stringtranslate.com

Фосфоинозитид-3-киназа

Фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ), также называемые фосфатидилинозитол-3-киназами , представляют собой семейство ферментов , участвующих в клеточных функциях, таких как рост клеток, пролиферация, дифференцировка, подвижность, выживание и внутриклеточный транспорт, которые, в свою очередь, участвуют в развитии рака.

PI3K представляют собой семейство родственных ферментов- преобразователей внутриклеточных сигналов , способных фосфорилировать гидроксильную группу в 3-м положении инозитольного кольца фосфатидилинозитола (PtdIns). [2] Этот путь, включающий онкоген PIK3CA и ген-супрессор опухолей PTEN , участвует в чувствительности раковых опухолей к инсулину и IGF1 , а также в ограничении калорий . [3] [4]

Открытие

Открытие PI3K Льюисом Кантли и его коллегами началось с идентификации ранее неизвестной фосфоинозитидкиназы, связанной со средним Т-белком полиомы . [5] Они наблюдали уникальную субстратную специфичность и хроматографические свойства продуктов липидкиназы, что привело к открытию того, что эта фосфоинозитидкиназа обладает беспрецедентной способностью фосфорилировать фосфоинозитиды в 3'-положении инозитольного кольца. [6] Впоследствии Кэнтли и его коллеги продемонстрировали, что in vivo фермент предпочитает PtdIns(4,5)P2 в качестве субстрата, продуцируя новый фосфоинозитид PtdIns(3,4,5)P3 [7], ранее идентифицированный в нейтрофилах. [8]

Классы

Семейство PI3K разделено на четыре различных класса: Класс I , Класс II , Класс III и Класс IV. Классификации основаны на первичной структуре, регуляции и специфичности липидного субстрата in vitro . [9]

Класс I

PI3K класса I катализируют превращение фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфата (PI(4,5)P 2 ) в фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат (PI(3,4,5) P 3 ) in vivo. . Также было показано, что в условиях in vitro они превращают фосфатидилинозитол (PI) в фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P) и фосфатидилинозитол-4-фосфат (PI4P) в фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфат (PI(3,4)P 2 ). , эти реакции сильно нежелательны in vivo. [10] [11] [12] [13] PI3K активируется рецепторами, связанными с G-белком , и тирозинкиназными рецепторами . [9]

PI3K класса I представляют собой гетеродимерные молекулы, состоящие из регуляторной и каталитической субъединиц ; далее они делятся на подмножества IA и IB по сходству последовательностей. PI3K класса IA ​​состоят из гетеродимера между каталитической субъединицей p110 и более короткой регуляторной субъединицей (часто p85). [14] Существует пять вариантов регуляторной субъединицы: три варианта сплайсинга: p85α, p55α и p50α , p85β и p55γ . Существует также три варианта каталитической субъединицы p110, обозначаемой каталитической субъединицей p110α, β или δ. Все первые три регуляторные субъединицы представляют собой сплайсинговые варианты одного и того же гена ( Pik3r1 ), а две другие экспрессируются другими генами (Pik3r2 и Pik3r3, p85β и p55γ соответственно). Наиболее экспрессируемой регуляторной субъединицей является p85α; все три каталитические субъединицы экспрессируются отдельными генами ( Pik3ca , Pik3cb и Pik3cd для p110α , p110β и p110δ соответственно). Первые две изоформы p110 (α и β) экспрессируются во всех клетках, но p110δ экспрессируется преимущественно в лейкоцитах , и было высказано предположение, что он развивался параллельно с адаптивной иммунной системой. Регуляторные субъединицы p101 и каталитические p110γ составляют PI3K класса IB и кодируются каждый одним геном ( Pik3cg для p110γ и Pik3r5 для p101).

Субъединицы р85 содержат домены SH2 и SH3 ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833). Домены SH2 преимущественно связываются с фосфорилированными остатками тирозина в контексте аминокислотной последовательности YXXM. [15] [16]

Классы II и III

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

PI3K классов II и III отличаются от класса I по своей структуре и функциям. Отличительной особенностью PI3K класса II является C-концевой домен C2. В этом домене отсутствуют важные остатки Asp для координации связывания Ca 2+ , что позволяет предположить, что PI3K класса II связывают липиды Ca 2+ -независимым способом.

Класс II включает три каталитические изоформы (C2α, C2β и C2γ), но, в отличие от классов I и III, не содержит регуляторных белков. Класс II катализирует образование ПИ(3)П из ПИ и ПИ(3,4)П2 из ПИ(4)П; однако мало что известно об их роли в иммунных клетках. Однако было показано, что PI(3,4)P 2 играет роль в фазе инвагинации клатрин-опосредованного эндоцитоза. [17] C2α и C2β экспрессируются в организме, но экспрессия C2γ ограничена гепатоцитами .

PI3K класса III производят только PI(3)P из PI [9] , но по структуре больше похожи на класс I, поскольку существуют в виде гетеродимеров каталитической ( Vps34 ) и регуляторной (Vps15/p150) субъединиц. Класс III, по-видимому, в первую очередь участвует в транспортировке белков и везикул. Однако есть данные, показывающие, что они способны способствовать эффективности некоторых процессов, важных для иммунных клеток, не в последнюю очередь фагоцитоза .

Класс IV

Группу более отдаленно родственных ферментов иногда называют PI3K класса IV. Он состоит из мутированной атаксии телеангиэктазии (ATM), атаксии телеангиэктазии и Rad3-связанной (ATR), ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) и мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Это протеинсерин/треониновые киназы.

Человеческие гены

Механизм

Различные 3-фосфорилированные фосфоинозитиды , продуцируемые PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2 и PtdIns(3,4,5)P3 ), действуют по механизму, посредством которого различные группы сигнальных белков, содержащих домены PX , домены гомологии плекстрина (домены PH), домены FYVE или другие фосфоинозитид-связывающие домены, рекрутируются в различные клеточные мембраны.

Функция

PI3K связаны с чрезвычайно разнообразной группой клеточных функций, включая рост клеток, пролиферацию, дифференцировку, подвижность, выживание и внутриклеточный транспорт. Многие из этих функций связаны со способностью PI3K класса I активировать протеинкиназу B (PKB, также известную как Akt), как в пути PI3K/AKT/mTOR . Изоформы p110δ и p110γ регулируют различные аспекты иммунного ответа. PI3K также являются ключевым компонентом сигнального пути инсулина . Следовательно, существует большой интерес к роли передачи сигналов PI3K при сахарном диабете . PI3K также участвует в передаче сигналов интерлейкина ( IL4 ) .

Механизм

Домен гомологии плекстрина AKT напрямую связывается с PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns (3,4)P2 , которые продуцируются активированными PI3K. [18] Поскольку PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2 ограничены плазматической мембраной, это приводит к транслокации АКТ на плазматическую мембрану. Аналогичным образом, фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1 или, редко называемая PDPK1) также содержит гомологичный домен плекстрина, который напрямую связывается с PtdIns(3,4,5)P3 и PtdIns(3,4)P2, вызывая его также перемещаются на плазматическую мембрану при активации PI3K. Взаимодействие активированных PDK1 и AKT позволяет AKT фосфорилироваться с помощью PDK1 по треонину 308, что приводит к частичной активации AKT. Полная активация АКТ происходит при фосфорилировании серина 473 комплексом TORC2 протеинкиназы mTOR .

Было показано, что путь PI3K/AKT необходим для чрезвычайно разнообразного спектра клеточной активности, в первую очередь для клеточной пролиферации и выживания. Например, было показано, что он участвует в защите астроцитов от апоптоза, вызванного церамидами. [19]

Было идентифицировано множество других белков, которые регулируются PtdIns(3,4,5)P3, включая тирозинкиназу Брутона (BTK), общий рецептор фосфоинозитидов-1 (GRP1) и O-связанный N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc) . ) трансфераза .

PtdIns(3,4,5)P3 также активирует факторы обмена гуанин-нуклеотидов (GEF), которые активируют GTPase Rac1, [20], что приводит к полимеризации актина и перестройке цитоскелета. [21]

Рак

Класс IA PI3K p110α мутирует при многих видах рака. Многие из этих мутаций приводят к повышению активности киназы. Это единственная наиболее мутированная киназа при глиобластоме , самой злокачественной первичной опухоли головного мозга. [22] PtdIns(3,4,5) P 3 фосфатаза PTEN , которая противодействует передаче сигналов PI3K, отсутствует во многих опухолях. Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста EGFR , который действует выше PI3K, мутационно активируется или сверхэкспрессируется при раке. [22] [23] Следовательно, активность PI3K вносит значительный вклад в клеточную трансформацию и развитие рака . Было показано, что злокачественные В-клетки поддерживают «тоническую» активность оси PI3K/Akt за счет активации адаптерного белка GAB1, и это также позволяет В-клеткам выживать при таргетной терапии ингибиторами BCR. [ нужна цитата ]

Обучение и память

PI3K также участвуют в долговременном потенциировании (LTP). До сих пор ведутся споры о том, необходимы ли они для экспрессии или индукции LTP. В нейронах CA1 гиппокампа мыши некоторые PI3K образуют комплексы с АМРА - рецепторами и компартментализируются в постсинаптической плотности глутаматергических синапсов. [24] PI3K фосфорилируются под действием NMDA-рецептор -зависимой активности CaMKII , [25] и это затем облегчает вставку субъединиц AMPA-R GluR1 в плазматическую мембрану. Это предполагает, что PI3K необходимы для экспрессии LTP. Кроме того, ингибиторы PI3K подавляли экспрессию LTP в СА1 гиппокампа крыс, но не влияли на ее индукцию. [26] Примечательно, что зависимость экспрессии поздней фазы LTP от PI3K, по-видимому, со временем уменьшается. [27]

Однако другое исследование показало, что ингибиторы PI3K подавляют индукцию, но не экспрессию LTP в СА1 гиппокампа мыши. [28] Путь PI3K также рекрутирует многие другие белки ниже по ходу процесса, включая mTOR , [29] GSK3β , [30] и PSD-95 . [29] Путь PI3K-mTOR приводит к фосфорилированию p70S6K , киназы, которая способствует трансляционной активности, [31] [32] дополнительно предполагая, что вместо этого PI3Ks необходимы для фазы синтеза белка при индукции LTP.

PI3K взаимодействуют с субстратом инсулинового рецептора (IRS), регулируя поглощение глюкозы посредством серии событий фосфорилирования.

PI 3-киназы как протеинкиназы

Многие PI3K, по-видимому, обладают серин/треониновой киназной активностью in vitro ; однако неясно, имеет ли это какую-либо роль in vivo . [ нужна цитата ]

Торможение

Все PI3K ингибируются препаратами вортманнин и LY294002 , хотя некоторые представители семейства PI3K класса II демонстрируют пониженную чувствительность. Вортманнин показывает лучшую эффективность, чем LY294002, в отношении позиций мутаций «горячих точек» (GLU542, GLU545 и HIS1047) [33] [34]

Ингибиторы PI3K как терапевтические средства

Поскольку вортманнин и LY294002 являются ингибиторами широкого спектра PI3K и ряда несвязанных белков в более высоких концентрациях, они слишком токсичны, чтобы их можно было использовать в качестве терапевтических средств. Таким образом , ряд фармацевтических компаний разработали ингибиторы, специфичные для изоформы PI3K. По состоянию на январь 2019 года три ингибитора PI3K одобрены FDA для рутинного клинического применения у людей: ингибитор PIK3CD иделалисиб (июль 2014 г., NDA 206545), двойной ингибитор PIK3CA и PIK3CD копанлисиб (сентябрь 2017 г., NDA 209936) и двойной ингибитор PI3K. Ингибитор PIK3CD и PIK3CG дувелисиб (сентябрь 2018 г., NDA 211155). Совместное ингибирование этого пути с другими путями, такими как MAPK или PIM, было отмечено как многообещающая стратегия противораковой терапии, которая может предложить преимущество по сравнению с монотерапевтическим подходом, обходя компенсаторную передачу сигналов, замедляя развитие резистентности и потенциально позволяя снизить дозирование. [35] [36] [37] [38] [39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB : 2chz ; Найт З.А., Гонсалес Б., Фельдман М.Е., Цундер Э.Р., Гольденберг Д.Д., Уильямс О. и др. (май 2006 г.). «Фармакологическая карта семейства PI3-K определяет роль p110alpha в передаче сигналов инсулина». Клетка . 125 (4): 733–47. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.035. ПМК  2946820 . ПМИД  16647110.
  2. ^ «мио-инозитол». Архивировано из оригинала 6 августа 2011 г. Проверено 28 января 2006 г.
  3. ^ Гизе Н. (2009). «Перегрузка клеток предотвращает реакцию рака на ограничения в питании». PhysOrg.com . Проверено 22 апреля 2009 г.
  4. ^ Калаани, штат Нью-Йорк, Сабатини DM (апрель 2009 г.). «Опухоли с активацией PI3K устойчивы к диетическим ограничениям». Природа . 458 (7239): 725–31. Бибкод : 2009Natur.458..725K. дои : 10.1038/nature07782. ПМК 2692085 . ПМИД  19279572. 
  5. ^ Уитмен М., Каплан Д.Р., Шаффхаузен Б., Кантли Л., Робертс Т.М. (1985). «Связь активности фосфатидилинозитолкиназы с полиомой среднего-Т, способной к трансформации». Природа . 315 (6016): 239–42. Бибкод : 1985Natur.315..239W. дои : 10.1038/315239a0. PMID  2987699. S2CID  4337999.
  6. ^ Уитмен М., Даунс С.П., Киллер М., Келлер Т., Кэнтли Л. (апрель 1988 г.). «Фосфатидилинозитолкиназа I типа создает новый инозитолфосфолипид, фосфатидилинозитол-3-фосфат». Природа . 332 (6165): 644–6. Бибкод : 1988Natur.332..644W. дои : 10.1038/332644a0. PMID  2833705. S2CID  4326568.
  7. ^ Огер К.Р., Серуниан Л.А., Солтофф С.П., Либби П., Кантли Л.К. (апрель 1989 г.). «PDGF-зависимое фосфорилирование тирозина стимулирует выработку новых полифосфоинозитидов в интактных клетках». Клетка . 57 (1): 167–75. дои : 10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID  2467744. S2CID  22154860.
  8. ^ Трейнор-Каплан А.Е., Харрис А.Л., Томпсон Б.Л., Тейлор П., Склар Л.А. (июль 1988 г.). «Инозитол-тетракисфосфат-содержащий фосфолипид в активированных нейтрофилах». Природа . 334 (6180): 353–6. Бибкод : 1988Natur.334..353T. дои : 10.1038/334353a0. PMID  3393226. S2CID  4263472.
  9. ^ abc Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (апрель 1999 г.). «Передача сигналов через фосфоинозитид-3-киназы: липиды занимают центральное место». Современное мнение в области клеточной биологии . 11 (2): 219–25. дои : 10.1016/S0955-0674(99)80029-5. ПМИД  10209156.
  10. ^ Фруман Д.А., Чиу Х., Хопкинс Б.Д., Бародиа С., Кэнтли Л.С., Авраам Р.Т. (август 2017 г.). «Путь PI3K при заболеваниях человека». Клетка . 170 (4): 605–635. дои : 10.1016/j.cell.2017.07.029. ПМК 5726441 . ПМИД  28802037. 
  11. ^ Джин С., Кигер А.А. (март 2014 г.). «Краткий обзор классов фосфоинозитид-3-киназ». Журнал клеточной науки . 127 (Часть 5): 923–8. дои : 10.1242/jcs.093773. ПМЦ 3937771 . ПМИД  24587488. 
  12. ^ Ванхезебрук Б., Стивенс Л., Хокинс П. (февраль 2012 г.). «Сигнализация PI3K: путь к открытию и пониманию». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 13 (3): 195–203. дои : 10.1038/nrm3290. PMID  22358332. S2CID  6999833.
  13. ^ Оккенхауг К. (январь 2013 г.). «Передача сигналов семейством фосфоинозитид-3-киназ в иммунных клетках». Ежегодный обзор иммунологии . 31 (2): 675–704. doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095946. ПМК 4516760 . ПМИД  23330955. 
  14. ^ Карпентер CL, Дакворт BC, Огер КР, Коэн Б., Шаффхаузен BS, Кэнтли LC (ноябрь 1990 г.). «Очистка и характеристика фосфоинозитид-3-киназы из печени крыс». Журнал биологической химии . 265 (32): 19704–11. дои : 10.1016/S0021-9258(17)45429-9 . ПМИД  2174051.
  15. ^ Сонгян З., Шолсон С.Е., Чаудхури М., Гиш Г., Поусон Т., Хазер В.Г. и др. (март 1993 г.). «Домены SH2 распознают специфические последовательности фосфопептидов». Клетка . 72 (5): 767–78. дои : 10.1016/0092-8674(93)90404-E . ПМИД  7680959.
  16. ^ Йоаким М, Хоу В, Сунъян З, Лю Ю, Кэнтли Л, Шаффхаузен Б (сентябрь 1994 г.). «Генетический анализ домена SH2 фосфатидилинозитол-3-киназы выявляет детерминанты специфичности». Молекулярная и клеточная биология . 14 (9): 5929–38. дои : 10.1128/MCB.14.9.5929. ПМЦ 359119 . ПМИД  8065326. 
  17. ^ Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Хауке В. (июнь 2015 г.). «Фосфоинозитиды в эндоцитозе». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (6): 794–804. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.09.014. ПМИД  25264171.
  18. ^ Франке Т.Ф., Каплан Д.Р., Кэнтли Л.К., Токер А. (январь 1997 г.). «Прямая регуляция протоонкогенного продукта Akt с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата». Наука . 275 (5300): 665–8. дои : 10.1126/science.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  19. ^ Гомес Дель Пулгар Т., Де Себальос М.Л., Гусман М., Веласко Г. (сентябрь 2002 г.). «Каннабиноиды защищают астроциты от апоптоза, вызванного церамидами, посредством пути фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B». Журнал биологической химии . 277 (39): 36527–33. дои : 10.1074/jbc.M205797200 . ПМИД  12133838.
  20. ^ Уэлч ХК, Коадвелл В.Дж., Стивенс Л.Р., Хокинс П.Т. (июль 2003 г.). «Фосфоинозитид-3-киназа-зависимая активация Rac». Письма ФЭБС . 546 (1): 93–7. дои : 10.1016/s0014-5793(03)00454-x . ПМИД  12829242.
  21. ^ Jaffe AB, зал A (2005). «Rho GTPases: биохимия и биология». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 21 : 247–69. doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721. ПМИД  16212495.
  22. ^ аб Бликер Ф.Е., Ламба С., Занон С., Моленаар Р.Дж., Хулсебос Т.Дж., Трост Д. и др. (сентябрь 2014 г.). «Мутационный профиль киназ при глиобластоме». БМК Рак . 14 :718. дои : 10.1186/1471-2407-14-718 . ПМЦ 4192443 . ПМИД  25256166. 
  23. ^ Бликер Ф.Е., Моленаар Р.Дж., Леенстра С. (май 2012 г.). «Последние достижения в молекулярном понимании глиобластомы». Журнал нейроонкологии . 108 (1): 11–27. дои : 10.1007/s11060-011-0793-0. ПМЦ 3337398 . ПМИД  22270850. 
  24. ^ Ман Х.И., Ван Q, Лу WY, Джу В., Ахмадиан Г., Лю Л. и др. (май 2003 г.). «Активация PI3-киназы необходима для внедрения рецептора AMPA во время LTP мЭПСК в культивируемых нейронах гиппокампа». Нейрон . 38 (4): 611–24. дои : 10.1016/S0896-6273(03)00228-9 . ПМИД  12765612.
  25. ^ Джоял Дж.Л., Беркс DJ, Pons S, Matter WF, Влахос CJ, White MF, Sacks DB (ноябрь 1997 г.). «Кальмодулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу». Журнал биологической химии . 272 (45): 28183–6. дои : 10.1074/jbc.272.45.28183 . ПМИД  9353264.
  26. ^ Санна П.П., Каммаллери М., Бертон Ф., Симпсон С., Лютьенс Р., Блум Ф.Е., Франческони В. (май 2002 г.). «Фосфатидилинозит-3-киназа необходима для экспрессии, но не для индукции или поддержания долгосрочной потенциации в области CA1 гиппокампа». Журнал неврологии . 22 (9): 3359–65. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002. ПМЦ 6758361 . ПМИД  11978812. 
  27. ^ Карпова А, Санна П.П., Бениш Т. (февраль 2006 г.). «Участие множественных фосфатидилинозитол-3-киназ-зависимых путей в сохранении поздней фазы долговременной экспрессии потенциации». Нейронаука . 137 (3): 833–41. doi :10.1016/j.neuroscience.2005.10.012. PMID  16326012. S2CID  38232127.
  28. ^ Опазо П., Ватабе AM, Грант С.Г., О'Делл TJ (май 2003 г.). «Фосфатидилинозит-3-киназа регулирует индукцию долговременной потенциации посредством независимых киназных механизмов, связанных с внеклеточными сигналами». Журнал неврологии . 23 (9): 3679–88. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003. ПМК 6742185 . ПМИД  12736339. 
  29. ^ Ab Yang PC, Yang CH, Huang CC, Hsu KS (февраль 2008 г.). «Активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходима для вызванной стрессовым протоколом модификации синаптической пластичности гиппокампа». Журнал биологической химии . 283 (5): 2631–43. дои : 10.1074/jbc.M706954200 . ПМИД  18057005.
  30. ^ Пейно С., Тагибиглоу С., Брэдли С., Вонг Т.П., Лю Л., Лу Дж. и др. (март 2007 г.). «LTP ингибирует LTD в гиппокампе посредством регуляции GSK3beta». Нейрон . 53 (5): 703–17. дои : 10.1016/j.neuron.2007.01.029 . PMID  17329210. S2CID  6903401.
  31. ^ Токер А, Кэнтли LC (июнь 1997 г.). «Передача сигналов через липидные продукты фосфоинозитид-3-ОН-киназы». Природа . 387 (6634): 673–6. Бибкод : 1997Natur.387..673T. дои : 10.1038/42648 . PMID  9192891. S2CID  4347728.
  32. ^ Каммаллери М., Лютьенс Р., Бертон Ф., Кинг А.Р., Симпсон С., Франческони В., Санна П.П. (ноябрь 2003 г.). «Ограниченная по времени роль дендритной активации пути mTOR-p70S6K в индукции поздней фазы долгосрочной потенциации в CA1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14368–73. Бибкод : 2003PNAS..10014368C. дои : 10.1073/pnas.2336098100 . ПМК 283598 . ПМИД  14623952. 
  33. ^ Кумар Д.Т., Досс К.Г. (1 января 2016 г.). Исследование ингибирующего эффекта вортманнина при мутации «горячей точки» в кодоне 1047 киназного домена PIK3CA: подход молекулярной стыковки и молекулярной динамики . Том. 102. С. 267–97. doi :10.1016/bs.apcsb.2015.09.008. ISBN 9780128047958. ПМИД  26827608. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  34. ^ Судхакар Н., Прия Досс К.Г., Тирумал Кумар Д., Чакраборти С., Ананд К., Суреш М. (2 января 2016 г.). «Расшифровка влияния соматических мутаций в экзоне 20 и экзоне 9 гена PIK3CA на опухоли молочной железы у индийских женщин с помощью метода молекулярной динамики». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 34 (1): 29–41. дои : 10.1080/07391102.2015.1007483. PMID  25679319. S2CID  205575161.
  35. ^ Мэлоун Т., Шефер Л., Саймон Н., Хиви С., Кафф С., Финн С. и др. (март 2020 г.). «Текущие перспективы использования киназ PIM для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и уклонения от иммунитета при раке» (PDF) . Фармакология и терапия . 207 : 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454. PMID  31836451. S2CID  209357486.
  36. ^ Лущак С., Кумар С., Сатьядеван В.К., Симпсон Б.С., Гейтли К.А., Уитакер ХК, Хиви С. (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты». Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 5 :7. дои :10.1038/s41392-020-0109-y. ПМК 6992635 . ПМИД  32025342. 
  37. ^ Хиви С., Даулинг П., Мур Г., Барр М.П., ​​Келли Н., Махер С.Г. и др. (январь 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - мишени млекопитающих для линий клеток рака легких, устойчивых к ингибитору рапамицина». Научные отчеты . 8 (1): 1652. Бибкод : 2018NatSR...8.1652H. дои : 10.1038/s41598-018-19688-1. ПМЦ 5786033 . ПМИД  29374181. 
  38. ^ Хиви С., Годвин П., Бэрд А.М., Барр М.П., ​​Умезава К., Кафф С. и др. (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB при цисплатин-резистентном НМРЛ». Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–77. дои : 10.4161/cbt.29841. ПМК 4130730 . ПМИД  25025901. 
  39. ^ Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–56. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006. ПМИД  24055012.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки