Нейтропения — это аномально низкая концентрация нейтрофилов (тип белых кровяных клеток ) в крови. [4] Нейтрофилы составляют большинство циркулирующих белых кровяных клеток и служат основной защитой от инфекций , уничтожая бактерии , бактериальные фрагменты и связанные с иммуноглобулином вирусы в крови . [5] Люди с нейтропенией более восприимчивы к бактериальным инфекциям, и без немедленной медицинской помощи это состояние может стать опасным для жизни ( нейтропенический сепсис ). [6]
Нейтропению можно разделить на врожденную и приобретенную, при этом тяжелая врожденная нейтропения (SCN) и циклическая нейтропения (CyN) являются аутосомно-доминантными и в основном вызваны гетерозиготными мутациями в гене ELANE ( нейтрофильная эластаза ). [7] Нейтропения может быть острой (временной) или хронической (длительной). Этот термин иногда используется взаимозаменяемо с « лейкопенией » («дефицитом количества белых кровяных клеток»). [8]
Снижение продукции нейтрофилов связано с дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты , апластической анемией , опухолями , лекарственными средствами, метаболическими заболеваниями, дефицитом питательных веществ (включая минералы, такие как медь) и иммунными механизмами. В целом, наиболее распространенными оральными проявлениями нейтропении являются язва, гингивит и пародонтит. Агранулоцитоз может быть представлен как беловатая или сероватая некротическая язва в полости рта без каких-либо признаков воспаления. Приобретенный агранулоцитоз встречается гораздо чаще врожденной формы. Распространенные причины приобретенного агранулоцитоза включают лекарственные средства (нестероидные противовоспалительные препараты, противоэпилептические средства, антитиреоидные средства и антибиотики) и вирусную инфекцию. Агранулоцитоз имеет уровень смертности 7–10%. Для лечения этого заболевания рекомендуется применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или переливание гранулоцитов , а также использование антибиотиков широкого спектра действия для защиты от бактериальных инфекций. [9]
Признаки и симптомы нейтропении включают лихорадку , болезненное глотание , боль в деснах , абсцессы кожи и отит . Эти симптомы могут существовать, поскольку у людей с нейтропенией часто бывает инфекция . [3]
Дети могут проявлять признаки раздражительности и плохого аппетита . [10] У людей с этим заболеванием также наблюдалась гипотония . [6]
Причины нейтропении можно разделить на проблемы, которые являются временными и хроническими . Причины можно разделить на следующие группы: [1] [2] [11] [12]
Тяжелые бактериальные инфекции, особенно у людей с фоновыми гематологическими заболеваниями или алкоголизмом , могут истощить резервы нейтрофилов и привести к нейтропении. [2] Грамположительные бактерии присутствуют в 60–70% бактериальных инфекций. Существуют серьезные опасения относительно устойчивых к антибиотикам организмов. К ним относятся метициллин-резистентный золотистый стафилококк ( MRSA ) или ванкомицин-резистентный энтерококк ( VRE ). [31]
Дефицит питательных веществ, такой как дефицит витамина B12 , фолата , меди или белково-калорийная недостаточность связаны с хронической нейтропенией. Однако дефицит питательных веществ обычно связан с уменьшением других клеточных линий (множественная цитопения или панцитопения), а не с изолированной нейтропенией. [2]
Другие причины врожденной нейтропении — синдром Швахмана-Даймонда , циклическая нейтропения, синдромы недостаточности костного мозга , гипоплазия хрящей и волос, ретикулярная дисгенезия и синдром Барта . Вирусы, которые инфицируют предшественников нейтрофилов, также могут быть причиной нейтропении. Выявлены вирусы, которые оказывают влияние на нейтрофилы, — это вирус краснухи и цитомегаловирус. [1] Хотя организм может вырабатывать нормальный уровень нейтрофилов, в некоторых случаях разрушение чрезмерного количества нейтрофилов может привести к нейтропении. Это: [1]
Патофизиологию нейтропении можно разделить на врожденную и приобретенную . Врожденная нейтропения (тяжелого и циклического типа) является аутосомно-доминантной , с мутациями в гене ELA2 ( нейтрофильная эластаза ) как наиболее распространенной генетической причиной этого состояния. [7] Приобретенная нейтропения (иммунно- ассоциированная нейтропения) обусловлена антинейтрофильными антителами , которые нацелены на нейтрофильно-специфические антигены , в конечном итоге изменяя функцию нейтрофилов. [32] Кроме того, новые исследования показывают, что нейтропения без идентифицируемой этиологии (идиопатическая нейтропения) может быть результатом слабовыраженного хронического воспалительного процесса с аномальной чрезмерной продукцией миелосупрессивных цитокинов в исследовании, проведенном на острове Крит. [33]
Нейтропения лихорадка может осложнить лечение рака . Наблюдения за детьми показали, что грибковые инфекции чаще развиваются у людей с нейтропенией. Смертность увеличивается во время лечения рака, если также присутствует нейтропения. [6] Врожденная нейтропения определяется количеством нейтрофилов в крови (абсолютное количество нейтрофилов или АНК) < 0,5 × 10 9 / л и рецидивирующими бактериальными инфекциями, начинающимися в очень раннем детстве. [34] Врожденная нейтропения связана с аллоиммунизацией , сепсисом, материнской гипертензией , синдромом переливания крови от близнеца к близнецу и резус-гемолитической болезнью . [1]
Нейтропения может быть результатом различных последствий, включая прием определенных типов лекарств, воздействие токсинов окружающей среды, дефицит витаминов, метаболические нарушения, а также рак, вирусные или бактериальные инфекции. Сама по себе нейтропения является редким заболеванием, но может быть клинически распространена в онкологии [35] и у лиц с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии (нейтропения, вызванная лекарствами). Кроме того, острая нейтропения может часто наблюдаться у людей, выздоравливающих после вирусной инфекции или в поствирусном состоянии. Между тем, существует несколько подтипов нейтропении, которые встречаются реже и являются хроническими, включая приобретенную (идиопатическую) нейтропению, циклическую нейтропению, аутоиммунную нейтропению и врожденную нейтропению. [36] [37]
Нейтропения, которая развивается в ответ на химиотерапию, обычно становится очевидной через семь-четырнадцать дней после лечения, этот период известен как надир или «низшая точка». [38] [39] Состояния, которые указывают на наличие нейтропенической лихорадки, — это имплантированные устройства; индукция лейкемии; нарушение слизистых, мукоцилиарных и кожных барьеров; быстрое снижение абсолютного числа нейтрофилов, продолжительность нейтропении >7–10 дней и другие заболевания, которые имеются у пациента. [31]
Признаки инфекции могут быть едва заметными. Лихорадка является распространенным и ранним наблюдением. Иногда упускается из виду наличие гипотермии , которая может присутствовать при сепсисе. Физическое обследование и получение анамнеза и физического обследования сосредоточены на местах инфекции. Оцениваются места постоянных линий, области распада кожи, пазухи, носоглотка, бронхи и легкие, пищеварительный тракт и кожа. [31]
Диагностика нейтропении осуществляется путем обнаружения низкого количества нейтрофилов в общем анализе крови . Как правило, для постановки правильного диагноза требуются другие исследования. Когда диагноз неясен или подозреваются серьезные причины, может потребоваться биопсия костного мозга . Биопсия костного мозга может выявить аномалии миелопоэза, способствующие нейтропении, такие как стадия остановки развития миелоидных клеток-предшественников. [2] Биопсии костного мозга также могут использоваться для мониторинга развития миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у пациентов с хронической нейтропенией (особенно у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (ВВН), которая несет в себе более высокий риск МДС и ОМЛ)). [2] Другие часто проводимые исследования: серийный подсчет нейтрофилов при подозрении на циклическую нейтропению, тесты на антинейтрофильные антитела , скрининг аутоантител (и исследования на системную красную волчанку ), анализы на витамин B12 и фолиевую кислоту . [40] [41] Ректальные исследования обычно не проводятся из-за повышенного риска попадания бактерий в кровоток и возможного развития ректальных абсцессов. [31]
Общепринятый референтный диапазон для абсолютного числа нейтрофилов (ANC) у взрослых составляет от 1500 до 8000 клеток на микролитр (мкл) крови . Для классификации тяжести нейтропении на основе ANC (выраженного ниже в клетках/мкл) используются три общих принципа: [42]
Каждый из них выводится либо в результате лабораторных испытаний, либо с помощью приведенной ниже формулы:
АНК = [1] [42] [43]
Лихорадка в сочетании с глубокой нейтропенией ( фебрильная нейтропения ) считается неотложной медицинской ситуацией и требует применения антибиотиков широкого спектра действия. Абсолютное количество нейтрофилов менее 200 также считается неотложной медицинской ситуацией и почти всегда требует госпитализации и начала применения антибиотиков широкого спектра действия с выбором конкретных антибиотиков на основе местных моделей резистентности. [2] Меры предосторожности для предотвращения оппортунистических инфекций у людей с хронической нейтропенией включают поддержание надлежащей гигиены рук с мылом и водой, хорошую гигиену полости рта и избегание сильно загрязненных источников, которые могут содержать большие резервуары грибков, такие как мульча, строительные площадки и отходы птиц или других животных. [2]
Нейтропению можно лечить с помощью гемопоэтического фактора роста, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Это цитокины, которые естественным образом присутствуют в организме. Факторы способствуют восстановлению нейтрофилов после противораковой терапии или при хронической нейтропении. [1] Препараты рекомбинантного фактора G-CSF, такие как филграстим [44], могут быть эффективны у людей с врожденными формами нейтропении, включая тяжелую врожденную нейтропению и циклическую нейтропению; [45] необходимое количество (дозировка) для стабилизации количества нейтрофилов значительно варьируется (в зависимости от состояния человека). [46] В настоящее время изучаются рекомендации по диете при нейтропении. [47] Тем, у кого хроническая нейтропения и кто не реагирует на G-CSF или у кого повышен риск развития МДС или ОМЛ (из-за повышенных требований к дозировке G-CSF или наличия аномальных клеток-предшественников в костном мозге), часто требуется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в качестве лечения. [2]
Большинство случаев неонатальной нейтропении являются временными. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется из-за возможности развития штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. [1]
Это цитокины, которые естественным образом присутствуют в организме. Факторы способствуют восстановлению нейтрофилов после противораковой терапии. [1]
Введение внутривенных иммуноглобулинов (IVIG) имело определенный успех в лечении нейтропений аллоиммунного и аутоиммунного происхождения с частотой ответа около 50%. Переливание крови не было эффективным. [1]
Пациентам с нейтропенией, вызванной лечением рака, можно назначать противогрибковые препараты. Обзор Cochrane [48] показал, что липидные формулы амфотерицина B имеют меньше побочных эффектов, чем обычный амфотерицин B, хотя неясно, есть ли какие-либо особые преимущества по сравнению с обычным амфотерицином B, если они назначаются в оптимальных условиях. Другой обзор Cochrane [49] не смог обнаружить разницу в эффекте между амфотерицином B и флуконазолом, поскольку доступные данные испытаний анализировали результаты таким образом, что амфотерицин B оказался в невыгодном положении.
Трилациклиб, ингибитор CDK4/6 , вводимый примерно за тридцать минут до химиотерапии, в трех клинических испытаниях показал, что он значительно снижает возникновение нейтропении, вызванной химиотерапией, и связанную с этим необходимость в таких вмешательствах, как введение G-CSF . [50] Препарат был одобрен FDA в феврале 2021 года для использования у пациентов с мелкоклеточным раком легких на обширной стадии. [50]
В ноябре 2023 года FDA одобрило эфбемаленограстим альфа . [51]
Если не лечить, у людей с лихорадкой и абсолютным числом нейтрофилов <500 смертность составляет до 70% в течение 24 часов. [31] Прогноз нейтропении зависит от причины. Антибиотики улучшили прогноз для людей с тяжелой нейтропенией. Нейтропеническая лихорадка у людей, лечившихся от рака, имеет смертность 4–30%. [52]
Нейтропения обычно обнаруживается вскоре после рождения, поражая от 6% до 8% всех новорожденных в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Из приблизительно 600 000 новорожденных, ежегодно проходящих лечение в ОИТН в Соединенных Штатах, у 48 000 может быть диагностирована нейтропения. Частота нейтропении выше у недоношенных детей. У шести до пятидесяти восьми процентов недоношенных новорожденных диагностируется это аутоиммунное заболевание. Частота нейтропении коррелирует с уменьшением веса при рождении. Это расстройство наблюдается у 38% младенцев, весящих менее 1000 г, у 13% младенцев, весящих менее 2500 г, и у 3% доношенных младенцев, весящих более 2500 г. Нейтропения часто носит временный характер, поражая большинство новорожденных только в первые несколько дней после рождения. У других она становится более тяжелой и хронической, что указывает на дефицит врожденного иммунитета. [1]
Более того, распространенность хронической нейтропении среди населения в целом редка. В исследовании, проведенном в Дании, более 370 000 человек были обследованы на наличие нейтропении. Опубликованные результаты показали, что только 1% обследованных были нейтропеническими и часто наблюдались у лиц с ВИЧ, вирусными инфекциями, острыми лейкозами и миелодиспластическими синдромами . Исследование пришло к выводу, что наличие нейтропении является зловещим признаком, который требует дальнейшего изучения и наблюдения. [53]