий в зависимости от системы организма. У мужчин отмечено преобладание аномалий филогенетически более молодых органов и систем. [114]
По этиологии половые различия можно разделить на возникающие до и после дифференцировки половых желез самцов в период эмбрионального развития, которое начинается с восемнадцатой недели. Таким образом, уровень тестостерона у эмбрионов мужского пола значительно повышается. [118] Последующие гормональные и физиологические различия эмбрионов мужского и женского пола могут объяснить некоторые половые различия в частоте врожденных дефектов. [119] Наблюдаемые различия в частоте врожденных дефектов между полами трудно объяснить деталями репродуктивных функций или влиянием экологических и социальных факторов.
CDC и Национальный проект по врожденным дефектам изучили частоту врожденных дефектов в США. Ключевые выводы включают в себя:
{{cite journal}}
: |first1=
имеет общее имя ( справка )CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: |first1=
имеет общее имя ( справка )CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: |first1=
имеет общее имя ( справка )CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: Требуется цитировать журнал |journal=
( помощь )Никаких различий обнаружено не было (в частоте врожденных дефектов, мертворождения и т. д.), что успокоило непосредственную обеспокоенность общественности тем, что атомная радиация может породить эпидемию уродливых детей.
{{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь )