stringtranslate.com

Нинтеданиб

Нинтеданиб , продаваемый под торговыми марками Ofev и Vargatef , представляет собой пероральный препарат, используемый для лечения идиопатического легочного фиброза и вместе с другими препаратами для некоторых типов немелкоклеточного рака легких . [5]

В марте 2020 года он был одобрен для использования в Соединенных Штатах для лечения хронических фиброзирующих (рубцовых) интерстициальных заболеваний легких (ИЛД) с прогрессирующим фенотипом (признаком). [6] Это первое лечение этой группы фиброзирующих заболеваний легких, которые ухудшаются с течением времени, которое было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [6]

Распространенные побочные эффекты включают боль в животе, рвоту и диарею. [7] Это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы , нацеленный на рецептор фактора роста эндотелия сосудов , рецептор фактора роста фибробластов и рецептор фактора роста тромбоцитов . [5]

Ofev был разработан компанией Boehringer Ingelheim . Он получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) на использование при идиопатическом легочном фиброзе в 2014 году — один из двух препаратов, доступных для лечения ИЛФ — и многочисленные исследования с тех пор продемонстрировали его эффективность в замедлении прогрессирующего терминального заболевания легких. [8]

Медицинское применение

Идиопатический легочный фиброз

Нинтеданиб используется для лечения идиопатического легочного фиброза . [9] Было показано, что он замедляет снижение форсированной жизненной емкости легких , [10] [11] а также улучшает качество жизни людей . [12] Нинтеданиб не улучшает выживаемость у людей с ИЛФ. [13] Он препятствует таким процессам, как пролиферация фибробластов, дифференцировка и формирование внеклеточного матрикса. [14] Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) рекомендует нинтеданиб в случаях ИЛФ, когда ФЖЕЛ составляет 50-80% от прогнозируемого. NICE рекомендует прекратить терапию, если ФЖЕЛ человека снижается на 10% или более в течение 12 месяцев, что указывает на прогрессирование заболевания, несмотря на лечение. [15]

Рак легких

Он также используется в сочетании с доцетакселом в качестве терапии второй линии для взрослых пациентов с местнораспространенным, метастатическим или местнорецидивирующим немелкоклеточным раком легкого аденокарциномы гистологии. [16] Неясно, как эта комбинация сравнивается с другими агентами второй линии, поскольку сравнения не проводились по состоянию на 2014 год. [16]

Противопоказания

Нинтеданиб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу, арахису или сое. [17] Нинтеданиб не тестировался у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Учитывая, что препарат метаболизируется в печени, он может быть небезопасен для таких пациентов. [18] Нинтеданиб можно использовать в гериатрической популяции без каких-либо изменений дозировки. Он не изучался в педиатрической популяции и, следовательно, не может быть назначен пациентам младше 18 лет. Он также противопоказан при беременности [17]

Побочные эффекты

Распространенные побочные эффекты, отмеченные при приеме нинтеданиба, включают анорексию , тошноту, рвоту, диарею, боли в животе, желудочно -кишечную перфорацию , потерю веса, артериальную тромбоэмболию (включая инфаркт миокарда ), кровотечение, гипотиреоз , повышение уровня печеночных ферментов и головную боль . Желудочно-кишечные побочные эффекты уменьшаются, когда нинтеданиб принимается вместе с пищей. [15]

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме нинтеданиба, были хуже при более высокой дозе. По этой причине в последующих испытаниях использовалась столь же клинически эффективная более низкая доза. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]

Фармакология

Механизм действия

Нинтеданиб конкурентно ингибирует как нерецепторные тирозинкиназы (nRTK), так и рецепторные тирозинкиназы (RTK). Мишенями NRTK нинтеданиба являются Lck , Lyn и Src . Мишенями RTK нинтеданиба являются рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) α и β; рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3; рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1, 2 и 3; и FLT3 . Его использование при ИЛФ основано на его ингибировании PDGFR, FGFR и VEGFR, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов. [15]

Фармакокинетика

BIBF 1202, основной метаболит нинтеданиба

Только небольшой процент перорально принятого нинтеданиба всасывается в кишечнике, частично из-за транспортных белков (таких как P-гликопротеин), перемещающих вещество обратно в просвет. В сочетании с высоким эффектом первого прохождения это приводит к пероральной биодоступности около 4,7% при приеме таблетки 100 мг. [28] [17] [18] Препарат достигает пиковых уровней в плазме через 2–4 часа после перорального приема в форме мягкой желатиновой капсулы. [17]

Нинтеданиб в основном инактивируется эстеразами , которые расщепляют метиловый эфир, в результате чего образуется свободная форма карбоновой кислоты , которая затем глюкуронируется уридиндифосфат -глюкуронозилтрансферазами и выводится в основном через желчь и фекалии . Соответствующего метаболизма, опосредованного цитохромом P450, не наблюдалось. [18]

Взаимодействия

Нинтеданиб является субстратом транспортера P-гликопротеина , который перемещает абсорбированное вещество обратно в просвет кишечника . Известно, что ингибитор P-гликопротеина кетоконазол повышает уровень нинтеданиба в плазме крови в 1,8 раза; ожидается, что другие ингибиторы, такие как эритромицин или циклоспорин, будут иметь аналогичный эффект. С другой стороны, индуктор P-гликопротеина рифампицин снижает уровень нинтеданиба в плазме вдвое; другие индукторы, такие как карбамазепин , фенитоин или зверобой, вероятно, также снижают уровень в плазме. [18]

Химия

Этансульфоновая кислота

Препарат используется в форме соли с этансульфоновой кислотой . Эта соль, нинтеданиб эсилат, представляет собой желтое кристаллическое вещество, плавящееся при температуре от 244 °C (471 °F) до 251 °C (484 °F). Он плохо растворяется в воде и несколько лучше растворяется в диметилсульфоксиде при концентрации 25 г/л. [29]

История

Идиопатический легочный фиброз

Нинтеданиб был одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза 15 октября 2014 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) [30] и получил положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам в ноябре 2014 года, а в Европейском союзе был одобрен в январе 2015 года. [31] [32] Он также одобрен в Канаде, Японии, Швейцарии и других странах. [33] [ проверка не пройдена ]

Два повторных рандомизированных клинических исследования оценивали эффективность и безопасность нинтеданиба для лечения идиопатического легочного фиброза. [34] Первичной конечной точкой исследования было влияние на функцию легких, измеряемое по форсированной жизненной емкости легких. В общей сложности 1066 пациентов лечились либо 150 мг нинтеданиба, либо плацебо и оценивались через 52 недели. В конце периода наблюдения нинтеданиб снизил снижение форсированной жизненной емкости легких. [34] В исследовании диарея была наиболее распространенным нежелательным явлением и была выше в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо. [34]

В июне 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило нинтеданибу статус орфанного препарата для лечения идиопатического легочного фиброза сроком до 15 октября 2021 года. [35]

Рак легких

Нинтеданиб был одобрен для комбинированной терапии немелкоклеточного рака легких в Европейском Союзе в 2014 году [18] [36] и одобрен для этого показания в других частях мира. [33]

В июле 2016 года до 6 сентября 2019 года FDA предоставило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения системного склероза (включая связанное с ним интерстициальное заболевание легких). [37]

Другие интерстициальные заболевания легких

Препарат получил статус приоритетного рассмотрения от FDA до его одобрения в США 6 сентября 2019 года для замедления темпов снижения функции легких у пациентов с интерстициальным заболеванием легких , связанным с системным склерозом (SSc-ILD). [38] [39] Это первое одобренное FDA лечение этого редкого заболевания легких. [38] Эффективность нинтеданиба для лечения SSc-ILD изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 576 пациентов в возрасте от 20 до 79 лет с этим заболеванием. [38] Пациенты получали лечение в течение 52 недель, а некоторые пациенты лечились до 100 недель. [38] Первичный тест на эффективность измерял форсированную жизненную емкость легких, или FVC, которая является мерой функции легких, определяемой как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха. [38] У тех, кто принимал нинтеданиб, наблюдалось меньшее снижение функции легких по сравнению с теми, кто принимал плацебо. [38] Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группе лечения нинтеданибом, соответствовал известному профилю безопасности терапии. [38] Наиболее частым серьезным нежелательным явлением, зарегистрированным у пациентов, получавших нинтеданиб, была пневмония (2,8% нинтеданиб против 0,3% плацебо). [38] Нежелательные реакции, приведшие к постоянному снижению дозы, были зарегистрированы у 34% пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. [38] Диарея была наиболее частой нежелательной реакцией, которая привела к постоянному снижению дозы у пациентов, получавших нинтеданиб. [38]

Безопасность и эффективность нинтеданиба для лечения хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких с прогрессирующим фенотипом у взрослых оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 663 взрослых. [6] Средний возраст испытуемых составил 66 лет, и среди испытуемых было больше мужчин (54%), чем женщин. [6] Основным тестом эффективности была форсированная жизненная емкость легких, которая является мерой функции легких. [6] Она определяется как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха. [6] В течение 52-недельного периода испытуемые получали либо 150 миллиграммов нинтеданиба два раза в день, либо плацебо. [6] Через 52 недели у людей, получавших нинтеданиб, наблюдалось меньшее снижение функции легких по сравнению с теми, кто принимал плацебо. [6]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило нинтеданибу статус приоритетного рассмотрения и статус прорывной терапии. [6] FDA предоставило одобрение Ofev компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. [6]

Общество и культура

Правовой статус

В феврале 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Nintedanib Accord для лечения взрослых с идиопатическим легочным фиброзом, другими хроническими фиброзирующими интерстициальными заболеваниями легких (ILDs) с прогрессирующим фенотипом и системным склерозом, связанным с интерстициальным заболеванием легких (SSc-ILD). [40] Заявителем на данное лекарственное средство является Accord Healthcare SLU [40] Nintedanib Accord является дженериком Ofev, который был зарегистрирован в ЕС с января 2015 года. [40]

Названия брендов

Boehringer использует торговую марку Ofev для маркетинга нинтеданиба для лечения идиопатического легочного фиброза, а Vargatef — для маркетинга препарата от рака легких. [41]

Исследовать

Нинтеданиб тестируется [ когда? ] в нескольких клинических испытаниях фазы I-III для лечения рака. Ингибиторы ангиогенеза, такие как нинтеданиб, могут быть эффективны при ряде солидных опухолей, включая рак легких, яичников, метастатический рак кишечника, печени и мозга. [ необходима медицинская цитата ]

Текущие [ когда? ] испытания фазы II изучают влияние нинтеданиба на пациентов с раком мочевого пузыря, метастатическим раком кишечника, раком печени и опухолью мозга глиобластомой мультиформной . [42]

В ходе исследования фазы III, завершившегося в 2015 году, изучалось использование нинтеданиба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии для пациентов с раком яичников . [43]

Ссылки

  1. ^ "Nintedanib (Ofev) Use During Pregnancy" (Применение Нинтеданиба (Офев)) . Drugs.com . 16 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 27 января 2021 г. Получено 9 марта 2020 г.
  2. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 10 апреля 2023 г.
  3. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2015 Highlights". Health Canada . 4 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 20 февраля 2020 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  4. ^ "Ofev-nintedanib capsule". DailyMed . Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 г. Получено 22 апреля 2021 г.
  5. ^ abc "Vargatef EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 января 2020 г. Архивировано из оригинала 9 августа 2020 г. Получено 9 марта 2020 г.
  6. ^ abcdefghij "FDA одобряет первое лечение группы прогрессирующих интерстициальных заболеваний легких". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 9 марта 2020 г. Архивировано из оригинала 10 марта 2020 г. Получено 9 марта 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  7. ^ "Побочные эффекты нинтеданиба". Архивировано из оригинала 10 апреля 2019 г. Получено 24 октября 2015 г.
  8. ^ "Nintedanib". Архивировано из оригинала 28 февраля 2021 г. Получено 24 декабря 2019 г.
  9. ^ "Nintedanib". drugs.com . Архивировано из оригинала 12 февраля 2015 . Получено 12 февраля 2015 .
  10. ^ Ahluwalia N, Shea BS, Tager AM (октябрь 2014 г.). «Новые терапевтические цели при идиопатическом легочном фиброзе. Стремление обуздать неконтролируемые реакции заживления ран». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 190 (8): 867–878. doi :10.1164/rccm.201403-0509pp. PMC 4299574. PMID  25090037 . 
  11. ^ Mazzei ME, Richeldi L, Collard HR (июнь 2015 г.). «Нинтеданиб в лечении идиопатического легочного фиброза». Therapeutic Advances in Respiratory Disease . 9 (3): 121–129. doi :10.1177/1753465815579365. PMID  25862013. S2CID  20591676.
  12. ^ Dimitroulis IA (сентябрь 2014 г.). «Нинтеданиб: новый терапевтический подход к идиопатическому легочному фиброзу». Respiratory Care . 59 (9): 1450–1455. doi : 10.4187/respcare.03023 . PMID  24782550.
  13. ^ Брантон Л., Кноллман Б., Хилал-Дандан Р. (26 октября 2017 г.). Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана, 13-е издание. McGraw Hill Professional. ISBN 9781259584749.
  14. ^ Wollin L, Wex E, Pautsch A, Schnapp G, Hostettler KE, Stowasser S, Kolb M (май 2015 г.). «Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic lung fibrosis» (Способ действия нинтеданиба при лечении идиопатического легочного фиброза). The European Respiratory Journal . 45 (5): 1434–1445. doi : 10.1183/09031936.00174914 . PMC 4416110. PMID 25745043.  Архивировано из оригинала 1 декабря 2020 г. Получено 11 декабря 2019 г. 
  15. ^ abc "Нинтеданиб для лечения идиопатического легочного фиброза" (PDF) . Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) . 27 января 2016 г. TA379. Архивировано из оригинала 15 марта 2020 г. Получено 7 августа 2019 г.
  16. ^ ab Popat S, Mellemgaard A, Fahrbach K, Martin A, Rizzo M, Kaiser R и др. (5 декабря 2014 г.). «Нинтеданиб плюс доцетаксел в качестве терапии второй линии у пациентов с немелкоклеточным раком легких: сетевой метаанализ». Future Oncology . 11 (3): 409–420. doi :10.2217/fon.14.290. PMID  25478720.
  17. ^ abcd "Product monograph" (PDF) . 10 октября 2018 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 октября 2018 г. Получено 16 октября 2018 г.
  18. ^ abcde Хаберфельд Х (ред.). Austria-Codex (на немецком языке) (изд. 2014/2015 г.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  19. ^ Hilberg F, Tontsch-Grunt U, Colbatzky F, Heckel A, Lotz R, van Meel JC, Roth GJ (2004). "BIBF1120 — новый ингибитор тройной ангиокиназы с малыми молекулами: профилирование в качестве клинического кандидата для терапии рака". European Journal of Cancer Supplements . 2 (50): 50. doi :10.1016/S1359-6349(04)80166-6.
  20. ^ Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, Kautschitsch S, Sommergruber W, Tontsch-Grunt U и др. (июнь 2008 г.). «BIBF 1120: тройной ингибитор ангиокиназы с устойчивой блокадой рецепторов и хорошей противоопухолевой эффективностью». Cancer Research . 68 (12): 4774–4782. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6307 . PMID  18559524. Архивировано из оригинала 3 ноября 2019 г. . Получено 3 ноября 2019 г. .
  21. ^ Reck M, Kaiser R, Eschbach C, Stefanic M, Love J, Gatzemeier U и др. (июнь 2011 г.). «Двойное слепое исследование II фазы для изучения эффективности и безопасности двух доз тройного ингибитора ангиокиназы BIBF 1120 у пациентов с рецидивирующим прогрессирующим немелкоклеточным раком легких». Annals of Oncology . 22 (6): 1374–1381. doi : 10.1093/annonc/mdq618 . PMID  21212157.
  22. ^ Okamoto I, Kaneda H, Satoh T, Okamoto W, Miyazaki M, Morinaga R и др. (октябрь 2010 г.). «Исследование безопасности, фармакокинетики и биомаркеров фазы I BIBF 1120, перорального тройного ингибитора тирозинкиназы у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями». Molecular Cancer Therapeutics . 9 (10): 2825–2833. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0379 . PMID  20688946.
  23. ^ Mross K, Stefanic M, Gmehling D, Frost A, Baas F, Unger C и др. (январь 2010 г.). «Исследование фазы I ингибитора ангиогенеза BIBF 1120 у пациентов с запущенными солидными опухолями». Clinical Cancer Research . 16 (1): 311–319. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0694. PMID  20028771. S2CID  1324789.
  24. ^ Ledermann JA (2009). «Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II с использованием поддерживающей терапии для оценки сосудистого таргетного агента BIBF 1120 после лечения рецидивирующего рака яичников (РЯ)». Журнал клинической онкологии . 27 (15s): (suppl, abstr 5501). doi :10.1200/jco.2009.27.15_suppl.5501.
  25. ^ Kropff M, Kienast J, Bisping G, Berdel WE, Gaschler-Markefski B, Stopfer P и др. (октябрь 2009 г.). «Открытое исследование повышения дозы BIBF 1120 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой». Anticancer Research . 29 (10): 4233–4238. PMID  19846979.
  26. ^ Ellis PM, Kaiser R, Zhao Y, Stopfer P, Gyorffy S, Hanna N (май 2010 г.). «Открытое исследование фазы I непрерывного лечения с использованием BIBF 1120, тройного ингибитора ангиокиназы, и пеметрекседа у пациентов с немелкоклеточным раком легких, прошедших предварительное лечение». Clinical Cancer Research . 16 (10): 2881–2889. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-2944 . PMID  20460487.
  27. ^ du Bois A, Huober J, Stopfer P, Pfisterer J, Wimberger P, Loibl S и др. (февраль 2010 г.). «Открытое исследование фазы I с повышением дозы перорального BIBF 1120 в сочетании со стандартным паклитакселом и карбоплатином у пациентов с прогрессирующими гинекологическими злокачественными новообразованиями». Annals of Oncology . 21 (2): 370–375. doi : 10.1093/annonc/mdp506 . PMID  19889612.
  28. ^ "PRODUCT MONOGRAPH" (PDF) . www.boehringer-ingelheim.ca . 10 августа 2018 г. Архивировано (PDF) из оригинала 16 октября 2018 г. Получено 12 июня 2019 г.
  29. ^ Sicherheitsdatenblatt [Паспорт безопасности] Nintedanibesilat (на немецком языке)
  30. ^ "FDA Approves Ofev". drugs.com . Архивировано из оригинала 12 февраля 2015 . Получено 12 февраля 2015 .
  31. ^ "Ofev EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 января 2020 г. Архивировано из оригинала 24 декабря 2018 г. Получено 9 марта 2020 г.
  32. ^ "Ofev (nintedanib*) одобрен в ЕС для лечения ИЛФ". Архив пресс-релиза Boehringer Ingelheim . 19 января 2015 г. Архивировано из оригинала 18 мая 2015 г. Получено 13 мая 2015 г.
  33. ^ ab "LexiComp". Wolters Kluwer Clinical Drug Information . Архивировано из оригинала 5 октября 2020 г. Получено 7 августа 2019 г.
  34. ^ abc Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U и др. (май 2014 г.). «Эффективность и безопасность нинтеданиба при идиопатическом легочном фиброзе». The New England Journal of Medicine . 370 (22): 2071–2082. doi : 10.1056/NEJMoa1402584. hdl : 11365/974374 . PMID  24836310. Архивировано из оригинала 7 октября 2017 г. Получено 27 августа 2020 г.
  35. ^ "Nintedanib Orphan Drug Designation and Approval". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 30 апреля 2021 г. Получено 9 марта 2020 г.
  36. ^ "Vargatef (nintedanib*) одобрен в ЕС для пациентов с раком легких с распространенной аденокарциномой после химиотерапии первой линии". Архив пресс-релиза Boehringer Ingelheim . 27 ноября 2014 г. Архивировано из оригинала 12 мая 2015 г. Получено 13 мая 2015 г.
  37. ^ "Nintedanib Orphan Drug Designation and Approval". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 26 апреля 2021 г. Получено 9 марта 2020 г.
  38. ^ abcdefghij "FDA одобряет первое лечение для пациентов с редким типом заболевания легких" (пресс-релиз). 6 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 24 октября 2020 г. Получено 1 октября 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  39. ^ Ingelheim, Boehringer (4 сентября 2019 г.). "FDA-approves-nintedanib-in-SSc-ILD". Boehringer Ingelheim . Получено 11 июля 2024 г. .
  40. ^ abc "Nintedanib Accord EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 22 февраля 2024 г. Архивировано из оригинала 24 февраля 2024 г. Получено 24 февраля 2024 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  41. ^ "Препарат Ofev компании Boehringer одобрен FDA для лечения редкого заболевания легких". 17 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 5 февраля 2016 г. Получено 24 октября 2015 г.
  42. ^ ClinicalTrials.gov : BIBF 1120 Архивировано 27 декабря 2018 г. на Wayback Machine
  43. ^ Номер клинического исследования NCT01015118 для «LUME-Ovar 1: Нинтеданиб (BIBF 1120) или плацебо в сочетании с паклитакселом и карбоплатином в первой линии лечения рака яичников» на ClinicalTrials.gov