Геномный импринтинг — это эпигенетический феномен, который заставляет гены экспрессироваться или нет в зависимости от того, унаследованы ли они от женского или мужского родителя. [1] [2] [3] [4] [5] Гены также могут быть частично импринтированы. Частичный импринтинг происходит, когда аллели от обоих родителей по-разному экспрессируются, а не полная экспрессия и полное подавление аллеля одного из родителей. [6] Формы геномного импринтинга были продемонстрированы у грибов, растений и животных. [7] [8] В 2014 году было известно около 150 импринтированных генов у мышей и примерно половина этого количества у людей. [9] По состоянию на 2019 год было зарегистрировано 260 импринтированных генов у мышей и 228 у людей. [10]
Геномный импринтинг — это процесс наследования, независимый от классического менделевского наследования . [11] Это эпигенетический процесс, который включает метилирование ДНК и метилирование гистонов без изменения генетической последовательности. Эти эпигенетические метки устанавливаются («импринтируются») в зародышевой линии (сперматозоидах или яйцеклетках) родителей и поддерживаются посредством митотических делений клеток в соматических клетках организма. [12]
Соответствующий импринтинг определенных генов важен для нормального развития. Заболевания человека, связанные с геномным импринтингом, включают синдромы Ангельмана , Прадера-Вилли и Беквита-Видеманна . [13] Дефекты метилирования также связаны с мужским бесплодием . [3]
В диплоидных организмах (например, у людей) соматические клетки обладают двумя копиями генома , одна из которых унаследована от самца, а другая — от самки. Таким образом, каждый аутосомный ген представлен двумя копиями или аллелями, одна из которых унаследована от каждого родителя при оплодотворении . Экспрессируемый аллель зависит от его родительского происхождения. Например, ген, кодирующий инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2/Igf2), экспрессируется только из аллеля, унаследованного от самца. Хотя импринтинг составляет небольшую часть генов млекопитающих, они играют важную роль в эмбриогенезе, особенно в формировании висцеральных структур и нервной системы. [14]
Термин «импринтинг» впервые был использован для описания событий у насекомого Pseudococcus nipae . [15] У Pseudococcids ( мучнистых червецов ) ( Hemiptera , Coccoidea ) и самец, и самка развиваются из оплодотворенной яйцеклетки. У самок все хромосомы остаются эухроматическими и функциональными. У эмбрионов, которым суждено стать самцами, один гаплоидный набор хромосом становится гетерохроматинизированным после шестого деления дробления и остается таким в большинстве тканей; самцы, таким образом, функционально гаплоидны. [16] [17] [18]
То, что импринтинг может быть особенностью развития млекопитающих, было предложено в экспериментах по разведению мышей, несущих реципрокные хромосомные транслокации . [19] Эксперименты по пересадке ядер в зиготы мышей в начале 1980-х годов подтвердили, что нормальное развитие требует вклада как материнского, так и отцовского генома. Подавляющее большинство эмбрионов мышей, полученных в результате партеногенеза (называемых партеногенонами, с двумя материнскими или яйцеклеточными геномами) и андрогенеза (называемых андрогенонами, с двумя отцовскими или сперматозоидными геномами), погибают на стадии бластоцисты/имплантации или до нее. В редких случаях, когда они развиваются до постимплантационных стадий, гиногенетические эмбрионы показывают лучшее эмбриональное развитие по сравнению с плацентарным развитием, в то время как для андрогенонов верно обратное. Тем не менее, для последнего было описано лишь несколько (в статье 1984 года). [20] [21] [22] Тем не менее, в 2018 году редактирование генома позволило получить двуотцовских и жизнеспособных двуматеринских [23] [24] мышей и даже (в 2022 году) партеногенез, но это еще далеко от полного реимпринтинга. [25] Наконец, в марте 2023 года были созданы жизнеспособные двуотцовские эмбрионы. [26]
У млекопитающих не существует естественных случаев партеногенеза из-за импринтированных генов. Однако в 2004 году экспериментальная манипуляция японскими исследователями отцовского импринта метилирования, контролирующего ген Igf2 , привела к рождению мыши (по имени Кагуя ) с двумя материнскими наборами хромосом, хотя это не настоящий партеногенон, поскольку использовались клетки от двух разных самок мышей. Исследователи смогли добиться успеха, используя одну яйцеклетку от незрелого родителя, тем самым уменьшив материнский импринтинг и модифицировав его для экспрессии гена Igf2, который обычно экспрессируется только отцовской копией гена.
Партеногенетические/гиногенетические эмбрионы имеют в два раза более высокий уровень экспрессии генов, полученных от матери, и не имеют экспрессии генов, выраженных от отца, в то время как для андрогенетических эмбрионов верно обратное. В настоящее время известно, что у людей и мышей есть по крайней мере 80 импринтированных генов, многие из которых участвуют в эмбриональном и плацентарном росте и развитии. [12] [27] [28] [29] Гибридное потомство двух видов может демонстрировать необычный рост из-за новой комбинации импринтированных генов. [30]
Для идентификации импринтированных генов использовались различные методы. В свиньях Бишофф и др. сравнили транскрипционные профили с использованием ДНК-микрочипов для исследования дифференциально экспрессируемых генов между партенотами (2 материнских генома) и контрольными плодами (1 материнский, 1 отцовский геном). [31] Интригующее исследование, изучающее транскриптом тканей мозга мышей , выявило более 1300 импринтированных генных локусов (примерно в 10 раз больше, чем сообщалось ранее) с помощью РНК-секвенирования из гибридов F1, полученных в результате реципрокных скрещиваний. [32] Однако этот результат был оспорен другими, которые утверждали, что это завышенная на порядок величина из-за некорректного статистического анализа. [33] [34]
Было показано, что у одомашненного скота однонуклеотидные полиморфизмы в импринтированных генах, влияющих на рост и развитие плода, связаны с экономически важными производственными признаками у крупного рогатого скота, овец и свиней. [35] [36]
В то же время, что и генерация гиногенетических и андрогенетических эмбрионов, обсуждавшихся выше, также генерировались мышиные эмбрионы, которые содержали только небольшие регионы, которые были получены либо из отцовского, либо из материнского источника. [37] [38] Генерация серии таких однородительских дисомий , которые вместе охватывают весь геном, позволила создать карту импринтинга. [39] Те регионы, которые при наследовании от одного родителя приводят к различимому фенотипу, содержат импринтированный ген(ы). Дальнейшие исследования показали, что в этих регионах часто было множество импринтированных генов. [40] Около 80% импринтированных генов находятся в таких кластерах, называемых импринтированными доменами, что предполагает уровень координированного контроля. [5] Совсем недавно, скрининг всего генома для идентификации импринтированных генов использовал дифференциальную экспрессию мРНК из контрольных плодов и партеногенетических или андрогенетических плодов, гибридизированных с микроматрицами профилирования экспрессии генов , [41] аллель-специфическую экспрессию генов с использованием микроматриц генотипирования SNP , [42] секвенирование транскриптома, [43] и конвейеры предсказания in silico. [44]
Импринтинг — это динамический процесс. Должна быть возможность стирать и восстанавливать импринты в каждом поколении, чтобы гены, которые запечатлены у взрослого, могли по-прежнему выражаться у потомства этого взрослого. (Например, материнские гены, которые контролируют выработку инсулина, будут запечатлены у самца, но будут выражаться у любого из потомков самца, которые унаследуют эти гены.) Поэтому природа импринтинга должна быть эпигенетической, а не зависящей от последовательности ДНК. В клетках зародышевой линии импринт стирается, а затем восстанавливается в соответствии с полом особи , то есть в развивающейся сперме (во время сперматогенеза ) устанавливается отцовский импринт, тогда как в развивающихся ооцитах ( оогенез ) устанавливается материнский импринт. Этот процесс стирания и перепрограммирования [45] необходим для того, чтобы статус импринтинга зародышевых клеток соответствовал полу особи. Как у растений, так и у млекопитающих есть два основных механизма, которые участвуют в установлении импринта; это метилирование ДНК и модификации гистонов .
Недавно новое исследование [46] предположило новый наследуемый механизм импринтинга у людей, который будет специфичен для плацентарной ткани и который не зависит от метилирования ДНК (основного и классического механизма геномного импринтинга). Это наблюдалось у людей, но не у мышей, что предполагает развитие после эволюционного расхождения людей и мышей, ~80 млн лет назад . Среди гипотетических объяснений этого нового явления были предложены два возможных механизма: либо модификация гистонов, которая обеспечивает импринтинг в новых специфичных для плаценты импринтированных локусах , либо, в качестве альтернативы, набор DNMT в эти локусы специфическим и неизвестным фактором транскрипции , который будет экспрессироваться во время ранней дифференциации трофобласта.
Группировка импринтированных генов в кластеры позволяет им разделять общие регуляторные элементы, такие как некодирующие РНК и дифференциально метилированные области (DMR) . Когда эти регуляторные элементы контролируют импринтинг одного или нескольких генов, они известны как области контроля импринтинга (ICR). Было показано, что экспрессия некодирующих РНК , таких как антисмысловая РНК Igf2r ( Air ) на мышиной хромосоме 17 и KCNQ1OT1 на человеческой хромосоме 11p15.5, имеет важное значение для импринтинга генов в соответствующих им областях. [47]
Дифференциально метилированные регионы обычно представляют собой сегменты ДНК, богатые цитозиновыми и гуаниновыми нуклеотидами, причем цитозиновые нуклеотиды метилированы в одной копии, но не в другой. Вопреки ожиданиям, метилирование не обязательно означает подавление; вместо этого эффект метилирования зависит от состояния региона по умолчанию. [48]
Контроль экспрессии определенных генов с помощью геномного импринтинга уникален для млекопитающих териевых ( плацентарных млекопитающих и сумчатых ) и цветковых растений. Импринтинг целых хромосом был зарегистрирован у мучнистых червецов (род: Pseudococcus ) [15] [16] [17] [18] и грибного комара ( Sciara ). [49] Также было установлено, что инактивация Х-хромосомы происходит импринтированным образом во внеэмбриональных тканях мышей и во всех тканях сумчатых, где всегда подавляется отцовская Х-хромосома. [5] [50]
Было обнаружено, что большинство импринтированных генов у млекопитающих играют роль в контроле эмбрионального роста и развития, включая развитие плаценты. [27] [51] Другие импринтированные гены участвуют в постнатальном развитии, их роли влияют на сосание и метаболизм. [51] [52]
Широко принятая гипотеза эволюции геномного импринтинга — «гипотеза родительского конфликта». [53] Также известная как теория родства геномного импринтинга, эта гипотеза утверждает, что неравенство между родительскими геномами из-за импринтинга является результатом различных интересов каждого родителя с точки зрения эволюционной приспособленности их генов . [54] [55] Гены отца , которые кодируют импринтинг , приобретают большую приспособленность за счет успеха потомства за счет матери . Эволюционный императив матери часто заключается в том, чтобы сохранить ресурсы для собственного выживания, обеспечивая при этом достаточное питание текущему и последующим пометам. Соответственно, отцовские экспрессируемые гены имеют тенденцию способствовать росту, тогда как материнские экспрессируемые гены имеют тенденцию ограничивать рост. [53] В поддержку этой гипотезы геномный импринтинг был обнаружен у всех плацентарных млекопитающих, у которых потребление ресурсов потомством после оплодотворения за счет матери является высоким; хотя это также было обнаружено у яйцекладущих птиц [56] [57] , где наблюдается относительно небольшой перенос ресурсов после оплодотворения и, следовательно, меньше родительских конфликтов. Небольшое количество импринтированных генов быстро эволюционирует под действием положительного дарвиновского отбора, возможно, из-за антагонистической коэволюции. [58] Большинство импринтированных генов демонстрируют высокий уровень сохранения микросинтении и претерпели очень мало дупликаций в линиях плацентарных млекопитающих. [58]
Однако наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе геномного импринтинга, показывает, что именно материнский геном контролирует большую часть импринтинга как своих собственных, так и отцовских генов в зиготе, что затрудняет объяснение того, почему материнские гены добровольно уступают свое доминирование генам отцовского происхождения в свете гипотезы конфликта. [59]
Другая предложенная гипотеза заключается в том, что некоторые импринтированные гены действуют коадаптивно, улучшая как развитие плода, так и материнское обеспечение питанием и уходом. [9] [59] [60] В ней подмножество отцовских экспрессируемых генов коэкспрессируется как в плаценте, так и в гипоталамусе матери. Это может произойти из-за селективного давления со стороны родительско-детской коадаптации для улучшения выживания младенцев. Ген, экспрессируемый отцовски 3 ( PEG3 ), является геном, к которому может применяться эта гипотеза. [9]
Другие подошли к изучению происхождения геномного импринтинга с другой стороны, утверждая, что естественный отбор действует на роль эпигенетических меток как механизма для распознавания гомологичных хромосом во время мейоза, а не на их роль в дифференциальной экспрессии. [61] Этот аргумент сосредоточен на существовании эпигенетических эффектов на хромосомах, которые напрямую не влияют на экспрессию генов, но зависят от того, от какого родителя произошла хромосома. [62] Эта группа эпигенетических изменений, которые зависят от родителя происхождения хромосомы (включая как те, которые влияют на экспрессию генов, так и те, которые не влияют), называются эффектами родительского происхождения и включают такие явления, как отцовская инактивация X у сумчатых , неслучайное распределение родительских хроматид у папоротников и даже переключение типа спаривания у дрожжей. [62] Это разнообразие организмов, которые демонстрируют эффекты родительского происхождения, побудило теоретиков отнести эволюционное происхождение геномного импринтинга к периоду до последнего общего предка растений и животных, более миллиарда лет назад. [61]
Естественный отбор для геномного импринтинга требует генетической изменчивости в популяции. Гипотеза о происхождении этой генетической изменчивости гласит, что система защиты хозяина, ответственная за подавление чужеродных элементов ДНК, таких как гены вирусного происхождения, ошибочно подавила гены, подавление которых оказалось полезным для организма. [63] Похоже, что среди импринтированных генов наблюдается чрезмерное представительство ретротранспонированных генов , то есть генов, которые вставляются в геном вирусами . Также было высказано предположение, что если ретротранспонированный ген вставляется близко к другому импринтированному гену, он может просто приобрести этот импринт. [64]
К сожалению, связь между фенотипом и генотипом импринтированных генов является исключительно концептуальной. Идея основана на использовании двух аллелей в одном локусе и содержит три различных возможных класса генотипов. [65] Класс генотипов реципрокных гетерозигот способствует пониманию того, как импринтинг повлияет на связь генотипа с фенотипом. Реципрокные гетерозиготы имеют генетический эквивалент, но они фенотипически неэквивалентны. [66] Их фенотип может не зависеть от эквивалентности генотипа. Это может в конечном итоге увеличить разнообразие в генетических классах, расширяя гибкость импринтированных генов. [67] Это увеличение также потребует более высокой степени возможностей тестирования и ассортимента тестов для определения наличия импринтинга.
Когда локус идентифицируется как импринтированный, два разных класса выражают разные аллели. [65] Считается, что унаследованные импринтированные гены потомства являются моноаллельными выражениями. Один локус будет полностью производить фенотип человека, хотя наследуются два аллеля. Этот класс генотипа называется родительским импринтингом, а также доминантным импринтингом. [68] Фенотипические паттерны являются вариантами возможных выражений от отцовских и материнских генотипов. Разные аллели, унаследованные от разных родителей, будут обладать разными фенотипическими качествами. Один аллель будет иметь большее фенотипическое значение, а другой аллель будет молчать. [65] Недоминирование локуса является еще одной возможностью фенотипического выражения. И материнский, и отцовский фенотипы будут иметь небольшое значение, а не один, содержащий большое значение и молчащий другой.
Статистические структуры и модели картирования используются для идентификации эффектов импринтинга на генах и сложных признаках. Аллельный родитель происхождения влияет на вариации фенотипа, которые вытекают из импринтинга классов генотипов. [65] Эти модели картирования и идентификации эффектов импринтинга включают использование неупорядоченных генотипов для построения моделей картирования. [67] Эти модели покажут классическую количественную генетику и эффекты доминирования импринтированных генов.
Импринтинг может вызвать проблемы при клонировании , так как клоны имеют ДНК, которая не метилирована в правильных позициях. Возможно, это связано с нехваткой времени для полного завершения перепрограммирования. Когда ядро добавляется к яйцеклетке во время переноса ядра соматической клетки , яйцеклетка начинает делиться в течение нескольких минут, по сравнению с днями или месяцами, которые требуются для перепрограммирования во время эмбрионального развития. Если время является ответственным фактором, то можно задержать деление клеток в клонах, давая время для надлежащего перепрограммирования. [ необходима цитата ]
Аллель гена «callipyge» (от греческого «красивые ягодицы»), или CLPG, у овец производит большие ягодицы, состоящие из мышц с очень небольшим количеством жира. Фенотип больших ягодиц возникает только тогда, когда аллель присутствует в копии хромосомы 18, унаследованной от отца овцы, и отсутствует в копии хромосомы 18, унаследованной от матери этой овцы. [69]
Экстракорпоральное оплодотворение , включая ИКСИ , связано с повышенным риском нарушений импринтинга с отношением шансов 3,7 (95% доверительный интервал от 1,4 до 9,7). [70]
Эпигенетические нарушения регуляции в импринтированном гене H19 в сперме были обнаружены в связи с мужским бесплодием . [71] Действительно, потеря метилирования в импринтированном гене H19 была обнаружена в связи с гиперметилированием промотора гена MTHFR в образцах спермы бесплодных мужчин. [71]
Первыми импринтированными генетическими нарушениями , описанными у людей, были реципрокно наследуемые синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана . Оба синдрома связаны с потерей хромосомного региона 15q11-13 (полоса 11 длинного плеча хромосомы 15). Этот регион содержит отцовские экспрессируемые гены SNRPN и NDN и материнский экспрессируемый ген UBE3A .
Гипотеза импринтированного мозга — необоснованная гипотеза в эволюционной психологии относительно причин расстройств аутистического и шизофренического спектра , впервые выдвинутая Бернардом Креспи и Кристофером Бэдкоком в 2008 году. Она утверждает, что некоторые аутистические и шизотипические черты являются противоположностями, и это подразумевает, что этиология этих двух состояний должна противоречить друг другу.
Гипотеза импринтированного мозга основана на геномном импринтинге, эпигенетическом процессе, посредством которого гены выражаются по-разному, поскольку вклад одного родителя имеет больший эффект, чем вклад другого. В частности, сторонники гипотезы импринтированного мозга предполагают, что расстройства аутистического спектра вызваны отцовским сверхимпринтингом, тогда как расстройства шизофренического спектра вызваны материнским сверхимпринтингом; они указывают на ряд предполагаемых корреляций и антикорреляций, наблюдаемых между расстройствами и другими чертами, чтобы поддержать эту гипотезу.
Хотя гипотеза привлекла некоторое внимание в популярной науке , ей не хватает научной поддержки. [72] [73] Она также подвергалась критике как нефальсифицируемая , преувеличенная и чрезмерно общая. [74] Конкретные проблемы, связанные с гипотезой, включают в себя то, что ее прогнозы относительно генетических расстройств являются ложными, что влияние двух расстройств на эмпатию и ментализацию противоречит модели Креспи и Бэдкока и что многие результаты нейровизуализации не подтверждают эту гипотезу.DIRAS3 — это отцовски экспрессируемый и матерински импринтированный ген, расположенный на хромосоме 1 у людей. Сниженная экспрессия DIRAS3 связана с повышенным риском рака яичников и молочной железы; в 41% случаев рака молочной железы и яичников белок, кодируемый DIRAS3, не экспрессируется, что позволяет предположить, что он функционирует как ген-супрессор опухолей . [75] Таким образом, если происходит однородительская дисомия и человек наследует обе хромосомы от матери, ген не будет экспрессироваться, и человек подвергается большему риску рака молочной железы и яичников.
Другие состояния, связанные с импринтингом, включают синдром Беквита-Видеманна , синдром Сильвера-Рассела и псевдогипопаратиреоз . [76]
Транзиторный неонатальный сахарный диабет также может включать импринтинг. [77]
« Гипотеза импринтированного мозга » утверждает, что несбалансированный импринтинг может быть причиной аутизма и психоза .
У насекомых импринтинг влияет на целые хромосомы. У некоторых насекомых весь отцовский геном подавляется у потомства мужского пола и, таким образом, участвует в определении пола. Импринтинг производит эффекты, схожие с механизмами у других насекомых, которые устраняют отцовски унаследованные хромосомы у потомства мужского пола, включая арренотокию . [78]
У социальных медоносных пчел родительские гены и аллель-специфические гены изучались с помощью реципрокных скрещиваний для изучения эпигенетических механизмов, лежащих в основе агрессивного поведения. [79]
У плацентарных видов конфликт родитель-потомок может привести к эволюции стратегий, таких как геномный импринтинг, для эмбрионов, чтобы подорвать материнское снабжение питательными веществами. Несмотря на несколько попыток его обнаружить, геномный импринтинг не был обнаружен у утконоса, рептилий, птиц или рыб. Отсутствие геномного импринтинга у плацентарной рептилии Pseudemoia entrecasteauxii интересно, поскольку считалось, что геномный импринтинг связан с эволюцией живорождения и плацентарного транспорта питательных веществ. [80]
Исследования на домашнем скоте, таком как молочный и мясной скот, выявили роль импринтированных генов (например, IGF2) в ряде экономических признаков, [81] [82] [35], включая молочную продуктивность у крупного рогатого скота голштино-фризской породы. [83]
На поведение при поиске пищи у изучаемых мышей влияет экспрессия полового диморфного аллеля, подразумевающая влияние кросс-гендерного импринтинга, которое варьируется по всему телу и может доминировать в выражении и формировать поведение. [84] [85]
Подобный феномен импринтинга был также описан у цветковых растений (покрытосеменных). [86] Во время оплодотворения яйцеклетки второе, отдельное событие оплодотворения дает начало эндосперму , внезародышевой структуре, которая питает эмбрион способом, аналогичным плаценте млекопитающих . В отличие от эмбриона, эндосперм часто образуется в результате слияния двух материнских клеток с мужской гаметой . Это приводит к триплоидному геному. Соотношение материнского и отцовского геномов 2:1, по-видимому, имеет решающее значение для развития семян. Обнаружено, что некоторые гены экспрессируются из обоих материнских геномов, в то время как другие экспрессируются исключительно из единственной отцовской копии. [87] Было высказано предположение, что эти импринтированные гены ответственны за эффект триплоидного блока у цветковых растений, который предотвращает гибридизацию между диплоидами и автотетраплоидами. [88] Было предложено несколько вычислительных методов для обнаружения генов импринтинга у растений из реципрокных скрещиваний. [89] [90] [91]