Хинин — это лекарство, используемое для лечения малярии и бабезиоза . [5] Это включает в себя лечение малярии, вызванной Plasmodium falciparum, которая устойчива к хлорохину, когда артесунат недоступен. [5] [6] Хотя иногда хинин используется при ночных судорогах ног , он не рекомендуется для этой цели из-за риска серьезных побочных эффектов . [5] Его можно принимать внутрь или внутривенно . [5] Устойчивость малярии к хинину встречается в определенных регионах мира. [7] Хинин также используется в качестве ингредиента в тонизирующей воде и других напитках для придания горького вкуса. [8]
Распространенные побочные эффекты включают головную боль, звон в ушах , проблемы со зрением и потливость . [5] Более серьезные побочные эффекты включают глухоту , низкий уровень тромбоцитов в крови и нерегулярное сердцебиение . [5] Использование может сделать человека более склонным к солнечным ожогам . [5] Хотя неясно, несет ли использование во время беременности потенциальный вред плоду, лечение малярии во время беременности хинином при необходимости по-прежнему рекомендуется. [5] Хинин — это алкалоид , встречающееся в природе химическое соединение. [5] Как он действует в качестве лекарства, не совсем ясно. [5]
Хинин был впервые выделен в 1820 году из коры хинного дерева, произрастающего в Перу , [5] [9] [10], а его молекулярная формула была определена Адольфом Штрекером в 1854 году. [11] Класс химических соединений, к которому он принадлежит, поэтому называется алкалоидами хинного дерева. Экстракты коры использовались для лечения малярии по крайней мере с 1632 года, и он был завезен в Испанию еще в 1636 году иезуитскими миссионерами, вернувшимися из Нового Света . [12] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] [14] Лечение малярии хинином знаменует собой первое известное использование химического соединения для лечения инфекционного заболевания. [15]
С 2006 года хинин больше не рекомендуется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в качестве первой линии лечения малярии , поскольку существуют другие вещества, которые столь же эффективны с меньшим количеством побочных эффектов. Они рекомендуют использовать его только тогда, когда артемизинины недоступны. [ почему? ] [16] [17] [18] [19] Хинин также используется для лечения волчанки и артрита .
Хинин часто назначался в качестве не по назначению лечения судорог в ногах по ночам , но с 2010 года это стало менее распространенным из-за предупреждения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) о том, что такая практика связана с опасными для жизни побочными эффектами. [20] [21] [22] Хинин также может действовать как конкурентный ингибитор моноаминоксидазы ( МАО), фермента, который удаляет нейротрансмиттеры из мозга. Как ингибитор МАО , он может служить средством лечения людей с психологическими расстройствами, подобно антидепрессантам, которые ингибируют МАО. [23]
Хинин является основным амином и обычно поставляется в виде соли. Различные существующие препараты включают гидрохлорид , дигидрохлорид, сульфат , бисульфат и глюконат . В Соединенных Штатах сульфат хинина коммерчески доступен в таблетках по 324 мг под торговой маркой Qualaquin.
Все соли хинина можно вводить перорально или внутривенно (IV); глюконат хинина можно вводить внутримышечно (IM) или ректально (PR). [24] [25] Основная проблема с ректальным введением заключается в том, что доза может быть выведена до того, как она полностью всосется; на практике это исправляется введением еще половины дозы. Ни один инъекционный препарат хинина не лицензирован в США; вместо него используется хинидин . [26] [27]
Хинин является компонентом вкуса тоника и миксеров для горького лимона . На пистолете для газировки за многими барами тоник обозначается буквой «Q», представляющей хинин. [28]
Тоник изначально продавался как средство доставки хинина потребителям для обеспечения противомалярийной защиты. Согласно традиции, из-за горького вкуса противомалярийного хинина -тоника британские колонисты в Индии смешивали его с джином , чтобы сделать его более приятным, таким образом создавая коктейль из джина и тоника , который популярен и сегодня. [29] Хотя можно выпить достаточно тоника, чтобы временно достичь уровня хинина, обеспечивающего противомалярийную защиту, это не является устойчивым долгосрочным средством защиты. [30]
Во Франции хинин входит в состав аперитива, известного как quinquina , или «Cap Corse» , и аперитива на основе вина Dubonnet . В Испании хинин (также известный как «перуанская кора» из-за его происхождения от местного хинного дерева) иногда смешивают со сладким вином Malaga , которое тогда называют «Malaga Quina» . В Италии традиционное ароматизированное вино Barolo Chinato настаивается на хинине и местных травах и подается в качестве дижестива . В Великобритании компания AG Barr использует хинин в качестве ингредиента в газированном и кофеиносодержащем напитке Irn-Bru . В Уругвае и Аргентине хинин входит в состав тонизирующей воды PepsiCo под названием Paso de los Toros . В Дании он используется в качестве ингредиента в газированном спортивном напитке Faxe Kondi, производимом Royal Unibrew .
В качестве ароматизатора в напитках хинин ограничен 83 ppm ( 100 мг/л ) в Соединенных Штатах и Европейском Союзе. [31] [32] [33]
Хинин (и хинидин ) используются в качестве хиральной части для лигандов , используемых в асимметричном дигидроксилировании Шарплесса , а также для многочисленных других хиральных каталитических цепей. Из-за его относительно постоянного и хорошо известного квантового выхода флуоресценции хинин используется в фотохимии в качестве общего стандарта флуоресценции . [34] [35]
Из-за небольшой разницы между его терапевтическими и токсическими эффектами хинин является частой причиной расстройств, вызванных приемом лекарств, включая тромбоцитопению и тромботическую микроангиопатию . [36] Даже при незначительных уровнях, встречающихся в обычных напитках, хинин может иметь серьезные побочные эффекты, затрагивающие множество систем органов, среди которых эффекты иммунной системы и лихорадка , гипотония , гемолитическая анемия , острое повреждение почек , гепатотоксичность и слепота. [36] У людей с мерцательной аритмией , дефектами проводимости или блокадой сердца хинин может вызывать сердечные аритмии , и его следует избегать. [37] [ не удалось проверить ]
Хинин может вызвать гемолиз при дефиците G6PD (наследственный дефицит), но этот риск невелик, и врач не должен колебаться при назначении хинина людям с дефицитом G6PD, когда нет альтернативы. [38]
Хотя это не обязательно является абсолютным противопоказанием, одновременное применение хинина с препаратами, которые в первую очередь метаболизируются CYP2D6, может привести к более высоким, чем ожидалось, концентрациям препарата в плазме из-за сильного ингибирования фермента хинином. [39]
Хинин может вызывать непредсказуемые серьезные и опасные для жизни реакции крови и сердечно-сосудистой системы, включая низкий уровень тромбоцитов и гемолитико-уремический синдром / тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ГУС/ТТП), синдром удлиненного интервала QT и другие серьезные сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» , лихорадку «черной воды» , диссеминированное внутрисосудистое свертывание , лейкопению и нейтропению . [5] У некоторых людей, у которых из-за хинина развилась ТТП, впоследствии развилась почечная недостаточность . [5] [38] Он также может вызывать серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, крапивницу , серьезные кожные высыпания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз , ангионевротический отек, отек лица, бронхоспазм , гранулематозный гепатит и зуд. [5] [38]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают группу симптомов, называемых цинхонизмом , которые могут включать головную боль, вазодилатацию и потоотделение, тошноту, шум в ушах , нарушение слуха, вертиго или головокружение, нечеткость зрения и нарушение восприятия цвета. [5] [36] [38] Более тяжелый цинхонизм включает рвоту, диарею, боль в животе, глухоту, слепоту и нарушения сердечного ритма. [38] Цинхонизм встречается гораздо реже, когда хинин принимается внутрь, но пероральный хинин плохо переносится (хинин чрезвычайно горький, и у многих людей возникает рвота после приема таблеток хинина). [5] Другие препараты, такие как Фансидар ( сульфадоксин с пириметамином ) или Маларон ( прогуанил с атовакуоном ), часто используются, когда требуется пероральная терапия. Хининэтилкарбонат не имеет вкуса и запаха, [40] но доступен в продаже только в Японии. При приеме хинина внутрь нет необходимости контролировать уровень глюкозы в крови, электролиты и сердечный ритм.
Хинин имеет разнообразные нежелательные взаимодействия с многочисленными рецептурными препаратами , например, усиливает антикоагулянтное действие варфарина . [5] Он является сильным ингибитором CYP2D6 , [39] фермента, участвующего в метаболизме многих лекарств.
Хинин используется из-за его токсичности для возбудителя малярии Plasmodium falciparum , поскольку он влияет на его способность растворять и метаболизировать гемоглобин . [5] [41] Как и в случае с другими хинолиновыми противомалярийными препаратами, точный механизм действия хинина не был полностью выяснен, хотя исследования in vitro показывают, что он ингибирует синтез нуклеиновых кислот и белков, а также ингибирует гликолиз у P. falciparum . [5] Наиболее широко принятая гипотеза его действия основана на хорошо изученном и тесно связанном с ним хинолиновом препарате хлорохине . Эта модель включает ингибирование биокристаллизации гемозоина в пути детоксикации гема , что облегчает агрегацию цитотоксического гема . [ необходима медицинская цитата ] Свободный цитотоксический гем накапливается в паразитах, вызывая их гибель. [42] Хинин может воздействовать на фермент пуриновой нуклеозидфосфорилазы малярии . [43]
Пик поглощения ультрафиолета хинином приходится на длину волны около 350 нм (в УФ-А ). Пик флуоресцентного излучения приходится на длину волны около 460 нм (яркий синий/голубой оттенок). [44] Хинин обладает высокой флуоресценцией ( квантовый выход ~0,58) в 0,1 М растворе серной кислоты . [34] [35]
Хинные деревья остаются единственным экономически практичным источником хинина. Однако под давлением военного времени во время Второй мировой войны были предприняты исследования по его синтетическому производству. Формальный химический синтез был осуществлен в 1944 году американскими химиками Р. Б. Вудвордом и У. Э. Дерингом . [45] С тех пор было достигнуто несколько более эффективных полных синтезов хинина , [46] но ни один из них не может конкурировать в экономическом плане с выделением алкалоида из природных источников. Первый синтетический органический краситель , мовеин , был открыт Уильямом Генри Перкиным в 1856 году, когда он пытался синтезировать хинин.
На первом этапе биосинтеза хинина фермент стриктозидинсинтаза катализирует стереоселективную реакцию Пикте-Шпенглера между триптамином и секологанином , в результате чего образуется стриктозидин . [47] [48] Подходящая модификация стриктозидина приводит к образованию альдегида. Гидролиз и декарбоксилирование первоначально удаляют один углерод из иридоидной части и производят коринантеаль. Затем боковая цепь триптамина расщепляется рядом с азотом, и этот азот затем связывается с ацетальдегидной функцией, в результате чего получается цинхонаминаль. Раскрытие кольца в гетероциклическом кольце индола может генерировать новые аминные и кето-функции. Затем новый гетероцикл хинолина образуется путем объединения этого амина с альдегидом, полученным при расщеплении боковой цепи триптамина , в результате чего образуется цинхонидинон. На последнем этапе гидроксилирование и метилирование дают хинин. [49] [50]
Хинин и другие алкалоиды хинного дерева могут быть использованы в качестве катализаторов стереоселективных реакций в органическом синтезе . [51] : Таблица 3B, пластина 560 Например, катализируемое хинином присоединение по Михаэлю малононитрила к α , β-енонам дает высокую степень стереохимического контроля. [51]
Хинин использовался в качестве миорелаксанта народом кечуа , коренным населением Перу , Боливии и Эквадора , для прекращения дрожи. [52] Кечуа смешивали молотую кору хинного дерева с подслащенной водой, чтобы компенсировать горький вкус коры, таким образом получая что-то похожее на тонизирующую воду . [53]
Испанские миссионеры -иезуиты были первыми, кто привез хинное дерево в Европу. Испанцы наблюдали за использованием хиного дерева кечуа и знали о лечебных свойствах коры хинного дерева к 1570-м годам или ранее: Николас Монардес (1571) и Хуан Фрагозо (1572) оба описали дерево, которое впоследствии было идентифицировано как хинное дерево, кора которого использовалась для производства напитка от диареи . [54] Хинин использовался в неэкстрагированной форме европейцами по крайней мере с начала 17-го века. [55]
Популярная история о том, как она была завезена в Европу графиней Чинчон, была развенчана медицинским историком Алеком Хаггисом около 1941 года. [56] В 17 веке малярия была эндемичной для болот и топей, окружающих город Рим . Она стала причиной смерти нескольких пап , многих кардиналов и бесчисленного множества простых римских граждан. Большинство католических священников, обученных в Риме, видели больных малярией и были знакомы с дрожью, вызванной лихорадочной фазой болезни.
Иезуит Агостино Салумбрино (1564–1642), [57] аптекарь по образованию , живший в Лиме (ныне в современном Перу ), наблюдал , как кечуа использовали кору хинного дерева для лечения такой дрожи. Хотя ее эффект при лечении малярии (и дрожи, вызванной малярией) не был связан с ее эффектом при контроле дрожи от озноба , это было успешное лекарство против малярии. При первой же возможности Салумбрино отправил небольшое количество в Рим для тестирования в качестве средства от малярии. [58] В последующие годы кора хинного дерева, известная как кора иезуита или перуанская кора, стала одним из самых ценных товаров, отправляемых из Перу в Европу. Когда король Карл II был излечен от малярии в конце XVII века с помощью хинина, она стала популярной в Лондоне . [59] Она оставалась предпочтительным противомалярийным препаратом до 1940-х годов, когда другие препараты взяли верх. [60]
Наиболее эффективная форма хинина при лечении малярии была обнаружена Шарлем Мари де ла Кондамином в 1737 году. [61] [62] В 1820 году французские исследователи Пьер Жозеф Пеллетье и Жозеф Бьенеме Каванту впервые выделили хинин из коры дерева рода Cinchona — вероятно, Cinchona pubescens — и впоследствии дали веществу название. [63] Название произошло от оригинального слова на языке кечуа (инки) для обозначения коры хинного дерева, quina или quina-quina , что означает «кора коры» или «священная кора». До 1820 года кору высушивали, измельчали до мелкого порошка и смешивали с жидкостью (обычно вином) для питья. Широкомасштабное использование хинина в качестве профилактики малярии началось около 1850 года. В 1853 году Поль Брике опубликовал краткую историю и обсуждение литературы о «quinquina». [64]
Хинин сыграл значительную роль в колонизации Африки европейцами. Говорили, что доступность хинина для лечения стала главной причиной того, что Африка перестала быть «могилой белого человека». Историк сказал: «Именно эффективность хинина дала колонистам новые возможности для вторжения на Золотой Берег , в Нигерию и другие части Западной Африки». [65]
Чтобы сохранить свою монополию на кору хинного дерева, Перу и соседние страны начали запрещать экспорт семян и саженцев хинного дерева в начале 19 века. В 1865 году Мануэль Инкра Мамани собрал семена растения с особенно высоким содержанием хинина и предоставил их Чарльзу Леджеру . Леджер отправил их своему брату, который продал их голландскому правительству. Мамани был арестован во время поездки по сбору семян в 1871 году и избит так жестоко, вероятно, из-за предоставления семян иностранцам, что вскоре умер. [66]
К концу 19 века голландцы выращивали растения на индонезийских плантациях. Вскоре они стали основными поставщиками дерева. В 1913 году они создали Бюро Кина , картель производителей хинного дерева, ответственный за контроль цен и производства. [67] К 1930-м годам голландские плантации на Яве производили 22 миллиона фунтов коры хинного дерева, или 97% мирового производства хинина. [65] Попытки США привлечь Бюро Кина к ответственности оказались безуспешными. [67]
Во время Второй мировой войны союзные державы были отрезаны от поставок хинина, когда Германия захватила Нидерланды, а Япония контролировала Филиппины и Индонезию . США получили четыре миллиона семян хинного дерева с Филиппин и начали эксплуатировать плантации хинного дерева в Коста-Рике . Кроме того, они начали собирать кору дикого хинного дерева во время хинных миссий . Такие поставки пришли слишком поздно. Десятки тысяч американских солдат в Африке и южной части Тихого океана умерли от малярии из-за нехватки хинина. [65] Несмотря на контроль над поставками, японцы не использовали хинин эффективно, и в результате погибли тысячи японских солдат в юго-западной части Тихого океана. [68] [69] [70] [71]
Хинин оставался основным противомалярийным препаратом до окончания Второй мировой войны. С тех пор его в значительной степени заменили другие препараты, имеющие меньше побочных эффектов, такие как хлорохин . [72]
Bromo Quinine — это фирменные таблетки от простуды , содержащие хинин, производимые Grove Laboratories. Они впервые появились на рынке в 1889 году и были доступны по крайней мере до 1960-х годов. [73]
Проводя исследования в центральном Миссури, Джон С. Саппингтон независимо разработал противомалярийную таблетку из хинина. Саппингтон начал импортировать кору хинного дерева из Перу в 1820 году. В 1832 году, используя хинин, полученный из коры хинного дерева, Саппингтон разработал таблетку для лечения различных лихорадок, таких как скарлатина, желтая лихорадка и грипп в дополнение к малярии. Эти болезни были широко распространены в долинах Миссури и Миссисипи. Он производил и продавал «противолихорадочные таблетки доктора Саппингтона» по всему Миссури. Спрос стал настолько большим, что в течение трех лет Саппингтон основал компанию, известную как Sappington and Sons, чтобы продавать свои таблетки по всей стране. [74]
Кора Ремиджии содержит 0,5–2% хинина. Кора дешевле коры Хинхоны . Поскольку она имеет интенсивный вкус, ее используют для приготовления тонизирующей воды . [75]
С 1969 по 1992 год Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получило 157 сообщений о проблемах со здоровьем, связанных с использованием хинина, в том числе 23, которые привели к смерти. [76] В 1994 году FDA запретило продажу безрецептурного хинина в качестве средства для лечения ночных судорог в ногах. Pfizer Pharmaceuticals продавала для этой цели торговую марку Legatrin. Он также продается в виде мягких гелей (производства SmithKlineBeecham) под названием Q-vel. [ необходима цитата ] Врачи по-прежнему могут назначать хинин, но FDA приказало фирмам прекратить продажу неодобренных лекарственных препаратов, содержащих хинин. FDA также предостерегает потребителей от использования хинина не по назначению для лечения судорог в ногах. [20] [21] Хинин одобрен для лечения малярии, но также часто назначался для лечения судорог в ногах и подобных состояний. Поскольку малярия опасна для жизни, риски, связанные с использованием хинина, считаются приемлемыми при лечении этого заболевания. [77]
Хотя Легатрин был запрещен FDA для лечения судорог ног, производитель препарата URL Mutual зарегистрировал препарат, содержащий хинин, под названием Qualaquin. Он продается как средство от малярии и продается в Соединенных Штатах только по рецепту. В 2004 году CDC сообщил только о 1347 подтвержденных случаях малярии в Соединенных Штатах. [78]
На протяжении большей части 20-го века использование женщинами чрезмерной дозы хинина для преднамеренного прерывания беременности было относительно распространенным методом аборта в разных частях мира, включая Китай. [79]
Хинин иногда обнаруживается в качестве разбавителя в таких уличных наркотиках , как кокаин и героин . [80]
Хинин используется для лечения инфекции Cryptocaryon irritans (обычно называемой белой пятнистостью, крипто- или морским ихтиофтириозом) у морских аквариумных рыб. [81]
Del nuevo Reyno, traen una corteza, que dizen ser de un arbol, que es de Mucha grandeza: el qual dizen que lleva unas hojas en forma de coraçon, que no lleva fruto. Этот арбол тянет грубую кортезу, очень твердый и прочный, que en esto y en el color parece Mucho a la corteza del palo que llaman Guayacan: на поверхности tiene una pelicula delgada blanquisca, quebrada por toda ella: tiene la corteza mas de un dedo de gruesso, Solida y Pesada: la qual Gustada Tiene Notable Amargor, como el de La Genciana: Tiene En el Gusto заметное ограничение, с ароматическим ароматом, porque al fin de Mascar la Respica della buen olor. У индейцев много кортежей, и вы используете всех людей, которые были с Сангре, или без нее. Испанцы, уставшие от этого дела, по наблюдению за индейцами, использовали эту кортезу и были санадо много дел с ней.[Из нового царства привезли кору, которая, как говорят, принадлежит очень большому дереву: говорят, что оно имеет листья в форме сердца и что оно не приносит плодов. Это дерево имеет толстая кора, очень прочная и твердая, которая по этому признаку и по цвету очень похожа на кору дерева, которое называется гваякан : на поверхности она имеет тонкую, прерывистую беловатую пленку по всей ее поверхности: она имеет кору более чем один раз толщиной с палец, твердый и тяжелый: который на вкус имеет значительную горечь, как у горечавки; во вкусе он имеет значительную терпкость, с некоторой ароматичностью, потому что в конце его жевания вы вдыхаете сладкий запах . Индейцы высоко ценят эту кору и используют ее при всех видах поноса, как с кровью, так и без нее. Испанцы, [которые] устали от этой болезни, по совету индейцев, использовали эту кору и вылечили многих из тех, кто ею болел. Они берут всего лишь маленькую фасоль, делают [из нее] порошок, принимают его красное вино или подходящая вода, если у них лихорадка или болезнь: принимать следует утром натощак, три или четыре раза; в противном случае, применяя порядок и режим, подходящий тем, у кого понос.]
Томан делла танто как уна хаба пекенья хеча полвос, томасе в тинто, или в воде, как в калентуре, или в плохом: хасе де томар пор ла маньяна в аюнах, три о четырех везес: usando en lo demas, la orden y regimiento que conviene los que tienen camaras.
В новом мире это великий арбол, который льева лас хохас в форме сердца, и забота о фруктах. Tiene dos cortezas, la una gruessa Muy Solida y Dura, que assi en la sustancia como en el color es muy semejante al Guayacan: la otra es mas delgada y blanquezina, la qual es amarga con alguna estipticidad: y demas desto es Aromatica. Tienenla en много новых индийцев, porque la usan contra qulesquier camaras, tomando del polvo peso de una драма или poco mas, desatado en agua azerada, o tinto.[В новом мире есть большое дерево с листьями в форме сердца и без плодов. У него две коры, одна [толстая], очень твердая, [и] твердая, которая по своей сути и цвету очень похожа на гваяковое дерево [т. е. на железное дерево ]: другая — тоньше и беловатая, которая горькая с некоторым кровоостанавливающее [т. е. вяжущее] качество: и кроме того, он ароматный. Наши индейцы высоко ценят его, потому что они используют его против любых поносов, взяв вес драхмы или немного больше порошка, смешав его с минеральной водой, или красное вино.]
Naciò el Hermano Agustin Salumbrino el año de mil y quinientos y sesenta y quatro en la Ciudad de Fḷọṛi en la Румынии […][Брат Агустино Салумбрино родился в 1564 году в городе Форли в Романье ]
На самом деле, хотя последнее слово по этому поводу еще не сказано, существуют иезуитские тексты, в которых упоминается, что хинин попал в Рим в 1632 году, когда его представил провинциал иезуитских миссий в Перу, отец Алонсо Мессия Венегас, когда он привез образец коры представить его как первенство, и который покинул Лиму двумя годами ранее, поскольку были зарегистрированы свидетельства его пребывания в Севилье в 1632 году, публикации там одной из своих книг и продолжения пути в Рим в качестве прокуратора.
Al siguiente año se dirigieron á los Procuradores P. Alonso Messía Venegas и P. Hernando de Leon Garavito, llevando gran cantidad de la corteza de la quina, cuyo conocimiento Extension por el mundo los jesuitas.[В следующем году [т. е. 1631] в Европу отправились прокуроры отец Алонсо Мессия Венегас и отец Эрнандо де Леон Гаравито, взяв с собой большое количество коры хинного дерева, сведения о которой иезуиты распространили по всему миру.]
В последние часы с опозданием на поезд и в один май 1631 года он был на пути к Реальной Армаде с направлением в Панаму, в котором находился ценный груз из золота и плат.[Поздно вечером 31 мая 1631 года королевская армада отплыла в направлении Панамы, неся многомиллионный [долларовый] груз золота и серебра.
В одном из нефов проезжали прокуроры иезуитов-падре Алонсо Мессия и Эрнандо Леон Гаравито, хранитель лос-фардос с кортезой де-кина и приготовлением рук для Салумбрино. После того, как вы войдете в дни плавания за неоценимыми лекарствами в Сьюдад-де-Панама, вы сможете выпустить груз, чтобы отправиться в путешествие по мулас-эль-агресту пути дель Исмо-Палудико, чтобы добраться до Картахены и Гаваны, отправиться в путешествие по Атлантико и отправиться в путешествие. Санлукар де Баррамеда в Севилье. […] Наконец-то мы пошли по пути в Рому, и это была последняя судьба в больнице дель Духа Санто.
Авторы называют хинин на странице 348:
«…, nous avons cru devoir la nommer
quinine
, pour la distinguer de la cinchonine par un nom qui indique également son origine».[… мы подумали, что следует назвать его «хинин», чтобы отличить его от цинхонина посредством названия, которое также указывает на его происхождение.]
{{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
