stringtranslate.com

Фактор XII

Фактор свертывания крови XII , также известный как фактор Хагемана , представляет собой белок плазмы . Это зимогенная форма фактора XIIa, фермента ( EC 3.4.21.38) класса сериновых протеаз (или сериновых эндопептидаз). У человека фактор XII кодируется геном F12 . [5]

Состав

Человеческий фактор XII имеет длину 596 аминокислот и состоит из двух цепей: тяжелой цепи (353 остатка ) и легкой цепи (243 остатка), скрепленных дисульфидной связью . Это 80 000 дальтон. Его тяжелая цепь содержит два домена типа фибронектина (тип I и II), два домена, подобных эпидермальному фактору роста , крингл-домен и богатую пролином область, а его легкая цепь содержит протеазный домен. Структура FnI-EGF-подобного тандемного домена фактора свертывания крови XII была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . [6] [7] Кристаллические структуры легкой цепи FXII также были определены как несвязанные (β-FXII) и связанные (β-FXIIa) с ингибиторами . [8] [9] [10]

Фактор XII (FXII, фактор Хагемана) представляет собой плазменный гликопротеин с молекулярной массой около 90 кДа, является частью каскада свертывания крови и активирует фактор XI и прекалликреин in vitro. Сам фактор XII активируется до фактора XIIa отрицательно заряженными поверхностями, такими как стекло. Это отправная точка внутреннего пути. [11] Фактор XII также можно использовать для запуска каскадов свертывания крови в лабораторных диагностических анализах коагуляции, называемых активированным парциальным тромбопластиновым временем (аЧТВ). [12]

Коагуляционный каскад.

In vivo фактор XII активируется путем связывания (контакта) с полианионами , называемого контактной активацией. Множественные полимеры, белая глина, каолин и стекло являются нефизиологическими контактными активаторами фактора XII. Активированные тромбоциты выделяют неорганические полимеры, полифосфаты . Контакт с полифосфатами активирует фактор XII и инициирует образование фибрина по внутреннему пути коагуляции, что имеет решающее значение для образования тромбов и активируемой фактором XII провоспалительной калликреин-кининовой системы. Нацеливание на полифосфаты с помощью фосфатаз мешало прокоагулянтной активности активированных тромбоцитов и блокировало тромбоциты-индуцированный тромбоз у мышей. Добавление полифосфатов восстанавливало дефектное свертывание плазмы у пациентов с синдромом Германского-Пудлака , что указывает на то, что неорганический полимер является эндогенным активатором фактора XII in vivo. Активация фактора XII, управляемая полифосфатом тромбоцитов, обеспечивает связь между первичным гемостазом (формирование тромбоцитарной пробки ) и вторичным гемостазом (образование фибриновой сети). [13] Полифосфат оказывает различное влияние на свертывание плазмы в пробирках ex vivo, в зависимости от размера полимера. In vitro было показано, что растворимые полифосфаты размером с тромбоциты индуцируют небольшую активацию фактора XII в растворе, но являются ускорителями индуцированной тромбином активации. фактора XI. [14] Тайна была раскрыта после открытия того, что полифосфат с короткой цепью образует нерастворимые богатые кальцием наночастицы in vivo. Эти агрегаты накапливаются на поверхности тромбоцитов и активируют фактор XII независимо от длины цепи индивидуального полимера. [15] Регуляция полифосфатов в тромбоцитах остается плохо изученной. Сочетание системной биологии, генетики и функционального анализа выявило экспортер фосфатов XPR1 как важный регулятор полифосфатов в тромбоцитах. Нацеливание на XPR1 увеличивает содержание полифосфатов и приводит к ускорению артериального и венозного тромбоза на мышиных моделях. [16]

На основании семинара о роли фактора XII в тромбозе при сохранении гемостатических средств, воздействие на протеазу стало многообещающей лекарственной мишенью для безопасных антикоагулянтов, которые, в отличие от используемых в настоящее время антикоагулянтов, не увеличивают кровотечение. Разработано множество ингибиторов фактора XII, некоторые из них проходят клинические испытания [17].

Генетика

Ген фактора XII расположен на кончике длинного плеча пятой хромосомы (5q33-qter). [5]

Роль в болезни

Дефицит фактора XII — редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. [18] В отличие от других дефицитов факторов свертывания крови, дефицит фактора XII протекает совершенно бессимптомно и не вызывает избыточного кровотечения. [18] Однако мыши, у которых отсутствует ген фактора XII, менее подвержены тромбозу . По-видимому, белок участвует в более поздних стадиях образования тромба, а не в первой окклюзии повреждений стенки кровеносного сосуда. [19]

Фактор XII действительно играет важную роль в образовании сгустков во время измерений частичного тромбопластинового времени in vitro , что приводит к тому, что эти измерения заметно удлиняются у пациентов с дефицитом фактора XII, обычно намного превосходя даже то, что наблюдается при гемофилии А, гемофилии В или дефицит фактора XI. [18] В результате основной проблемой, связанной с дефицитом фактора XII, являются ненужные анализы, задержка в лечении, беспокойство и т. д., которые могут быть вызваны аномальными результатами лабораторных исследований. [18] Все это, включая механизм наследования, также справедливо и для других контактных факторов, прекалликреина (фактора Флетчера) и высокомолекулярного кининогена . [18]

Избыточные уровни фактора XII могут предрасполагать людей к большему риску венозного тромбоза из-за роли фактора XII как одного из катализаторов превращения плазминогена в его активную фибринолитическую форму плазмина . [20]

Фактор XII также активируется эндотоксинами , особенно липидом А, in vitro.

Экспериментальные модели на мышах предположили роль FXII в рассеянном склерозе. [21]

История

Фактор Хагемана был впервые обнаружен в 1955 году, когда при обычном предоперационном анализе крови 37-летнего железнодорожного тормозника Джона Хагемана (1918) в пробирках было обнаружено увеличение времени свертывания крови, хотя у него не было симптомов геморрагии . Затем Хагемана осмотрел гематолог Оскар Ратнофф , который обнаружил, что у Хагемана отсутствует ранее неизвестный фактор свертывания крови. [22] Позже Ратнофф обнаружил, что дефицит фактора Хагемана является аутосомно-рецессивным заболеванием, после обследования нескольких родственных людей, у которых был дефицит. Парадоксально, но легочная эмболия способствовала смерти Хагемана после несчастного случая на производстве в 1968 году. С тех пор тематические исследования и клинические исследования выявили связь между тромбозом и дефицитом фактора XII. Гепатоциты экспрессируют фактор свертывания крови XII. [23]

Выпускаемые в настоящее время продукты QuikClot , производимые и продаваемые в первую очередь для использования в боевой медицине для лечения проникающих ранений (таких как огнестрельные и ножевые ранения ), а также других травм, которые, как известно, обычно вызывают обескровливание (например, взрывные ранения ), используются с комплексными Целью является увеличение времени между возникновением кровопотери и смертью пациента от кровопотери. Целью увеличения этого времени является то, чтобы пациент мог получить более высокий уровень медицинской помощи, прежде чем скончаться от полученных травм. В данной продукции используется покрытие на основе каолинита , наносимое на бинты производителем перед упаковкой и продажей. Это покрытие, нанесенное на открытую рану посредством наложения повязки, напрямую способствует свертыванию крови путем активации фактора XII в каскаде свертывания крови. [24] Кроме того, из-за природы активного ингредиента каолинита активация фактора XII происходит как раньше, чем это было бы в противном случае, так и с повышенной и более быстрой скоростью, чем в противном случае. [25] [26] Военные медики широко считают, что это покрытие значительно превосходит более старый состав порошка QuikClot , который засыпали в раны, поскольку в более старом составе использовался цеолит в форме шариков , минерал, который способствует каскада коагуляции, в связи с тем, что реакция между порошком цеолита и кровью внутри места раны была экзотермической , иногда настолько интенсивной, что вызывала случаи ожогов второй степени на внутренней поверхности раны. Это, очевидно, причиняло пациенту сильную боль, часто более сильную, чем первоначальная травма, причинявшая ему в тот момент (при условии, что пациент все еще был в сознании во время нанесения порошка). [27] Этот эффект часто можно увидеть в фильмах и телепрограммах, когда порошок QuikClot засыпают в раны, а пациенты кричат ​​от боли, когда их раны сильно жгут внутреннюю поверхность ран. Это создало распространенное заблуждение, которое сохраняется и по сей день, что широко используемые продукты QuikClot все еще используют этот метод продвижения сгустка ( Zeoliteпорошок) по сей день. Однако продукты свертывания крови на основе цеолита больше не широко используются военными и полицейскими департаментами во всем западном мире, поскольку они были широко вытеснены перевязочными материалами на основе каолинита, которые не вызывают какой-либо экзотермической реакции и не имеют абсолютное требование нанесения средства исключительно на внутреннюю поверхность раны.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000131187 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021492 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Cool DE, MacGillivray RT (октябрь 1987 г.). «Характеристика гена фактора свертывания крови XII человека. Организация гена интрона/экзона и анализ 5'-фланкирующей области». Журнал биологической химии . 262 (28): 13662–13673. дои : 10.1016/S0021-9258(19)76478-3 . ПМИД  2888762.
  6. ^ Ставру Э., Шмайер А.Х. (март 2010 г.). «Фактор XII: что он способствует нашему пониманию физиологии и патофизиологии гемостаза и тромбоза». Исследование тромбоза . 125 (3): 210–215. doi :10.1016/j.thromres.2009.11.028. ПМЦ 2851158 . ПМИД  20022081. 
  7. ^ Beringer DX, Kroon-Batenburg LM (февраль 2013 г.). «Структура FnI-EGF-подобного тандемного домена фактора свертывания крови XII, решенная с помощью SIRAS». Acta Crystallographica Раздел F. 69 (Часть 2): 94–102. дои : 10.1107/S1744309113000286. ПМЦ 3564606 . ПМИД  23385745. 
  8. ^ Дементьев А., Сильва А., Йи С., Ли З., Флавин М.Т., Шам Х., Партридж-младший (март 2018 г.). «Структуры β-фактора XIIa плазмы человека, сокристаллизованные с мощными ингибиторами». Кровь продвигается . 2 (5): 549–558. doi : 10.1182/bloodadvances.2018016337. ПМЦ 5851424 . ПМИД  29519898. 
  9. ^ Патак М., Уилманн П., Оуфорд Дж., Ли С., Хамад Б.К., Фишер П.М. и др. (апрель 2015 г.). «Кристаллическая структура домена протеазы фактора свертывания крови XII». Журнал тромбозов и гемостаза . 13 (4): 580–591. дои : 10.1111/jth.12849. ПМЦ 4418343 . ПМИД  25604127. 
  10. ^ Патак М., Манна Р., Ли С., Кайра Б.Г., Хамад Б.К., Белвисо Б.Д. и др. (июнь 2019 г.). «Кристаллические структуры рекомбинантной протеазы β-фактора XIIa со связанными миметиками субстрата Thr-Arg и Pro-Arg». Acta Crystallographica Раздел D. 75 (Часть 6): 578–591. дои : 10.1107/S2059798319006910. PMID  31205020. S2CID  189944782.
  11. ^ Гайтон AC, Холл JE. Учебник медицинской физиологии (PDF) (11-е изд.). стр. 462–463. ISBN 0-7216-0240-1. Архивировано из оригинала (PDF) 14 июля 2020 г. Проверено 25 января 2021 г.
  12. ^ Ренне Т., Шмайер А.Х., Никель К.Ф., Бломбек М., Маас С. (ноябрь 2012 г.). «Роль фактора XII in vivo». Кровь . 120 (22): 4296–4303. doi : 10.1182/blood-2012-07-292094. ПМК 3507141 . ПМИД  22993391. 
  13. ^ Мюллер Ф., Мутч, Нью-Джерси, Шенк В.А., Смит С.А., Эстерл Л., Спронк Х.М. и др. (декабрь 2009 г.). «Полифосфаты тромбоцитов являются провоспалительными и прокоагулянтными медиаторами in vivo». Клетка . 139 (6): 1143–1156. дои : 10.1016/j.cell.2009.11.001. ПМК 2796262 . ПМИД  20005807. 
  14. ^ Смит С.А., Чой С.Х., Дэвис-Харрисон Р., Хайк Дж., Бетчер Дж., Риенстра CM и др. (ноябрь 2010 г.). «Полифосфат оказывает различное влияние на свертывание крови, в зависимости от размера полимера». Кровь . 116 (20): 4353–4359. doi : 10.1182/blood-2010-01-266791. ПМЦ 2993633 . ПМИД  20709905. 
  15. ↑ Верхуф Дж., Барендрехт А., Никель К.Ф., Дейкксхорн К., Кенне Э., Лаббертон Л., Маккарти О., Шиффелерс Р., Хейнен Х., Хендриккс А., Шеллекенс Х., Фенс М.Х., де Маат С., Ренне Т., Маас К. (январь 2017 г.) . «Наночастицы полифосфата на поверхности тромбоцитов вызывают активацию контактной системы». Кровь . 129 (23): 1707–1717. doi : 10.1182/blood-2016-08-734988. ПМЦ 5364341 . ПМИД  28049643. 
  16. ^ Мейлер, РК; Альенде, М.; Хестерманс, М.; Швейцер, М.; Депперманн, К.; Фрай, М.; Пула, Г.; Одеберг, Дж.; Гелдерблом, М.; Роуз-Джон, С.; Зикманн, А.; Бланкенберг, С.; Хубер, ТБ; Кубиш, К.; Маас, К.; Гамбарян С.; Фирсов Д.; Ставру, EX; Батлер, LM; Ренне, Т. (2021). «Ксенотропный и политропный рецептор ретровируса 1 регулирует прокоагулянтный полифосфат тромбоцитов». Кровь . 137 (10): 1392–1405. дои : 10.1182/blood.2019004617. ПМЦ 7955403 . ПМИД  32932519. 
  17. ^ Давуан, К.; Букерт, К.; Филле, М.; Почет, Л. (2020). «Ингибиторы фактора XII/XIIa: их открытие, разработка и потенциальные показания». Европейский журнал медицинской химии . 208 : 112753. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112753. hdl : 2268/251278 . PMID  32883641. S2CID  221496237.
  18. ^ abcde Вагенман Б.Л., Таунсенд К.Т., Мэтью П., Крукстон К.П. (июнь 2009 г.). «Лабораторный подход к наследственным и приобретенным дефицитам факторов свертывания крови». Клиники лабораторной медицины . 29 (2): 229–252. doi : 10.1016/j.cll.2009.04.002. ПМИД  19665676.
  19. ^ Ренне Т., Позгайова М., Грюнер С., Шух К., Пауэр Х.У., Бурфейнд П. и др. (июль 2005 г.). «Нарушение образования тромбов у мышей, лишенных фактора свертывания крови XII». Журнал экспериментальной медицины . 202 (2): 271–281. дои : 10.1084/jem.20050664. ПМК 2213000 . ПМИД  16009717. 
  20. ^ Кролл М.Х. (2001). Руководство по нарушениям свертываемости крови . Блэквелл Наука. стр. 3–4, 206–207. ISBN 0-86542-446-2.
  21. ^ Гёбель К., Панкрац С., Асариду CM, Херрманн AM, Биттнер С., Меркер М. и др. (май 2016 г.). «Фактор свертывания крови XII стимулирует адаптивный иммунитет во время нейровоспаления посредством CD87-опосредованной модуляции дендритных клеток». Природные коммуникации . 7 : 11626. Бибкод : 2016NatCo...711626G. doi : 10.1038/ncomms11626. ПМК 4873982 . ПМИД  27188843. 
  22. ^ Ратнов О.Д., Марголиус А (1955). «Признак Хагемана: бессимптомное нарушение свертывания крови». Труды Ассоциации американских врачей . 68 : 149–154. ПМИД  13299324.
  23. ^ Гордон Э.М., Галлахер Калифорния, Джонсон Т.Р., Блосси Б.К., Илан Дж (апрель 1990 г.). «Гепатоциты экспрессируют фактор свертывания крови XII (фактор Хагемана)». Журнал лабораторной и клинической медицины . 115 (4): 463–469. ПМИД  2324612.
  24. ^ Ди К.К., Пулео Д.А., Бизиос Р., Мадхаван Г. (2002). Взаимодействие ткани и биоматериала . Хобокен: Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-46112-8.
  25. ^ Трабаттони Д., Монторси П., Фаббиокки Ф., Луальди А., Гатто П., Барторелли А.Л. (август 2011 г.). «Новая гемостатическая повязка на основе каолина по сравнению с ручной компрессией для остановки кровотечения после чрескожных коронарных процедур». Европейская радиология . 21 (8): 1687–1691. дои : 10.1007/s00330-011-2117-3. PMID  21476127. S2CID  11755594.
  26. ^ Полити Л., Априле А., Паганелли С., Амато А., Зоккай ГБ, Сгура Ф. и др. (февраль 2011 г.). «Рандомизированное клиническое исследование кратковременной компрессии подушечкой, наполненной каолином: новая стратегия предотвращения раннего кровотечения и подострой окклюзии лучевой артерии после чрескожного коронарного вмешательства». Журнал интервенционной кардиологии . 24 (1): 65–72. дои : 10.1111/j.1540-8183.2010.00584.x. hdl : 11380/649198 . ПМИД  20807305.
  27. ^ Райт Дж.К., Калнс Дж., Вольф Э.А., Травик Ф., Шварц С., Леффлер К.К. и др. (август 2004 г.). «Термическая травма, возникшая в результате применения гранулированного минерального кровоостанавливающего средства». Журнал травмы . 57 (2): 224–230. дои : 10.1097/01.ta.0000105916.30158.06. ПМИД  15345965.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки