stringtranslate.com

Теории действия общей анестезии

Структуры общих анестетиков, широко используемых в медицине. [1] 1 - этанол , 2 - хлороформ , 3 - диэтиловый эфир , 4 - флуроксен , 5 - галотан , 6 - метоксифлуран , 7 - энфлуран , 8 - изофлуран , 9 - десфлуран , 10 - севофлуран

Общий анестетик (или анестетик ) — это препарат , который вызывает обратимую потерю сознания . [2] Эти препараты обычно вводятся анестезиологом/ анестезиологом для индукции или поддержания общей анестезии с целью облегчения хирургического вмешательства .

Общие анестетики широко используются в хирургии с 1842 года, когда Кроуфорд Лонг впервые ввел пациенту диэтиловый эфир и провел безболезненную операцию. Долгое время считалось, что общие анестетики оказывают свое действие (анальгезию, потерю сознания, неподвижность) [3] через мембранно-опосредованный механизм или путем прямой модуляции активности мембранных белков в нейрональной мембране. В целом, различные анестетики проявляют различные механизмы действия, так что на всех уровнях интеграции в центральной нервной системе существует множество неисключающих молекулярных мишеней . [4] Однако для некоторых внутривенных анестетиков, таких как пропофол и этомидат , основной молекулярной мишенью считается рецептор ГАМК А , при этом решающую роль играют определенные субъединицы β. [5] [6] [7]

Концепция специфических взаимодействий между рецепторами и лекарственными средствами, впервые введенная Полом Эрлихом в 1897 году [8], гласит, что лекарственные средства действуют только тогда, когда они связаны со своими мишенями (рецепторами). [1] Идентификация конкретных молекулярных мишеней для общих анестетиков стала возможной только с современным развитием методов молекулярной биологии для мутаций отдельных аминокислот в белках генетически модифицированных мышей . [1] [5] [6] [7]

Корреляция между растворимостью липидов и эффективностью анестезии (корреляция Мейера-Овертона)

Корреляция Мейера-Овертона для анестетиков

Неспецифический механизм действия общей анестезии был впервые предложен Эмилем Харлессом и Эрнстом фон Биброй в 1847 году. [9] Они предположили, что общие анестетики могут действовать, растворяясь в жировой фракции клеток мозга и удаляя из них жировые компоненты, тем самым изменяя активность клеток мозга и вызывая анестезию. В 1899 году Ганс Хорст Мейер опубликовал первые экспериментальные доказательства того факта, что эффективность анестезии связана с растворимостью липидов. [10] [11] Два года спустя похожая теория была независимо опубликована Чарльзом Эрнестом Овертоном . [12]

Мейер сравнил силу многих агентов, определяемую как обратную величину молярной концентрации , необходимой для индукции анестезии у головастиков, с их коэффициентом распределения оливковое масло/вода . Он обнаружил почти линейную зависимость между силой и коэффициентом распределения для многих типов молекул анестетиков, таких как спирты , альдегиды , кетоны , эфиры и сложные эфиры . Концентрация анестетика, необходимая для индукции анестезии у 50 % популяции животных (EC50 ) , не зависела от способа доставки анестетика, т. е. газовой или водной фазы. [10] [11] [13]

Мейер и Овертон обнаружили поразительную корреляцию между физическими свойствами молекул общих анестетиков и их эффективностью: чем больше липидная растворимость соединения в оливковом масле, тем больше его анестезирующая эффективность. [13] Эта корреляция верна для широкого спектра анестетиков с липидной растворимостью, варьирующейся более чем на 4-5 порядков, если в качестве масляной фазы используется оливковое масло. Эта корреляция может быть значительно улучшена с точки зрения как качества корреляции, так и увеличенного диапазона анестетиков, если в качестве «масляной» фазы используется объемный октанол [14] или полностью гидратированный жидкий липидный бислой [15] [16] [17] [18] . Было также отмечено, что летучие анестетики аддитивны в своих эффектах. (Смесь половинной дозы двух различных летучих анестетиков дала тот же анестезирующий эффект, что и полная доза любого препарата по отдельности.)

Наиболее охарактеризованный сайт анестезии, отвечающий за корреляцию Мейера-Овертона, находится в упорядоченных липидных доменах. Анестетики неспецифически прилипают к поверхности специфического сайта связывания пальмитата внутри липидной мембраны, вытесняя пальмитат из упорядоченных липидов GM1. Этот процесс приводит к возникновению компонента мембранно-опосредованной анестезии . [19] Похожий механизм был показан для люциферазы. [20] Анестетики неспецифически связывались с гидрофобной поверхностью и превзошли специфическое связывание люциферина. Однако люцифераза не имеет физиологического значения для позвоночных, поскольку она не экспрессируется эндогенно у позвоночных.

Ранние липидные гипотезы действия общей анестезии

Поскольку объемные и гидрофобные молекулы анестетика накапливаются внутри мембраны нейрональной клетки, это вызывает деформацию и расширение мембраны (утолщение) из-за смещения объема. Утолщение мембраны обратимо изменяет функцию ионных каналов мембраны, тем самым обеспечивая анестезирующий эффект. Фактическая химическая структура анестетика сама по себе не важна, но его молекулярный объем играет главную роль: чем больше места внутри мембраны занимает анестетик, тем сильнее анестезирующий эффект.

Из корреляции между растворимостью липидов и анестезирующей силой и Мейер, и Овертон предположили единый механизм общей анестезии. Они предположили, что солюбилизация липофильного общего анестетика в липидном бислое нейрона вызывает его нарушение и анестезирующий эффект при достижении критической концентрации анестетика. Позже, в 1973 году, Миллер и Смит предложили гипотезу критического объема, также называемую гипотезой расширения липидного бислоя. [21] Они предположили, что объемные и гидрофобные молекулы анестетика накапливаются внутри гидрофобных (или липофильных) областей нейрональной липидной мембраны, вызывая ее искажение и расширение (утолщение) из-за смещения объема. Накопление критических количеств анестетика вызывает утолщение мембраны, достаточное для обратимого изменения функции ионных каналов мембраны, тем самым обеспечивая анестезирующий эффект. Фактическая химическая структура анестезирующего агента сама по себе не важна, но его молекулярный объем играет главную роль: чем больше места внутри мембраны занимает анестетик, тем сильнее анестезирующий эффект. Основываясь на этой теории, в 1954 году Маллинз предположил, что корреляция Мейера-Овертона с эффективностью может быть улучшена, если принять во внимание молекулярные объемы молекул анестетика. [22] Эта теория существовала более 60 лет и была подкреплена экспериментальным фактом, что увеличение атмосферного давления обращает анестезирующий эффект ( эффект реверсии давления ). [21] [23] [24]

Затем появились другие физико-химические теории анестезирующего действия, которые учитывали разнообразную химическую природу общих анестетиков и предполагали, что анестезирующий эффект осуществляется посредством некоторого возмущения липидного бислоя. [25] Было предложено несколько типов возмущений бислоя, вызывающих анестезирующий эффект, включая (1) изменения в разделении фаз, (2) изменения в толщине бислоя, (3) изменения в параметрах порядка или (4) изменения в эластичности кривизны. [26] [27] [28]

Согласно теории латерального фазового разделения [28], анестетики оказывают свое действие, разжижая мембраны нервов до точки, когда фазовые разделения в критических липидных областях исчезают. Эта вызванная анестезией разжижение делает мембраны менее способными облегчать конформационные изменения в белках, которые могут быть основой для таких мембранных событий, как ионное запирание, высвобождение синаптического трансмиттера и связывание трансмиттера с рецепторами. Более поздние методы с визуализацией сверхвысокого разрешения показывают, что анестетики не преодолевают фазовое разделение — фазовое разделение сохраняется. Довольно насыщенные липиды в фазовом разделении могут претерпевать переход из упорядоченного в неупорядоченное состояние, на которое сильно влияют анестетики. Тем не менее, концепция белков, перемещающихся между фазово-разделенными липидами в ответ на анестетик, теперь оказалась верной. [29]

Считалось, что все эти ранние теории липидов страдают от четырех недостатков [1] (полное описание с опровержениями см. в разделах ниже):

Корреляция между растворимостью липидов и эффективностью общих анестетиков считалась необходимым, но недостаточным условием для вывода липидного целевого участка. Общие анестетики могли бы также связываться с гидрофобными целевыми участками на белках в мозге, но, учитывая химическое разнообразие анестетиков, это, вероятно, должно было бы включать более одного участка, и эти участки не исключали бы по своей сути участок в мембране. Для белков одной из причин, по которой более полярные общие анестетики могут быть менее эффективными, является то, что им необходимо пересечь гематоэнцефалический барьер , чтобы оказать свое воздействие на нейроны в мозге.

Современная липидная гипотеза

Анестетик (оранжевый) показан конкурирующим с пальмитатами (синий) пальмитоилированного белка (зеленый). Вытеснение белка из упорядоченных липидов в мембране (серый) делает белок чуствительным к анестетикам. Пальмитатный сайт является селективным и структурирован подобно белку, несмотря на то, что состоит из липидов

Существуют две современные липидные гипотезы, которые не исключают прямого связывания с белком. Самая последняя гипотеза постулирует, что упорядоченные липиды в плазматической мембране содержат структурированный сайт связывания для липидного пальмитата . Это сайт связывания липида в липидной структуре, а не в белковой структуре. Белки, которые содержат ковалентно присоединенный пальмитат ( пальмитоилирование ), нацелены на упорядоченные липиды через специфическое липид-липидное взаимодействие. Связывание пальмитата с липидным доменом зависит от холестерина, и клетка регулирует белок с помощью наноскопической локализации.

Анестетики работают, неспецифически связываясь с сайтом связывания пальмитата, что нарушает способность холестерина связываться с белком и изолировать его в неактивном состоянии. Этот мембранно-опосредованный механизм был экспериментально продемонстрирован Павлом и его коллегами в 2020 году. Они показали, что фермент фосфолипаза D2 (PLD2) чувствителен к анестетикам и активирует калиевый канал TREK-1 через мембранно-опосредованный механизм . Анестетики вытесняют PLD2 из упорядоченных липидных доменов, позволяя ферменту активироваться путем презентации субстрата и активировать канал. [29] [30]

Общая анестезия изменяет профиль латерального давления мембраны, который определяет конформацию ионного канала мембраны (зеленый замок)

Вторая липидная гипотеза утверждает, что анестезирующий эффект возникает, если растворение общего анестетика в бислое вызывает перераспределение латеральных давлений мембраны. [31] [32]

Каждая двухслойная мембрана имеет отчетливый профиль распределения латерального давления внутри нее. Большинство мембранных белков (особенно ионных каналов) чувствительны к изменениям в этом профиле распределения латерального давления. Эти латеральные напряжения довольно велики и изменяются в зависимости от глубины внутри мембраны. Согласно современной липидной гипотезе, изменение в профиле латерального давления мембраны смещает конформационное равновесие определенных мембранных белков, которые, как известно, подвержены влиянию клинических концентраций анестетиков, таких как лиганд-управляемые ионные каналы. Этот механизм также неспецифичен, поскольку эффективность анестетика определяется не его фактической химической структурой, а позиционным и ориентационным распределением его сегментов и связей внутри бислоя.

В 1997 году Кантор предложил подробный механизм общей анестезии, основанный на статистической термодинамике решетки. [32] Было высказано предположение, что включение амфифильных и других активных на границе раздела растворенных веществ (например, общих анестетиков) в бислой селективно увеличивает боковое давление вблизи водных интерфейсов, что компенсируется уменьшением бокового давления по направлению к центру бислоя. Расчеты показали, что общая анестезия, вероятно, включает в себя ингибирование открытия ионного канала в постсинаптическом лиганд-зависимом мембранном белке [32] по следующему механизму:

Это первая гипотеза, которая предоставила не только корреляцию эффективности со структурными или термодинамическими свойствами, но и детальное механистическое и термодинамическое понимание анестезии.

Таким образом, согласно современной липидной гипотезе, анестетики не действуют напрямую на свои мембранные белки-мишени, а скорее возмущают специализированные липидные матрицы на интерфейсе белок-липид, которые действуют как медиаторы. Это новый тип механизма трансдукции, отличающийся от обычного взаимодействия лиганда и рецептора по принципу «ключ-замок», где анестетик (лиганд) влияет на функцию мембранных белков, связываясь с определенным участком на белке. Таким образом, предполагается, что некоторые мембранные белки чувствительны к своему липидному окружению.

В том же году был предложен немного другой подробный молекулярный механизм того, как возмущение бислоя может влиять на ионный канал. Олеамид (амид жирной кислоты олеиновой кислоты) является эндогенным анестетиком, обнаруженным in vivo (в мозге кошки), и известно, что он усиливает сон и снижает температуру тела, закрывая щелевой контакт канала соединения. [33] Подробный механизм показан на рисунке: хорошо упорядоченное липидное (зеленое)/холестериновое (желтое) кольцо, которое существует вокруг коннексона (пурпурный), становится неупорядоченным при обработке анестетиком (красные треугольники), способствуя закрытию ионного канала коннексона. Это снижает активность мозга и вызывает летаргию и анестезирующий эффект.

Недавно сверхразрешающая визуализация показала прямые экспериментальные доказательства того, что летучие анестетики нарушают упорядоченные липидные домены, как и предсказывалось. [34] В том же исследовании был выявлен связанный механизм, при котором анестетики высвобождают фермент фосфолипазу D (PLD) из липидных доменов, а фермент связывается с каналами TREK-1 и активирует их путем выработки фосфатидной кислоты. Эти результаты экспериментально показали, что мембрана является физиологически значимой целью общих анестетиков.

Гипотеза мембранного белка в основе действия общей анестезии

Ингаляционные общие анестетики часто не изменяют структуру своего целевого белка (в данном случае рецептора Cys-петли), но изменяют его динамику, особенно динамику в гибких петлях, которые соединяют α-спирали в пучок, тем самым нарушая режимы движения, необходимые для функционирования белка.

В начале 1980-х годов Николас П. Фрэнкс и Уильям Р. Либ [35] продемонстрировали, что корреляцию Мейера-Овертона можно воспроизвести с помощью растворимого белка. Они обнаружили, что два класса белков инактивируются клиническими дозами анестетика при полном отсутствии липидов. Это люциферазы , которые используются биолюминесцентными животными и бактериями для получения света, [36] и цитохром P450 , [37] , который представляет собой группу гемовых белков, которые гидроксилируют разнообразную группу соединений, включая жирные кислоты , стероиды и ксенобиотики , такие как фенобарбитал . Примечательно, что ингибирование этих белков общими анестетиками напрямую коррелировало с их анестезирующим потенциалом. Ингибирование люциферазы также демонстрирует отсечку длинноцепочечного спирта, которая связана с размером кармана, связывающего анестетик. [38]

Эти наблюдения были важны, поскольку они продемонстрировали, что общие анестетики оказывают свое действие неспецифически, в том числе при связывании с белками. Это также открыло возможность того, что анестетики могут работать посредством прямого связывания с белками, а не влиять на мембранные белки косвенно через неспецифические взаимодействия с липидным бислоем в качестве медиатора. [14] [39] Было показано, что анестетики изменяют функции многих цитоплазматических сигнальных белков, включая протеинкиназу С. [40] [41 ]

Однако белки, считающиеся наиболее вероятными молекулярными мишенями анестетиков, — это ионные каналы. Согласно этой теории, общие анестетики гораздо более селективны, чем в липидных гипотезах, и они напрямую связываются только с небольшим количеством мишеней в центральной нервной системе, в основном с лиганд-зависимыми ионными каналами в синапсах и рецепторами, сопряженными с G-белком , изменяя их ионный поток. В частности, рецепторы Cys-loop [42] являются вероятными мишенями для общих анестетиков, которые связываются на границе между субъединицами. Суперсемейство рецепторов Cys-loop включает ингибирующие рецепторы ( рецепторы ГАМК A , рецепторы ГАМК C , глициновые рецепторы ) и возбуждающие рецепторы ( никотиновый ацетилхолиновый рецептор и рецептор серотонина 5-HT3 ). Общие анестетики могут ингибировать функции каналов возбуждающих рецепторов или потенцировать функции тормозных рецепторов соответственно.

Расположение неспецифических сайтов связывания в ионных каналах по-прежнему остается важным вопросом в этой области. В частности, как соединение, которое следует закону Овертона-Мейера, напрямую вызывает конформационное изменение белка? Обычно аллостерическая регуляция включает изменение формы белка, которое обеспечивает связывание лиганда. Этот механизм отличается от механизма люциферазы. Второй важный вопрос: как неспецифические сайты связывания белка сохраняются у разных видов и почему они обычно ингибируют возбуждающие рецепторы и потенцируют ингибирующие рецепторы?

Ряд экспериментальных и вычислительных исследований показали, что общие анестетики могут изменять динамику в гибких петлях, которые соединяют α-спирали в пучок и подвергаются воздействию мембранно-водного интерфейса рецепторов Cys-петли. [43] [44] [45] [46] [47] [48] Однако основные связывающие карманы общих анестетиков расположены внутри трансмембранных пучков из четырех α-спиралей рецепторов Cys-петли. [49] [50] [51]

ГАМКАрецептор является основной целью общих анестетиков

Рецептор ГАМК А , с которым связываются различные лиганды.

Рецептор ГАМК А (ГАМК А Р) является ионотропным рецептором, активируемым тормозным нейротрансмиттером γ-аминомасляной кислотой (ГАМК). Активация рецептора ГАМК А приводит к притоку ионов хлора , что вызывает гиперполяризацию нейрональных мембран. [52]

Рецептор ГАМК А был идентифицирован как основная цель внутривенных анестетиков, таких как пропофол и этомидат . [4] [5] Место связывания пропофола с рецепторами ГАМК А млекопитающих было идентифицировано с помощью фотомаркировки с использованием производного диазирина . [53] Сильная активация тонической проводимости рецептора ГАМК А клиническими концентрациями пропофола была подтверждена электрофизиологическими записями нейронов гиппокампа CA1 в срезах мозга взрослых крыс . [54]

Рецепторы ГАМК А , содержащие β3-субъединицы, являются основными молекулярными мишенями для анестезирующего действия этомидата , тогда как рецепторы ГАМК А, содержащие β2, участвуют в седативном эффекте, вызываемом этим препаратом. [55] Электрофизиологические эксперименты с амнестическими концентрациями этомидата также показали усиление тонической проводимости ГАМК А пирамидальных нейронов CA1 в срезах гиппокампа. [56]

Мощная активация ингибирования, опосредованного рецептором ГАМК А , с последующим сильным снижением частоты импульсации неокортикальных нейронов также была продемонстрирована для клинических концентраций летучих анестетиков, таких как изофлуран , энфлуран и галотан . [57]

Другие молекулярные мишени

Усиление активности рецептора ГАМК А вряд ли является единственным механизмом, объясняющим широкий спектр поведенческих эффектов общих анестетиков. [1] Накопление экспериментальных данных предполагает, что модуляция двухпоровых доменных калиевых каналов , [58] [59] или потенциалзависимых натриевых каналов [60] также может объяснять некоторые действия летучих анестетиков. Альтернативно, ингибирование глутаматзависимых рецепторов N-метил-D-аспартата кетамином , ксеноном и закисью азота обеспечивает механизм действия в соответствии с преобладающим анальгезирующим профилем. [1]

Исторические возражения против ранних липидных гипотез

1. Стереоизомеры анестезирующего препарата

Стереоизомеры, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга, называются энантиомерами или оптическими изомерами (например, изомеры R-(+)- и S-(−)-этомидата). [1] Физико-химические эффекты энантиомеров всегда идентичны в ахиральной среде (например, в липидном бислое). Однако in vivo энантиомеры многих общих анестетиков (например, изофлуран , тиопентал , этомидат ) могут значительно различаться по своей анестезирующей активности, несмотря на схожие коэффициенты распределения масло/газ. [61] [62] Например, R-(+)-изомер этомидата в 10 раз более мощный анестетик, чем его S-(-)-изомер. [1] Это означает, что оптические изомеры одинаково разделяются на липиды, но оказывают различное воздействие на ионные каналы и синаптическую передачу . Это возражение убедительно доказывает, что основной целью анестетиков является не сам ахиральный липидный бислой, а стереоселективные сайты связывания на мембранных белках, которые обеспечивают хиральную среду для специфических взаимодействий стыковки анестетика с белком. [1]

Опровержение возражения: 1) Стереоселективный транспорт анестетика никогда не рассматривался. Анестетики гидрофобны и транспортируются связанными с белками в крови. Любое стереоселективное связывание с транспортным белком изменило бы концентрацию в месте действия. Более того, поглощение белка в мембране могло бы немного лучше связать один из изомеров и снизить эффективную концентрацию, которую испытывает мембрана. Все стереоизомеры являются эффективными анестетиками, они только смещают чувствительность, что предполагает необходимость рассмотрения селективного транспорта и селективных поглощений белка. 2) Липиды хиральны, как и белки. И подобно белкам, липиды имеют упорядоченные и неупорядоченные области. [63] [64] В этой области не удалось исследовать хиральность упорядоченных липидов из-за отсутствия знаний об их существовании.

2. Неиммобилайзеры

Все общие анестетики вызывают иммобилизацию (отсутствие движения в ответ на болезненные стимулы) посредством угнетения функций спинного мозга, тогда как их амнестическое действие осуществляется в головном мозге. Согласно корреляции Мейера-Овертона, анестезирующая сила препарата прямо пропорциональна его липидной растворимости, однако существует множество соединений, которые не удовлетворяют этому правилу. Эти препараты поразительно похожи на мощные общие анестетики и, как предполагается, являются мощными анестетиками на основе их липидной растворимости, но они оказывают только один компонент анестезирующего действия (амнезию) и не подавляют движение (т. е. не угнетают функции спинного мозга), как все анестетики. [65] [66] [67] [68] Эти препараты называются неиммобилизаторами. Существование неиммобилизаторов предполагает, что анестетики вызывают различные компоненты анестезирующего эффекта (амнезию и неподвижность), воздействуя на различные молекулярные мишени, а не только на одну мишень (нейронный бислой), как считалось ранее. [69] Хорошим примером неиммобилизаторов являются галогенированные алканы, которые очень гидрофобны, но не подавляют движение в ответ на пагубную стимуляцию при соответствующих концентрациях. См. также: флуротил .

Опровержение возражения: Это логическая ошибка . Гипотеза не требует, чтобы каждая когда-либо протестированная молекула подчинялась гипотезе, чтобы гипотеза была истинной. Существование менее 10-20 родственных соединений, которые, как известно, не подчиняются гипотезе Мейера-Овертона, никоим образом не отрицает сотни, если не тысячи химически разнообразных соединений, которые подчиняются гипотезе Овертона-Мейера. Исключения могут существовать по причинам, не связанным с механизмом, лежащим в основе гипотезы Мейера-Овертона.

3. Повышение температуры не оказывает анестезирующего эффекта.

Экспериментальные исследования показали, что общие анестетики, включая этанол, являются мощными флюидизаторами естественных и искусственных мембран. Однако изменения плотности и текучести мембран в присутствии клинических концентраций общих анестетиков настолько малы, что относительно небольшое повышение температуры (~1 °C) может имитировать их, не вызывая анестезии. [70] Изменение температуры тела примерно на 1 °C находится в пределах физиологического диапазона и, очевидно, недостаточно, чтобы вызвать потерю сознания как таковую. Таким образом, мембраны флюидизируются только большими количествами анестетиков, но не происходит никаких изменений в текучести мембран, когда концентрации анестетиков малы и ограничены, чтобы быть фармакологически значимыми.

Опровержение возражения: Ранние исследования рассматривали только текучесть основной массы липидной мембраны. Недавние исследования показали, что изменения температуры могут происходить на несколько градусов в упорядоченных наноскопических липидных доменах. [71] Кроме того, текучесть активно регулируется десатуразами жирных кислот . И, наконец, конкуренция анестетиков с пальмитоилированными белками происходит независимо от температуры и несмотря на повышенные упорядоченные липиды. [29]

4. Эффект исчезает после определенной длины цепи.

Согласно корреляции Мейера-Овертона, в гомологическом ряду любого общего анестетика (например, н - спиртов или алканов) увеличение длины цепи увеличивает растворимость липидов и, таким образом, должно вызывать соответствующее увеличение анестезирующей силы. Однако, за пределами определенной длины цепи анестезирующий эффект исчезает. Для н -спиртов эта граница происходит при длине углеродной цепи около 13 [72] , а для н -алканов при длине цепи от 6 до 10, в зависимости от вида. [73]

Правило Мейера-Овертона предсказывает постоянное увеличение анестезирующей активности н-алканолов с увеличением длины цепи. Однако, выше определенной длины активность исчезает.

Если общие анестетики нарушают ионные каналы, разделяясь и нарушая липидный бислой, то можно было бы ожидать, что их растворимость в липидных бислоях также будет демонстрировать эффект отсечки. Однако разделение спиртов в липидных бислоях не показывает отсечки для длинноцепочечных спиртов от н - деканола до н - пентадеканола . График длины цепи против логарифма коэффициента распределения липидный бислой/буфер K является линейным, причем добавление каждой метиленовой группы вызывает изменение свободной энергии Гиббса на -3,63 кДж/моль.

Эффект отсечки был впервые интерпретирован как доказательство того, что анестетики оказывают свое действие не путем глобального воздействия на липиды мембран, а путем прямого связывания с гидрофобными карманами четко определенных объемов в белках. По мере роста алкильной цепи анестетик заполняет большую часть гидрофобного кармана и связывается с большей аффинностью. Когда молекула слишком велика, чтобы полностью разместиться в гидрофобном кармане, аффинность связывания больше не увеличивается с увеличением длины цепи. Таким образом, объем цепи н-алканола на длине отсечки дает оценку объема места связывания. Это возражение легло в основу белковой гипотезы анестезирующего эффекта (см. ниже).

A) Короткие углеводородные цепи относительно жесткие с точки зрения конформационной энтропии и близки к гидроксильной группе алканола («буй»), привязанной к интерфейсу. Это делает короткоцепочечные алканолы эффективными медиаторами, которые перераспределяют боковое напряжение от внутренней части мембраны к ее интерфейсу. B) Эта способность уменьшается в ряду н-алканолов, поскольку более длинные цепи более гибкие и не так прочно привязаны к гидроксильной группе. C) Полигидроксиалканы 1,6,11,16-гексадекантетраол и 2,7,12,17-октадекантетраол проявляют значительную анестезирующую активность, как и было предсказано эффектом отсечки, поскольку длина углеводородной цепи между гидроксильными группами меньше, чем отсечка.

Однако эффект отсечки все еще можно объяснить в рамках липидной гипотезы. [31] [74] В короткоцепочечных алканолах (A) сегменты цепи довольно жесткие (с точки зрения конформационной энтропии) и очень близки к гидроксильной группе, привязанной к водной межфазной области («буй»). Следовательно, эти сегменты эффективно перераспределяют боковые напряжения от внутренней части бислоя к интерфейсу. В длинноцепочечных алканолах (B) сегменты углеводородной цепи расположены дальше от гидроксильной группы и более гибкие, чем в короткоцепочечных алканолах. Эффективность перераспределения давления уменьшается по мере увеличения длины углеводородной цепи до тех пор, пока анестетическая сила не будет потеряна в какой-то момент. Было высказано предположение, что полиалканолы (C) будут иметь анестезирующий эффект, аналогичный короткоцепочечным 1-алканолам, если длина цепи между двумя соседними гидроксильными группами меньше, чем отсечка. [75] Эта идея была подкреплена экспериментальными данными, поскольку полигидроксиалканы 1,6,11,16-гексадекантетраол и 2,7,12,17-октадекантетраол проявили значительную анестезирующую активность, как и предполагалось изначально. [74]

Опровержение возражения: Аргумент предполагает, что все классы анестетиков должны работать одинаково на мембране. Вполне возможно, что один или два класса молекул могут работать через не мембранный опосредованный механизм. Например, было показано, что спирты включаются в липидную мембрану через ферментативную реакцию трансфосфатидилирования. [76] Метаболит этанола связывался с анестезирующим каналом и ингибировал его. И хотя этот механизм может противоречить единому унитарному механизму анестезии, он не исключает мембранно-опосредованный механизм.

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Weir, Cameron J. (2006). «Молекулярные механизмы общей анестезии: анализ рецептора ГАМК». Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain . 6 (2): 49–53. doi : 10.1093/bjaceaccp/mki068 .
  2. ^ Миллер, Рональд Д.; Коэн, Нил Х.; Эрикссон, Ларс И.; Флейшер, Ли А.; Винер-Крониш, Жанин П.; Янг, Уильям Л. (2014). Анестезия Миллера (8-е изд.). Филадельфия: Saunders. ISBN 978-0-7020-5283-5. OCLC  892338436.
  3. ^ Иган, Талмейдж Д. (2019). «Необходимы ли опиоиды для общей анестезии?». British Journal of Anaesthesia . 122 (6): e127–e135. doi : 10.1016/j.bja.2019.02.018 . PMID  31104756. S2CID  133023216.
  4. ^ ab Urban, BW (2002). «Текущая оценка целей и теорий анестезии». British Journal of Anaesthesia . 89 (1): 167–183. doi : 10.1093/bja/aef165 . PMID  12173228.
  5. ^ abc Franks, Nicholas P. (2006). «Молекулярные мишени, лежащие в основе общей анестезии». British Journal of Pharmacology . 147 (S1): S72–S81. doi :10.1038/sj.bjp.0706441. PMC 1760740. PMID  16402123 . 
  6. ^ ab Weir, CJ; Mitchell, SJ; Lambert, JJ (2017). «Роль подтипов рецепторов ГАМК-А в поведенческих эффектах внутривенной общей анестезии». British Journal of Anaesthesia . 119 (suppl_1): i167–i175. doi : 10.1093/bja/aex369 . PMID  29161398.
  7. ^ ab Дрекслер, Бертольд; Антковяк, Бернд; Энгин, Элиф; Рудольф, Уве (2011). «Идентификация и характеристика анестезиологических целей с помощью подходов молекулярной генетики мышей». Канадский журнал анестезии . 58 (2): 178–190. doi :10.1007/s12630-010-9414-1. PMC 3330822. PMID  21174184. 
  8. ^ Maehle, Andreas-Holger (2009). «Связующий вопрос: эволюция концепции рецептора». Endeavour . 33 (4): 135–140. doi :10.1016/j.endeavour.2009.09.001. PMC 2812702. PMID  19837460 . 
  9. ^ Харлесс, Эмиль; фон Бибра, Эрнст (1847). Die Ergebnisse der Versuche über die Wirkung des Schwefeläthers . Эрланген.
  10. ^ аб Мейер, Ганс Хорст (1899). «Zur Theorie der Alkoholnarkose. Erste Mittheilung. Welche Eigenschaft der Anästhetica bedingt ihre narkotische Wirkung?». Архив экспериментальной патологии и фармакологии . 42 (2–4): 109–118. дои : 10.1007/BF01834479. S2CID  7040253.
  11. ^ аб Мейер, Ганс Хорст (1901). «Zur Theorie der Alkoholnarkose. Dritte Mittheilung. Der Einfluss wechselnder Temperatur auf Wirkungsstärke und Theilungscoefficient der Narcotica». Архив экспериментальной патологии и фармакологии . 46 (5–6): 338–346. дои : 10.1007/BF01978064. S2CID  30441885.
  12. ^ Овертон, Чарльз Эрнест (1901). Studien über die Narkose: zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie . Йена: Густав Фишер. ОСЛК  876369243.
  13. ^ ab Meyer, Kurt H. (1937). «Вклад в теорию наркоза». Труды Фарадейского общества . 33 : 1062–1068. doi :10.1039/tf9373301062.
  14. ^ ab Franks, Nicholas P. ; Lieb, William R. (1978). «Где действуют общие анестетики?». Nature . 274 (5669): 339–342. Bibcode :1978Natur.274..339F. doi :10.1038/274339a0. PMID  672957. S2CID  4200246.
  15. ^ Janoff AS, Pringle MJ, Miller KW (1981). «Корреляция общей анестезирующей активности с растворимостью в мембранах». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 649 (1): 125–128. doi :10.1016/0005-2736(81)90017-1. PMID  7306543.
  16. ^ Taheri S, Halsey MJ, Liu J, Eger EI, Koblin DD, Laster MJ (1991). «Какой растворитель лучше всего представляет место действия ингаляционных анестетиков у людей, крыс и собак?». Анестезия и анальгезия . 72 (5): 627–634. doi : 10.1213/00000539-199105000-00010 . PMID  2018220. S2CID  39187918.
  17. ^ Vaes WH, Ramos EU, Hamwijk C, van Holsteijn I, Blaauboer BJ, Seinen W, Verhaar HJ, Hermens JL (1997). «Твердофазная микроэкстракция как инструмент для определения коэффициентов распределения мембрана/вода и биодоступных концентраций в системах in vitro». Chemical Research in Toxicology . 10 (10): 1067–1072. doi :10.1021/tx970109t. PMID  9348427.
  18. ^ Meijer LA, Leermakers FA, Lyklema J (1999). «Моделирование самосогласованного поля сложных молекул с объединенными атомными деталями в неоднородных системах. Циклические и разветвленные чужеродные молекулы в димиристоилфосфатидилхолиновых мембранах». Журнал химической физики . 110 (13): 6560–6579. Bibcode : 1999JChPh.110.6560M. doi : 10.1063/1.478562.
  19. ^ Павел, Махмуд Ариф; Петерсен, Э. Николас; Ван, Хао; Лернер, Ричард А.; Хансен, Скотт Б. (16 июня 2020 г.). «Исследования механизма общей анестезии». Труды Национальной академии наук . 117 (24): 13757–13766. Bibcode : 2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821. PMID  32467161 . 
  20. ^ Карри, С.; Либ, В. Р.; Фрэнкс, Н. П. (15 мая 1990 г.). «Влияние общих анестетиков на бактериальный фермент люциферазу Vibrio harveyi: целевой участок анестезии с дифференциальной чувствительностью». Биохимия . 29 (19): 4641–52. doi :10.1021/bi00471a020. PMID  2372547.
  21. ^ ab Miller KW, Paton WD, Smith RA, Smith EB (1973). «Реверсия давления общей анестезии и гипотеза критического объема». Молекулярная фармакология . 9 (2): 131–143. PMID  4711696.
  22. ^ Маллинз LI (1954). «Некоторые физические механизмы при наркозе». Chemical Reviews . 54 (2): 289–323. doi :10.1021/cr60168a003.
  23. ^ Труделл, Дж. Р.; Пайан, Д. Г.; Чин, Дж. Х.; Коэн, Э. Н. (1975). «Антагонистический эффект ингаляционного анестетика и высокого давления на фазовой диаграмме смешанных дипальмитоил-димиристоилфосфатидилхолиновых бислоев». Труды Национальной академии наук . 72 (1): 210–213. Bibcode : 1975PNAS...72..210T. doi : 10.1073/pnas.72.1.210 . PMC 432272. PMID  164016 . 
  24. ^ Кендиг, Дж. Дж.; Гроссман, И.; Макайвер, М. Брюс (1988). «Отмена анестезии давлением: синаптический механизм». British Journal of Anaesthesia . 60 (7): 806–816. doi : 10.1093/bja/60.7.806 . PMID  2840107.
  25. ^ Miller KW (1985). «Природа места общей анестезии». International Review of Neurobiology . 27 (1): 1–61. doi :10.1016/S0074-7742(08)60555-3. ISBN 9780123668271. PMID  3910602.
  26. ^ Симан, П. (1974). «Теория анестезии на основе расширения мембраны: прямые доказательства с использованием этанола и высокоточного измерителя плотности». Experientia . 30 (7): 759–760. doi :10.1007/BF01924170. PMID  4847658. S2CID  25056954.
  27. ^ Джейн, Махендра К.; Йен-Мин Ву, Нора; Врей, Льюис В. (1975). «Изменение фазы в бислое, вызванное лекарственными средствами, как возможный способ действия мембранорасширяющих препаратов». Nature . 255 (5508): 494–496. Bibcode :1975Natur.255..494J. doi :10.1038/255494a0. PMID  1138201. S2CID  2033461.
  28. ^ ab Труделл Дж. Р. (1977). «Унитарная теория анестезии, основанная на латеральном разделении фаз в мембранах нервов». Анестезиология . 46 (1): 5–10. doi : 10.1097/00000542-197701000-00003 . PMID  12686. S2CID  24107213.
  29. ^ abc Павел, MA; Петерсен, EN; Ван, H; Лернер, RA; Хансен, SB (16 июня 2020 г.). «Исследования механизма общей анестезии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (24): 13757–13766. Bibcode : 2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821. PMID  32467161 . 
  30. ^ Петерсен, EN; Павел, MA; Ван, H; Хансен, SB (1 января 2020 г.). «Нарушение локализации, опосредованной пальмитатом; общий путь силовой и анестезирующей активации каналов TREK-1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. PMC 6907892. PMID  31672538 . 
  31. ^ ab Eckenhoff RG, Tanner JW, Johansson JS (1999). «Стерические препятствия не требуются для отсечки н-алканола в растворимых белках». Молекулярная фармакология . 56 (2): 414–418. doi :10.1124/mol.56.2.414. PMID  10419562.
  32. ^ abc Cantor RS (1997). «Профиль латерального давления в мембранах: физический механизм общей анестезии». Биохимия . 36 (9): 2339–2344. doi :10.1021/bi9627323. PMID  9054538.
  33. ^ Лернер, Ричард А. (1997). «Гипотеза об эндогенном аналоге общей анестезии». Труды Национальной академии наук . 94 (25): 13375–13377. Bibcode : 1997PNAS...9413375L. doi : 10.1073/pnas.94.25.13375 . PMC 33784. PMID  9391028 . 
  34. ^ Павел, Махмуд Ариф; Петерсен, Э. Николас; Ван, Хао; Лернер, Ричард А.; Хансен, Скотт Б. (2020). «Исследования механизма общей анестезии». Труды Национальной академии наук . 117 (24): 13757–13766. Bibcode : 2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821. PMID  32467161 . 
  35. ^ Фрэнкс, Николас П.; Либ, Уильям Р. (1984). «Действуют ли общие анестетики путем конкурентного связывания со специфическими рецепторами?». Nature . 310 (16): 599–601. Bibcode : 1984Natur.310..599F. doi : 10.1038/310599a0. PMID  6462249. S2CID  4350646.
  36. ^ Franks NP, Jenkins A, Conti E, Lieb WR, Brick P (1998). «Структурная основа ингибирования люциферазы светлячков общим анестетиком». Biophysical Journal . 75 (5): 2205–2211. Bibcode :1998BpJ....75.2205F. doi :10.1016/S0006-3495(98)77664-7. PMC 1299894 . PMID  9788915. 
  37. ^ LaBella FS, Stein D, Queen G (1998). «Занятие субстратного кармана цитохрома P450 различными соединениями при концентрациях общей анестезии». European Journal of Pharmacology . 358 (2): 177–185. doi :10.1016/S0014-2999(98)00596-2. PMID  9808268.
  38. ^ Фрэнкс, Николас П .; Либ, Уильям Р. (1985). «Картирование целевых участков общей анестезии обеспечивает молекулярную основу для эффектов отсечки». Nature . 316 (6026): 349–351. Bibcode :1985Natur.316..349F. doi :10.1038/316349a0. PMID  4022125. S2CID  4239192.
  39. ^ Миллер, Кит В. (1985). «Природа места общей анестезии». International Review of Neurobiology . 27 : 1–61. doi :10.1016/S0074-7742(08)60555-3. ISBN 9780123668271. PMID  3910602.
  40. ^ Slater SJ, Cox KJ, Lombardi JV, Ho C, Kelly MB, Rubin E, Stubbs CD (1993). «Ингибирование протеинкиназы C спиртами и анестетиками». Nature . 364 (6432): 82–84. Bibcode :1993Natur.364...82S. doi :10.1038/364082a0. PMID  8316305. S2CID  4343565.
  41. ^ Хеммингс-младший, ХК; Адамо, АИ (1994). «Влияние галотана и пропофола на очищенную активацию мозговой протеинкиназы С». Анестезиология . 81 (1): 147–155. doi :10.1097/00000542-199409001-00886. PMID  8042784.
  42. ^ Фрэнкс, Николас П.; Либ, Уильям Р. (1994). «Молекулярные и клеточные механизмы общей анестезии». Nature . 367 (6464): 607–614. Bibcode : 1994Natur.367..607F. doi : 10.1038/367607a0. PMID  7509043. S2CID  4357493.
  43. ^ Johansson JS, Gibney BR, Rabanal F, Reddy KS, Dutton PL (1998). «Спроектированная полость в гидрофобном ядре пучка из четырех α-спиралей улучшает связывающее сродство летучих анестетиков». Биохимия . 37 (5): 1421–1429. doi :10.1021/bi9721290. PMID  9477971.
  44. ^ Cui T, Bondarenko V, Ma D, Canlas C, Brandon NR, Johansson JS, Xu Y, Tang P (2008). «Четырехспиральный пучок α с разработанными карманами для связывания анестетиков. Часть II: Влияние галотана на структуру и динамику». Biophysical Journal . 94 (11): 4464–4472. Bibcode :2008BpJ....94.4464C. doi :10.1529/biophysj.107.117853. PMC 2480694 . PMID  18310239. 
  45. ^ Ma D, Brandon NR, Cui T, Bondarenko V, Canlas C, Johansson JS, Tang P, Xu Y (2008). «Четырехспиральный пучок α с разработанными карманами для связывания анестетиков. Часть I: Структурный и динамический анализ». Biophysical Journal . 94 (11): 4454–4463. Bibcode :2008BpJ....94.4454M. doi :10.1529/biophysj.107.117838. PMC 2480675 . PMID  18310240. 
  46. ^ Liu R, Loll PJ, Eckenhoff RG (2005). «Структурная основа высокоаффинного связывания летучих анестетиков в природном белке с 4-спиральным пучком». FASEB Journal . 19 (6): 567–576. doi : 10.1096/fj.04-3171com . PMID  15791007. S2CID  27832370.
  47. ^ Tang P, Xu Y (2002). «Масштабное моделирование молекулярной динамики общих анестезирующих эффектов на ионный канал в полностью гидратированной мембране: значение молекулярных механизмов общей анестезии». Труды Национальной академии наук . 99 (25): 16035–16040. Bibcode : 2002PNAS...9916035T. doi : 10.1073/pnas.252522299 . PMC 138560. PMID  12438684 . 
  48. ^ Canlas CG, Cui T, Li L, Xu Y, Tang P (2008). «Анестезиологическая модуляция динамики белков: выводы из исследования ЯМР». Journal of Physical Chemistry B . 112 (45): 14312–14318. doi :10.1021/jp805952w. PMC 2669902 . PMID  18821786. 
  49. ^ Mihic SJ, Ye Q, Wick MJ, Koltchine VV, Krasowski MD, Finn SE, Mascia MP, Valenzuela CF, Hanson KK, Greenblatt EP, Harris RA, Harrison NL (1997). «Места действия алкоголя и летучих анестетиков на рецепторы ГАМК A и глицина». Nature . 389 (6649): 385–389. Bibcode :1997Natur.389..385M. doi :10.1038/38738. PMID  9311780. S2CID  4393717.
  50. ^ Ким, Чон Джу; Гарпур, Анант; Тэн, Цзиньфэн; Чжуан, Юйсюань; Ховард, Ребекка Дж.; Чжу, Шаотун; Новиелло, Коллин М.; Уолш, Ричард М.; Линдал, Эрик; Хиббс, Райан Э. (2020). «Человеческий рецептор ГАМК А подтипа α1-β2-γ2 в комплексе с ГАМК плюс пропофол». РЦСБ ПДБ . дои : 10.2210/pdb6X3T/pdb. S2CID  225185057.
  51. ^ Ким, Чон Джу; Гарпуре, Анант; Тенг, Цзиньфэн; Чжуан, Юйсюань; Говард, Ребекка Дж.; Чжу, Шаотонг; Новиелло, Коллин М.; Уолш, Ричард М.; Линдаль, Эрик; Хиббс, Райан Э. (2020). «Общие структурные механизмы общих анестетиков и бензодиазепинов». Nature . 585 (7824): 303–308. doi :10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282 . PMID  32879488. 
  52. ^ Саллард, Эрван; Летурнер, Диана; Лежандр, Паскаль (2021). «Электрофизиология ионотропных рецепторов ГАМК». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 78 (13): 5341–5370. doi :10.1007/s00018-021-03846-2. PMC 8257536. PMID  34061215 . 
  53. ^ Yip, Grace MS; Chen, Zi-Wei; Edge, Christopher J.; Smith, Edward H.; Dickinson, Robert; Hohenester, Erhard; Townsend, R. Reid; Fuchs, Karoline; Sieghart, Werner; Evers, Alex S.; Franks, Nicholas P. (2013). «Сайт связывания пропофола на рецепторах GABAA млекопитающих, идентифицированный с помощью фотомаркировки». Nature Chemical Biology . 9 (11): 715–720. doi :10.1038/nchembio.1340. PMC 3951778. PMID 24056400  . 
  54. ^ Bieda, Mark C.; MacIver, M. Bruce (2004). «Основная роль тонических проводимостей ГАМК А в анестезиологическом подавлении внутренней нейрональной возбудимости». Журнал нейрофизиологии . 92 (3): 1658–1667. doi :10.1152/jn.00223.2004. PMID  15140905.
  55. ^ Chiara DC, Dostalova Z, Jayakar SS, Zhou X, Miller KW, Cohen JB (2012). «Картирование мест связывания общего анестетика в человеческих рецепторах α1β3 γ-аминомасляной кислоты типа A с [³H]TDBzl-этомидатом, фотореактивным аналогом этомидата». Биохимия . 51 (4): 836–47. doi :10.1021/bi201772m. PMC 3274767 . PMID  22243422. 
  56. ^ Дай, Шуйпин; Перуанский, Миша ; Пирс, Роберт А. (2009). «Амнестические концентрации этомидата модулируют ГАМК-А, медленное синаптическое торможение в гиппокампе». Анестезиология . 111 (4): 766–773. doi :10.1097/ALN.0b013e3181b4392d. PMC 2797577. PMID  19741493. 
  57. ^ Хентшке, Харальд; Шварц, Корнелиус; Антковяк, Бернд (2005). «Неокортекс является основной целью седативных концентраций летучих анестетиков: сильное снижение частоты импульсации и увеличение ингибирования, опосредованного рецептором ГАМК А ». European Journal of Neuroscience . 21 (1): 93–102. doi :10.1111/j.1460-9568.2004.03843.x. PMID  15654846. S2CID  12707025.
  58. ^ Патель, Аманда Дж.; Оноре, Эрик; Лесаж, Флориан; Финк, Мишель; Ромей, Жорж; Лаздунски, Мишель (1999). «Ингаляционные анестетики активируют двухдоменные фоновые каналы K+». Nature Neuroscience . 2 (5): 422–426. doi :10.1038/8084. PMID  10321245. S2CID  23092576.
  59. ^ Steinberg, EA; Wafford, KA; Brickley, SG; Franks, Nicholas P. ; Wisden, W. (2015). «Роль каналов K2P в анестезии и сне». Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 467 (5): 907–916. doi :10.1007/s00424-014-1654-4. PMC 4428837 . PMID  25482669. 
  60. ^ Деномм, Николас; Халл, Джейкоб М.; Машур, Джордж А. (2019). «Роль потенциалзависимых натриевых каналов в механизме вызванной эфиром бессознательности». Pharmacological Reviews . 71 (4): 450–466. doi : 10.1124/pr.118.016592 . PMID  31471460. S2CID  201757964.
  61. ^ Nau C, Strichartz GR (2002). «Хиральность лекарств в анестезии». Анестезиология . 97 (2): 497–502. doi : 10.1097/00000542-200208000-00029 . PMID  12151942. S2CID  2388540.
  62. ^ Фрэнкс, Николас П .; Либ, Уильям Р. (1991). «Стереоспецифические эффекты оптических изомеров ингаляционных общих анестетиков на нервные ионные каналы». Science . 254 (5030): 427–430. Bibcode :1991Sci...254..427F. doi :10.1126/science.1925602. PMID  1925602.
  63. ^ Cebecauer, M; Amaro, M; Jurkiewicz, P; Sarmento, MJ; Šachl, R; Cwiklik, L; Hof, M (12 декабря 2018 г.). «Мембранные липидные нанодомены». Chemical Reviews . 118 (23): 11259–11297. doi :10.1021/acs.chemrev.8b00322. PMID  30362705. S2CID  53096675.
  64. ^ Sezgin, E; Levental, I; Mayor, S; Eggeling, C (июнь 2017 г.). «Тайна организации мембран: состав, регуляция и роль липидных плотов». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 18 (6): 361–374. doi :10.1038/nrm.2017.16. PMC 5500228. PMID  28356571. 
  65. ^ Kandel L, Chortkoff BS, Sonner J, Laster MJ, Eger EI (1996). «Неанестетики могут подавлять обучение». Анестезия и анальгезия . 82 (2): 321–326. doi : 10.1097/00000539-199602000-00019 . PMID  8561335. S2CID  32518667.
  66. ^ Koblin DD, Chortkoff BS, Laster MJ, Eger EI II, Halsey MJ, Ionescu P (1994). «Полигалогенированные и перфторированные соединения, которые не подчиняются гипотезе Мейера-Овертона». Анестезия и анальгезия . 79 (6): 1043–1048. doi : 10.1213/00000539-199412000-00004 . PMID  7978424.
  67. ^ Fang Z, Sonner J, Laster MJ, Ionescu P, Kandel L, Koblin DD, Eger EI II, Halsey MJ (1996). «Анестезирующие и конвульсантные свойства ароматических соединений и циклоалканов: значение для механизмов наркоза». Анестезия и анальгезия . 83 (5): 1097–1104. doi : 10.1097/00000539-199611000-00035 . PMID  8895293. S2CID  25929855.
  68. ^ Тахери С., Ластер М.Дж., Лю Дж., Эгер Э.И. II, Хэлси М.Дж., Коблин Д.Д. (1993). «Анестезия н-алканами, не согласующаяся с гипотезой Мейера-Овертона: определение растворимости алканов в физиологическом растворе и различных липидах». Анестезия и анальгезия . 77 (1): 7–11. дои : 10.1213/00000539-199307000-00003 . ПМИД  8317750.
  69. ^ Eger EI, Koblin DD, Harris RA, Kendig JJ, Pohorille A, Halsey MJ, Trudell JR (1997). «Гипотеза: ингаляционные анестетики вызывают неподвижность и амнезию посредством различных механизмов в различных местах». Анестезия и анальгезия . 84 (4): 915–918. doi : 10.1097/00000539-199704000-00039 . PMID  9085981. S2CID  890662.
  70. ^ Фрэнкс, Николас П.; Либ, Уильям Р. (1982). «Молекулярные механизмы общей анестезии». Nature . 300 (5892): 487–493. Bibcode : 1982Natur.300..487F. doi : 10.1038/300487a0. PMID  6755267. S2CID  4277388.
  71. ^ Gray, E; Karslake, J; Machta, BB; Veatch, SL (17 декабря 2013 г.). «Жидкие общие анестетики снижают критические температуры в везикулах плазматической мембраны». Biophysical Journal . 105 (12): 2751–9. arXiv : 1309.2684 . Bibcode :2013BpJ...105.2751G. doi :10.1016/j.bpj.2013.11.005. PMC 3882514 . PMID  24359747. 
  72. ^ Pringle MJ, Brown KB, Miller KW (1981). «Могут ли липидные теории анестезии объяснить ограничение анестезирующей активности в гомологичных рядах спиртов?». Молекулярная фармакология . 19 (1): 49–55. PMID  7207463.
  73. ^ Лю Дж, Ластер М.Дж., Тахери С., Эгер Э.И., Коблин Д.Д., Хэлси М.Дж. (1993). «Существует ли ограничение анестезирующей активности нормальных алканов?». Анестезия и анальгезия . 77 (1): 12–18. дои : 10.1213/00000539-199307000-00004 . PMID  8317717. S2CID  24811390.
  74. ^ ab Mohr JT, Gribble GW, Lin SS, Eckenhoff RG, Cantor RS (2005). «Анестезирующая способность двух новых синтетических многоатомных алканолов длиннее, чем предельная длина n-алканола: доказательства механизма анестезии, опосредованного бислоем?». Журнал медицинской химии . 48 (12): 4172–76. doi :10.1021/jm049459k. PMID  15943489.
  75. ^ Кантор RS (2001). «Нарушение правила Мейера-Овертона: прогнозируемые эффекты различной жесткости и межфазной активности на внутреннюю эффективность анестетиков». Biophysical Journal . 80 (5): 2284–2297. Bibcode :2001BpJ....80.2284C. doi :10.1016/S0006-3495(01)76200-5. PMC 1301419 . PMID  11325730. 
  76. ^ Chung, HW; Petersen, EN; Cabanos, C; Murphy, KR; Pavel, MA; Hansen, AS; Ja, WW; Hansen, SB (18 января 2019 г.). «Молекулярная мишень для отсечки длины спиртовой цепи». Журнал молекулярной биологии . 431 (2): 196–209. doi :10.1016/j.jmb.2018.11.028. PMC 6360937. PMID  30529033 .