stringtranslate.com

Лейкотриен

LTA 4 Обратите внимание на четыре двойные связи, три из них сопряжены. Это общее свойство A4, B4, C4, D4 и E4.
ЛТБ 4
LTC 4 представляет собой цистеиниллейкотриен, как и D4 и E4.
ООО 4
ЛТЕ 4

Лейкотриены представляют собой семейство эйкозаноидных медиаторов воспаления , вырабатываемых в лейкоцитах путем окисления арахидоновой кислоты (АК) и незаменимой жирной кислоты эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) ферментом арахидонат-5-липоксигеназой . [1] [2] [3]

Лейкотриены используют передачу сигналов липидов для передачи информации либо клеткам, производящим их ( аутокринная передача сигналов ), либо соседним клеткам ( паракринная передача сигналов ), чтобы регулировать иммунные реакции. Продукция лейкотриенов обычно сопровождается выработкой гистамина и простагландинов , которые также действуют как медиаторы воспаления. [4]

Одна из их ролей (в частности, лейкотриена D 4 ) – вызывать сокращения гладких мышц, выстилающих бронхиолы; их перепроизводство является основной причиной воспаления при астме и аллергическом рините . [5] Антагонисты лейкотриенов используются для лечения этих заболеваний путем ингибирования выработки или активности лейкотриенов. [6]

История и название

Название лейкотриен , введенное шведским биохимиком Бенгтом Самуэльссоном в 1979 году, происходит от слов лейкоцит и триен (обозначающих три сопряженных двойных связи соединения ). То, что позже будет названо лейкотриеном С, «веществом, стимулирующим гладкую мускулатуру медленной реакции» ( SRS ), было первоначально описано между 1938 и 1940 годами Фельдбергом и Келлауэем. [7] [8] [9] Исследователи выделили СРС из легочной ткани после длительного периода воздействия змеиного яда и гистамина. [9]

Типы

Цистеинил лейкотриены

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 и LTF 4 часто называют цистеиниллейкотриенами из-за присутствия в их структуре аминокислоты цистеина . Цистеиниловые лейкотриены составляют медленно реагирующее вещество анафилаксии (SRS-A). LTF 4 , как и LTD 4 , является метаболитом LTC 4 , но, в отличие от LTD 4 , в котором отсутствует глутаминовый остаток глутатиона , в LTF 4 отсутствует глициновый остаток глутатиона. [10]

ЛТБ4

LTB 4 синтезируется in vivo из LTA 4 ферментом LTA 4 гидролазой . Его основная функция — привлечение нейтрофилов к участкам повреждения тканей, хотя он также способствует выработке воспалительных цитокинов различными иммунными клетками. Препараты, блокирующие действие LTB 4, показали некоторую эффективность в замедлении прогрессирования заболеваний, опосредованных нейтрофилами. [11]

ЛТГ4

Также было постулировано существование LTG 4 , метаболита LTE 4 , в котором цистеинильный фрагмент окислен до альфа-кетокислоты (т.е. цистеин заменен пируватом ) . Об этом предполагаемом лейкотриене известно очень мало. [ нужна цитата ]

ЛТБ5

Лейкотриены, происходящие из эйкозапентановой кислоты класса омега-3 (ЭПК), обладают уменьшенным воспалительным действием. У людей, в рацион которых была добавлена ​​эйкозапентаеновая кислота, лейкотрин B5 наряду с лейкотрином B4 вырабатывается нейтрофилами. [12] LTB 5 индуцирует агрегацию нейтрофилов крысы , хемокинез полиморфно-ядерных нейтрофилов человека (ПМН), высвобождение лизосомальных ферментов из ПМН человека и усиление индуцированной брадикинином экссудации плазмы, хотя по сравнению с LTB 4 он имеет как минимум в 30 раз меньшую эффективность. [13]

Биохимия

Синтез

Синтез эйкозаноидов. (Лейкотриены справа.)

Лейкотриены синтезируются в клетке из арахидоновой кислоты под действием арахидонат-5-липоксигеназы . Каталитический механизм включает вставку кислородного фрагмента в определенное положение основной цепи арахидоновой кислоты. [ нужна цитата ]

Липоксигеназный путь активен в лейкоцитах и ​​других иммунокомпетентных клетках, включая тучные клетки , эозинофилы , нейтрофилы , моноциты и базофилы . Когда такие клетки активируются, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием фосфолипазы А2 и передается белком, активирующим 5-липоксигеназу (FLAP), в пользу 5-липоксигеназы. [ нужна цитата ]

5- Липоксигеназа (5-LO) использует FLAP для превращения арахидоновой кислоты в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая спонтанно восстанавливается до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE). Фермент 5-LO снова действует на 5-HETE, превращая его в лейкотриен A 4 (LTA 4 ), нестабильный эпоксид. 5-НЕТЕ может далее метаболизироваться до 5-оксо-ЭТЕ и 5-оксо-15-гидрокси-ЭТЕ, каждый из которых обладает провоспалительным действием, сходным, но не идентичным с действием LTB 4 , и опосредуется не рецепторами LTB 4 , а скорее рецептором OXE (см. 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота ). [14] [15]

В клетках, снабженных LTA-гидролазой , таких как нейтрофилы и моноциты, LTA 4 превращается в дигидроксикислоту лейкотриен LTB 4 , который является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов, действуя на рецепторы BLT 1 и BLT 2 на плазматической мембране этих клеток. [ нужна цитата ]

В клетках, экспрессирующих LTC4 - синтазу , таких как тучные клетки и эозинофилы, LTA4 конъюгируется с трипептидом глутатионом , образуя первый из цистеинил-лейкотриенов, LTC4 . Вне клетки LTC 4 может быть преобразован повсеместно распространенными ферментами с образованием последовательно LTD 4 и LTE 4 , которые сохраняют биологическую активность . [ нужна цитата ]

Цистеинил-лейкотриены действуют на свои рецепторы на клеточной поверхности CysLT1 и CysLT2 на клетках-мишенях, сокращая гладкие мышцы бронхов и сосудов, увеличивая проницаемость мелких кровеносных сосудов, усиливая секрецию слизи в дыхательных путях и кишечнике и рекрутируя лейкоциты в нужные места. воспаления. [ нужна цитата ]

И LTB 4 , и цистеинил-лейкотриены (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) частично разлагаются в местных тканях и в конечном итоге становятся неактивными метаболитами в печени. [ нужна цитата ]

Функция

Лейкотриены действуют преимущественно на подсемейство рецепторов, связанных с G-белком . Они также могут действовать на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом . Лейкотриены участвуют в астматических и аллергических реакциях и поддерживают воспалительные реакции. Некоторые антагонисты лейкотриеновых рецепторов , такие как монтелукаст и зафирлукаст, используются для лечения астмы . Недавние исследования указывают на роль 5-липоксигеназы в сердечно-сосудистых и нервно-психических заболеваниях. [16]

Лейкотриены являются очень важными агентами воспалительной реакции. Некоторые из них, такие как LTB 4, оказывают хемотаксическое воздействие на мигрирующие нейтрофилы и, таким образом, помогают доставить необходимые клетки в ткани. Лейкотриены также оказывают мощное действие при бронхоспазме и повышают проницаемость сосудов . [17]

Лейкотриены при астме

Лейкотриены способствуют патофизиологии астмы , особенно у пациентов с респираторным заболеванием , обостряемым приемом аспирина (AERD), и вызывают или усиливают следующие симптомы : [18]

Роль цистеиниллейкотриенов

Цистеиниллейкотриеновые рецепторы CYSLTR1 и CYSLTR2 присутствуют на тучных клетках, эозинофилах и эндотелиальных клетках. Во время взаимодействия цистеиниллейкотриенов они могут стимулировать провоспалительную активность, такую ​​как прилипание эндотелиальных клеток и выработка хемокинов тучными клетками. Они не только опосредуют воспаление, но и вызывают астму и другие воспалительные заболевания, тем самым уменьшая приток воздуха к альвеолам . Сообщалось , что уровни цистеиниллейкотриенов, наряду с 8-изопростаном , повышаются в КВЭ пациентов с астмой , что коррелирует с тяжестью заболевания. [19] Цистеиниллейкотриены также могут играть роль в побочных реакциях на лекарства в целом и в побочных реакциях, вызванных контрастным веществом, в частности. [20]

Избыток цистеиниллейкотриенов может вызвать анафилактический шок . [21]

Лейкотриены при деменции

Исследования на животных показали, что лейкотриены играют важную роль на поздних стадиях болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций . У тау -трансгенных мышей, у которых развивается тау-патология , было обнаружено, что « зилеутон , препарат, который ингибирует образование лейкотриенов путем блокирования фермента 5-липоксигеназы », ​​обращает вспять потерю памяти . [22]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Лоик, Х.; Тайссен, Дж. (1994). «Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS» [Эйкозаноиды как медиаторы при ОРДС]. Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (на немецком языке). 29 (1): 3–9. дои : 10.1055/с-2007-996677. ПМИД  8142566.
  2. ^ Салмон, Джон А; Хиггс, Джеральд А. (1987). «Простагландины и лейкотриены как медиаторы воспаления». Британский медицинский бюллетень . 43 (2): 285–96. doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072183. ПМИД  2825898.
  3. ^ О'Бирн, Пол М.; Израиль, Эллиот; Дразен, Джеффри М. (1997). «Антилейкотриены в лечении астмы». Анналы внутренней медицины . 127 (6): 472–80. дои : 10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009. PMID  9313005. S2CID  21480605.
  4. ^ Уайт, Марта (1999). «Медиаторы воспаления и воспалительный процесс». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 103 (3 Пт 2): S378-81. дои : 10.1016/S0091-6749(99)70215-0 . ПМИД  10069896 . Проверено 8 июня 2019 г.
  5. ^ Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2008). «Лейкотриены». Ленингерские принципы биохимии (5-е изд.). Макмиллан. п. 359. ИСБН 978-0-7167-7108-1.
  6. ^ Скотт Дж.П., Питерс-Голден М. (сентябрь 2018 г.). «Антиллейкотриеновые средства для лечения заболеваний легких». Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 188 (5): 538–544. doi :10.1164/rccm.201301-0023PP. ПМИД  23822826.
  7. ^ Фельдберг, В.; Келлавей, CH (1938). «Высвобождение гистамина и образование лизоцитиноподобных веществ ядом кобры». Журнал физиологии . 94 (2): 187–226. doi : 10.1113/jphysiol.1938.sp003674. ПМК 1393616 . ПМИД  16995038. 
  8. ^ Фельдберг, В.; Холден, ХФ; Келлавей, CH (1938). «Образование лизоцитина и вещества, стимулирующего мышцы, змеиными ядами». Журнал физиологии . 94 (2): 232–48. doi : 10.1113/jphysicalol.1938.sp003676. ПМК 1393612 . ПМИД  16995040. 
  9. ^ аб Келлавей, Швейцария; Третеви, ER (1940). «Высвобождение медленно реагирующего вещества, стимулирующего гладкие мышцы, при анафилаксии». Ежеквартальный журнал экспериментальной физиологии и родственных медицинских наук . 30 (2): 121–145. doi : 10.1113/expphysicalol.1940.sp000825 . ISSN  1469-445X.
  10. ↑ Интернет проверен 24 апреля 2012 г. [ нужна полная цитата ]
  11. ^ Крукс, SW; Стокли, РА (1998). «Лейкотриен В4». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 30 (2): 173–8. дои : 10.1016/S1357-2725(97)00123-4. PMID  9608670. S2CID  45983006.
  12. ^ фон Шаки, С; Фахрер, ​​К; Фишер, С. (октябрь 1990 г.). «Катаболизм лейкотриена B5 у человека». Журнал исследований липидов . 31 (10): 1831–1838. дои : 10.1016/S0022-2275(20)42326-0 . ПМИД  1964169 . Проверено 16 января 2023 г.
  13. ^ Терано, Такаши; Салмон, Джон А.; Монкада, Сальвадор (1984). «Биосинтез и биологическая активность лейкотриена В5». Простагландины . 27 (2): 217–32. дои : 10.1016/0090-6980(84)90075-3. ПМИД  6326200.
  14. ^ О'Флаэрти, Джозеф Т.; Тейлор, Дженнифер С.; Томас, Майкл Дж. (1998). «Рецепторы класса 5-оксо эйкозаноидов в нейтрофилах». Журнал биологической химии . 273 (49): 32535–41. дои : 10.1074/jbc.273.49.32535 . ПМИД  9829988.
  15. ^ Пауэлл, Уильям С.; Рокач, Джошуа (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. doi :10.1016/j.plipres.2013.09.001. ПМК 5710732 . ПМИД  24056189. 
  16. ^ Манев, Радмила; Манев, Хари (2004). «5-липоксигеназа как предполагаемая связь между сердечно-сосудистыми и психическими расстройствами». Критические обзоры по нейробиологии . 16 (1–2): 181–6. doi : 10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190. ПМИД  15581413.
  17. ^ Дален, Свен-Эрик; Бьорк, Якоб; Хедквист, Пер; Арфорс, Карл-Э.; Хаммарстрем, Свен; Линдгрен, Ян-Оке; Самуэльссон, Бенгт (1981). «Лейкотриены способствуют утечке плазмы и адгезии лейкоцитов в посткапиллярных венулах: эффекты in vivo, имеющие отношение к острой воспалительной реакции». Труды Национальной академии наук . 78 (6): 3887–91. Бибкод : 1981PNAS...78.3887D. дои : 10.1073/pnas.78.6.3887 . JSTOR  10943. PMC 319678 . ПМИД  6267608. 
  18. ^ Бергер, А. (1999). «Научный комментарий: что такое лейкотриены и как они действуют при астме?». БМЖ . 319 (7202): 90. дои :10.1136/bmj.319.7202.90. ПМЦ 1116241 . ПМИД  10398630. 
  19. ^ Самитас, Константинос; Хорианопулос, Димитриос; Витторакис, Стелиос; Зервас, Элефтериос; Экономиду, Эразмия; Папатеодору, Джордж; Лукидес, Стелиос; Гага, Мина (2009). «Выдыхаемые цистеиниллейкотриены и 8-изопростан у пациентов с астмой и их связь с клинической тяжестью». Респираторная медицина . 103 (5): 750–6. дои : 10.1016/j.rmed.2008.11.009 . ПМИД  19110408.
  20. ^ Бём, Ингрид; Спек, Ульрих; Шильд, Ганс (2005). «Возможная роль цистеинил-лейкотриенов в побочных реакциях, вызываемых неионными контрастными веществами». Европейский журнал радиологии . 55 (3): 431–6. doi :10.1016/j.ejrad.2005.01.007. ПМИД  16129253.
  21. ^ Броклхерст, МЫ (1960). «Высвобождение гистамина и образование медленно реагирующего вещества (SRS-A) при анафилактическом шоке». Журнал физиологии . 151 (3): 416–35. doi : 10.1113/jphysicalol.1960.sp006449. ПМЦ 1363273 . ПМИД  13804592. 
  22. ^ «Исследователи Храма обращают вспять когнитивные нарушения у мышей с деменцией» . Эврикарт! . 8 июня 2018 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки