Нейроэпителиальные клетки , или нейроэктодермальные клетки , образуют стенку закрытой нервной трубки в раннем эмбриональном развитии . Нейроэпителиальные клетки охватывают толщину стенки трубки, соединяясь с пиальной поверхностью и с вентрикулярной или люменальной поверхностью. Они соединены в просвете трубки соединительными комплексами , где они образуют псевдостратифицированный слой эпителия , называемый нейроэпителием . [1]
Нейроэпителиальные клетки — это стволовые клетки центральной нервной системы , известные как нейральные стволовые клетки , которые генерируют промежуточные клетки-предшественники, известные как радиальные глиальные клетки , которые дифференцируются в нейроны и глию в процессе нейрогенеза . [1]
В течение третьей недели эмбрионального роста мозг начинает развиваться у раннего плода в процессе, называемом морфогенезом . [2] Нейроэпителиальные клетки эктодермы начинают быстро размножаться и складываться, образуя нервную пластинку , которая инвагинирует в течение четвертой недели эмбрионального роста и образует нервную трубку . [2] Формирование нервной трубки поляризует нейроэпителиальные клетки, ориентируя апикальную сторону клетки лицом внутрь, что позже становится желудочковой зоной, а базальная сторона ориентирована наружу, что контактирует с мягкой оболочкой или внешней поверхностью развивающегося мозга . [3] Как часть этой полярности нейроэпителиальные клетки экспрессируют проминин-1 в апикальной плазматической мембране, а также плотные соединения для поддержания полярности клетки. [4] Интегрин альфа 6 прикрепляет нейроэпителиальные клетки к базальной пластинке . [4] Нервная трубка начинается как один слой псевдостратифицированных эпителиальных клеток , но быстрая пролиферация нейроэпителиальных клеток создает дополнительные слои и в конечном итоге три отдельных региона роста. [2] [4] Поскольку эти дополнительные слои формируют апикально-базальную полярность необходимо подавлять. [3] Дальнейшая пролиферация клеток в этих регионах дает начало трем отдельным областям мозга: переднему мозгу , среднему мозгу и заднему мозгу . Нервная трубка также дает начало спинному мозгу . [2]
Нейроэпителиальные клетки являются классом стволовых клеток и обладают способностью к самообновлению. Во время формирования нервной трубки нейроэпителиальные клетки подвергаются симметричным пролиферативным делениям, которые дают начало двум новым нейроэпителиальным клеткам. На более поздней стадии развития мозга нейроэпителиальные клетки начинают самообновляться и дают начало нестволовым клеткам-предшественникам, таким как радиальные глиальные клетки, одновременно подвергаясь асимметричному делению. Экспрессия Tis21 , антипролиферативного гена, заставляет нейроэпителиальную клетку переключаться с пролиферативного деления на нейронное деление. Многие нейроэпителиальные клетки также делятся на радиальные глиальные клетки, похожие, но более ограниченные по судьбе клетки. Будучи более ограниченной по судьбе клеткой, радиальная глиальная клетка будет либо генерировать постмитотические нейроны, промежуточные клетки-предшественники или астроциты в глиогенезе . Во время деления нейроэпителиальных клеток интеркинетическая ядерная миграция позволяет клеткам делиться неограниченно, сохраняя при этом плотную упаковку. Во время G1 ядро клетки перемещается на базальную сторону клетки и остается там в течение фазы S , а затем перемещается на апикальную сторону в течение фазы G2 . Эта миграция требует помощи микротрубочек и актиновых филаментов . [4]
Нейроэпителиальные клетки дают начало радиальным глиальным клеткам-предшественникам на раннем эмбриональном этапе развития. Чтобы осуществить это изменение, нейроэпителиальные клетки начинают снижать свои эпителиальные свойства, останавливая экспрессию окклюдина , белка плотного контакта. [3] Потеря окклюдина приводит к потере предыдущих уплотнений плотного контакта, которые необходимы для генерации нейробластов . Другой белок плотного контакта , PARD3 , остается на апикальной стороне клетки, локализуясь совместно с N-кадгерином , и сохраняет апикальную поверхность нейроэпителиальной клетки нетронутой. [4] При отсутствии окклюдина некоторая полярность все еще теряется, и нейроэпителиальная клетка дает начало радиальной глиальной клетке. [4]
В ЦНС взрослого человека нейроэпителиальные клетки возникают в нескольких различных областях мозга: субвентрикулярной зоне (СВЗ), обонятельной луковице и зубчатой извилине гиппокампа . Эти клетки не появляются ни в одной из периферических нервных систем . Часто классифицируемые как нейральные стволовые клетки, нейроэпителиальные клетки дают начало только нескольким разновидностям нейральных клеток, что делает их мультипотентными — определенное отличие от плюрипотентных стволовых клеток , обнаруженных в эмбриональном развитии. Нейроэпителиальные клетки подвергаются митозу, генерируя больше нейроэпителиальных клеток, радиальных глиальных клеток или клеток-предшественников , последние две дифференцируются либо в нейроны, либо в глиальные клетки. Нейроэпителиальные клетки подвергаются двум различным формам митоза: асимметричному дифференцирующему делению и симметричному плодовитому делению. [4] Асимметричное деление клеток приводит к двум различным разновидностям дочерних клеток (т. е. нейроэпителиальная клетка делится на радиальную глиальную клетку и другую нейроэпителиальную клетку), в то время как симметричная версия дает идентичные дочерние клетки. Этот эффект вызван ориентацией митотического веретена , которое расположено либо в задней, либо в передней области митотической клетки, а не в центре, где оно находится во время симметричного деления. Клетки-предшественники и радиальные глиальные клетки реагируют на внеклеточные трофические факторы, такие как цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), цитокины или нейрегулин 1 (NRG1), которые могут определять, будут ли клетки дифференцироваться либо в нейроны, либо в глию. [5] В целом, нейрогенез регулируется как многими разнообразными регуляторными путями в ЦНС, так и несколькими другими факторами, от генов до внешних стимулов, таких как индивидуальное поведение человека. Большая взаимосвязанная сеть регуляторных реакций действует для тонкой настройки ответов, обеспечиваемых вновь образованными нейронами. [6]
Нейрогенез во взрослом мозге часто связан с заболеваниями, которые ухудшают ЦНС, такими как болезнь Хантингтона , болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . В то время как взрослый нейрогенез повышается в гиппокампе у пациентов с этими заболеваниями, еще предстоит выяснить, являются ли его эффекты регенеративными или неубедительными. [7] Люди с этими заболеваниями также часто проявляют сниженные обонятельные способности, а также сниженную когнитивную активность в гиппокампе, областях, специфичных для нейрогенеза. Гены, связанные с этими заболеваниями, такие как α-синуклеин , пресенилин 1 , MAPT (микротрубочковый ассоциированный белок тау) и хантингтин, также часто связаны с пластичностью в мозге и его модификацией. [8] Нейропластичность связана с нейрогенезом комплементарным образом. Новые нейроны, генерируемые нейроэпителиальными клетками, предшественниками и радиальными глиальными клетками, не выживут, если они не смогут интегрироваться в систему, устанавливая связи с новыми соседями. Это также приводит ко многим спорным концепциям, таким как нейрогенная терапия, включающая трансплантацию местных прогениторных клеток в поврежденную область. [7]
Дисэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль — редкая доброкачественная опухоль , которая поражает детей и подростков в возрасте до двадцати лет. Опухоль возникает в тканях, покрывающих головной и спинной мозг. Симптомы опухоли зависят от ее расположения, но у большинства детей наблюдаются судороги , которые невозможно контролировать с помощью лекарств. ДНТ обычно лечится с помощью инвазивной хирургии , и пациенты обычно способны полностью восстановиться, с небольшими или нулевыми долгосрочными эффектами. [9]
Нейроэпителиальные кисты, также известные как коллоидные кисты , развиваются у людей в возрасте от 20 до 50 лет и относительно редко встречаются у людей моложе двадцати лет. Кисты представляют собой доброкачественные опухоли, которые обычно появляются в передней части третьего желудочка . Кисты возникают в эпителии, подвергая пациентов риску обструктивной гидроцефалии , повышенного внутричерепного давления и редко внутрикистозного кровоизлияния. Это происходит из-за того, что кисты увеличиваются, заставляя эпителий выделять дополнительную слизистую жидкость. Кисты обычно обнаруживаются случайно или если у пациентов появляются симптомы гидроцефалии. Более крупные кисты оперируются, в то время как более мелкие кисты, которые не являются обструктивными, можно оставить в покое. [10]
Олигодендроглиальные опухоли проявляются в глиальных клетках, которые отвечают за поддержку и защиту нервных клеток в мозге. Опухоль развивается из олигодендроцитов и обычно находится в головном мозге вокруг лобной или височной долей. Опухоли могут либо расти медленно и дифференцированно, задерживая появление симптомов, либо они могут расти быстро, образуя анапластическую олигодендроглиому . Симптомы этого типа опухолей включают головные боли и проблемы со зрением. Кроме того, закупорка желудочков может вызвать накопление спинномозговой жидкости , что приводит к отеку вокруг опухоли. Расположение опухоли также может влиять на симптомы, поскольку опухоли лобной доли могут вызывать постепенные изменения настроения или личности, в то время как опухоли височной доли приводят к проблемам с координацией и речью. [11]
Исследователи смогли создать нейронные химеры , объединив нейроны, которые развились из эмбриональных стволовых клеток , с глиальными клетками, которые также были получены из эмбриональных стволовых клеток . Эти нейронные химеры дают исследователям комплексный способ изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе восстановления и регенерации клеток с помощью нейроэпителиальных клеток-предшественников, и, как мы надеемся, прольют свет на возможное восстановление нервной системы в клинических условиях. В попытке определить ключевые особенности, которые отличают нейроэпителиальные клетки от их клеток-предшественников , исследователи идентифицировали промежуточную нить , которая была выражена 98% нейроэпителиальных клеток нервной трубки, но ни одной из их клеток-предшественников. После этого открытия стало ясно, что все три типа клеток в нервной системе произошли из однородной популяции стволовых клеток. Для того чтобы сделать возможным клиническое восстановление нейронов, исследователям необходимо было дополнительно охарактеризовать региональное определение стволовых клеток во время развития мозга, определив, какие факторы обязывают предшественника стать тем или иным. Хотя точные факторы, которые приводят к дифференциации, неизвестны, исследователи воспользовались преимуществами нейронных химер человека и крысы, чтобы изучить развитие человеческих нейронов и глиальных клеток в модели животных. Эти нейронные химеры позволили исследователям изучить неврологические заболевания в модели животных, где можно контролировать травматические и реактивные изменения. В конечном итоге исследователи надеются использовать информацию, полученную из этих экспериментов с нейронными химерами, для восстановления областей мозга, затронутых расстройствами центральной нервной системы. Однако проблема доставки все еще не решена, поскольку было показано, что нейронные химеры циркулируют по желудочкам и внедряются во все части ЦНС. Обнаружив экологические сигналы дифференциации, трансплантация нейроэпителиальных предшественников может быть использована для лечения многих заболеваний, включая рассеянный склероз , болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона. Дальнейшее исследование нейронных химерных клеток и химерного мозга предоставит доказательства для манипулирования правильными генами и повышения эффективности восстановления нейронных трансплантатов. [12]
Исследования депрессии показывают, что один из основных причинных факторов депрессии, стресс, также влияет на нейрогенез. Эта связь привела исследователей к постулату, что депрессия может быть результатом изменений в уровнях нейрогенеза во взрослом мозге, в частности в зубчатой извилине . Исследования показывают, что стресс влияет на нейрогенез, увеличивая глюкокортикоиды и уменьшая нейротрансмиттеры, такие как серотонин . Эти эффекты были дополнительно подтверждены путем индуцирования стресса у лабораторных животных, что привело к снижению уровней нейрогенеза. Кроме того, современные методы лечения депрессии также способствуют нейрогенезу. Текущие исследования стремятся дополнительно проверить эту связь и определить механизм, с помощью которого она происходит. Это может потенциально привести к лучшему пониманию развития депрессии, а также будущих методов лечения. [13]