stringtranslate.com

Сиролимус

Сиролимус , также известный как рапамицин и продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Rapamune , представляет собой макролидное соединение, которое используется для покрытия коронарных стентов , предотвращения отторжения трансплантата органов , лечения редкого заболевания легких, называемого лимфангиолейомиоматозом , и лечения периваскулярной эпителиоидноклеточной опухоли ( ПЭКома ). . [2] [3] [10] [11] Он оказывает иммунодепрессивное действие на человека и особенно полезен для предотвращения отторжения трансплантата почки . Это механическая мишень ингибитора киназы рапамицина (mTOR) [3] , который снижает чувствительность Т- и В-клеток к интерлейкину-2 (IL-2), ингибируя их активность. [12]

Это соединение также используется в технологиях сердечно -сосудистых стентов с лекарственным покрытием для подавления рестеноза .

Он продуцируется бактерией Streptomyces hygroscopeus и был впервые выделен в 1972 году из образцов Streptomyces hygroscopeus , обнаруженных на острове Пасхи . [13] [14] [15] Первоначально соединение было названо рапамицином в честь местного названия острова Рапа-Нуи. [10] Сиролимус изначально был разработан как противогрибковое средство. Однако от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает мощными иммунодепрессивными и антипролиферативными свойствами благодаря его способности ингибировать mTOR . Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в сентябре 1999 года. [16] Гифтор был одобрен для лечения ангиофибромы лица в Европейском Союзе в мае 2023 года. [6]

Медицинское использование

Сиролимус показан для профилактики отторжения трансплантата и лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ). [2]

Сиролимус (Фьярро) в виде связанных с белком частиц показан для лечения взрослых с местно-распространенной неоперабельной или метастатической злокачественной периваскулярной эпителиоидноклеточной опухолью (ПЭКома). [3] [17]

В ЕС сиролимус, как и Рапамун, показан для профилактики отторжения органов у взрослых с низким и умеренным иммунологическим риском, получающих трансплантат почки [5] и, как Гифтор, показан для лечения ангиофибромы лица , связанной с комплексом туберозного склероза . . [6]

Профилактика отторжения трансплантата

Главным преимуществом сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина является его низкая токсичность для почек. У пациентов после трансплантации, длительно получающих ингибиторы кальциневрина, наблюдается тенденция к развитию нарушений функции почек или даже почечной недостаточности ; этого можно избежать, используя вместо этого сиролимус. Это особенно полезно у пациентов с трансплантированной почкой при гемолитико-уремическом синдроме , поскольку при использовании ингибитора кальциневрина в трансплантированной почке существует вероятность рецидива этого заболевания. Однако 7 октября 2008 г. FDA одобрило пересмотренную маркировку безопасности сиролимуса, чтобы предупредить о риске снижения функции почек, связанном с его применением. [18] [19] В 2009 году FDA уведомило медицинских работников, что клиническое исследование, проведенное Уайетом, показало повышенную смертность у стабильных пациентов с трансплантацией печени после перехода с иммуносупрессивного режима на основе ингибитора кальциневрина на сиролимус. [20] Когортное исследование 2019 года с участием почти 10 000 реципиентов трансплантатов легких в США продемонстрировало значительное улучшение долгосрочной выживаемости при использовании сиролимуса + такролимуса вместо микофенолата мофетила + такролимуса для иммуносупрессивной терапии, начиная с одного года после трансплантации. [21]

Сиролимус также можно использовать отдельно или в сочетании с ингибитором кальциневрина (таким как такролимус ) и/или микофенолата мофетилом для обеспечения схем иммуносупрессии без стероидов. Возможными побочными эффектами сиролимуса являются нарушение заживления ран и тромбоцитопения ; поэтому некоторые центры трансплантации предпочитают не использовать его сразу после операции по трансплантации, а вводить только через несколько недель или месяцев. Его оптимальная роль в иммуносупрессии еще не определена, и он остается предметом ряда текущих клинических исследований. [12]

Лимфангиолейомиоматоз

В мае 2015 года FDA одобрило сиролимус для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ), редкого прогрессирующего заболевания легких, которое в первую очередь поражает женщин детородного возраста. Это сделало сиролимус первым препаратом, одобренным для лечения этого заболевания. [22] ЛАМ включает инфильтрацию легочной ткани гладкомышечными клетками с мутациями гена комплекса туберозного склероза ( TSC2 ). Потеря функции гена TSC2 активирует сигнальный путь mTOR , что приводит к высвобождению лимфангиогенных факторов роста . Сиролимус блокирует этот путь. [2]

Безопасность и эффективность лечения ЛАМ сиролимусом исследовались в клинических исследованиях , в которых лечение сиролимусом сравнивали с группой плацебо у 89 пациентов в течение 12 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончания лечения. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении LAM сиролимусом были язвы во рту и на губах, диарея , боль в животе, тошнота, боль в горле, прыщи, боль в груди, отеки ног, инфекции верхних дыхательных путей , головная боль, головокружение, мышечные боли и повышенный уровень холестерина . У пациентов, перенесших трансплантацию почки, наблюдались серьезные побочные эффекты, включая гиперчувствительность и отек ( отек ) . [22]

Хотя сиролимус рассматривался для лечения ЛАМ, он получил статус орфанного препарата , поскольку ЛАМ является редким заболеванием. [22]

Безопасность лечения LAM сиролимусом у людей моложе 18 лет не проверялась. [2]

Покрытие коронарного стента

Антипролиферативный эффект сиролимуса также использовался в сочетании с коронарными стентами для предотвращения рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики. Сиролимус имеет полимерное покрытие, обеспечивающее контролируемое высвобождение в течение периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований продемонстрировали более низкую частоту рестенозов у ​​пациентов, получавших стенты с сиролимусовым покрытием, по сравнению с голыми металлическими стентами, что приводило к меньшему количеству повторных процедур. Коронарный стент, выделяющий сиролимус, продавался компанией Cordis , подразделением Johnson & Johnson , под торговой маркой Cypher . [11] Однако этот тип стента может также увеличить риск тромбоза сосудов. [23]

Сосудистые мальформации

Сиролимус применяется для лечения сосудистых мальформаций. Лечение сиролимусом может уменьшить боль и полноту сосудистых мальформаций, улучшить уровень коагуляции и замедлить рост аномальных лимфатических сосудов. [24] Сиролимус является относительно новым лекарственным средством для лечения сосудистых пороков развития . [25] В последние годы сиролимус стал новым вариантом лечения как сосудистых опухолей, так и сосудистых пороков развития, в качестве мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих. способен интегрировать сигналы пути PI3K/AKT для координации правильного роста и пролиферации клеток. Следовательно, сиролимус идеально подходит для «пролиферативных» сосудистых опухолей благодаря контролю нарушений тканевого разрастания, вызванных неадекватной активацией пути PI3K/AKT/mTOR в качестве антипролиферативного агента. [26] [27]

Ангиофибромы

Сиролимус использовался для местного лечения ангиофибром с туберозным склерозирующим комплексом (КТС). Ангиофибромы лица встречаются у 80% пациентов с КТС, и это состояние очень уродует. Ретроспективный обзор англоязычных медицинских публикаций, в которых сообщается о местном лечении ангиофибром лица сиролимусом, выявил шестнадцать отдельных исследований с положительными результатами у пациентов после применения препарата. В отчетах приняли участие в общей сложности 84 пациента, улучшение наблюдалось у 94% пациентов, особенно если лечение начиналось на ранних стадиях заболевания. Лечение сиролимусом применялось в нескольких различных формах (мазь, гель, раствор и крем) в концентрации от 0,003 до 1%. Сообщенные о побочных эффектах включали один случай периорального дерматита, один случай головной боли и четыре случая раздражения. [28]

В апреле 2022 года FDA одобрило сиролимус для лечения ангиофибромы. [29]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции (встречаемость ≥30%, что приводит к прекращению лечения в 5% случаев), наблюдавшиеся при применении сиролимуса в клинических исследованиях профилактики отторжения органов у лиц с трансплантированной почкой, включают: периферические отеки , гиперхолестеринемия , боль в животе, головная боль, тошнота, диарея. , боль, запор, гипертриглицеридемия , гипертония , повышение креатинина , лихорадка, инфекция мочевыводящих путей , анемия , артралгия и тромбоцитопения . [2]

Наиболее частыми побочными реакциями (частота встречаемости ≥20%, что приводит к прекращению лечения в 11%), наблюдавшимися при применении сиролимуса в клинических исследованиях лечения лимфангиолейомиоматоза, являются: периферические отеки, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль в груди, стоматит , назофарингит , угри, инфекции верхних дыхательных путей , головокружение и миалгия . [2]

Следующие побочные эффекты наблюдались у 3–20% лиц, принимавших сиролимус для профилактики отторжения органов после трансплантации почки: [2]

Симптомы, похожие на диабет

Хотя ингибирование сиролимусом mTORC1, по-видимому, обеспечивает пользу препарата, он также ингибирует mTORC2 , что приводит к диабетоподобным симптомам. [30] Сюда входит снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину. [30] Лечение сиролимусом может дополнительно увеличить риск развития диабета 2 типа. [31] В исследованиях на мышах этих симптомов можно избежать, используя альтернативные режимы дозирования или аналоги, такие как эверолимус или темсиролимус . [32]

Легочная токсичность

Токсичность легких является серьезным осложнением, связанным с терапией сиролимусом, [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [ чрезмерное цитирование ], особенно в случае трансплантации легких. [40] Механизм интерстициального пневмонита, вызванного сиролимусом и другими макролидными ингибиторами MTOR , неясен и может не иметь ничего общего с путем mTOR . [41] [42] [43] Интерстициальный пневмонит не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с основным заболеванием легких. [33] [44]

Снижение эффективности иммунной системы

Были предупреждения об использовании сиролимуса при трансплантации, где он может увеличить смертность из-за повышенного риска инфекций. [2]

Риск рака

Сиролимус может увеличить у человека риск заражения раком кожи в результате воздействия солнечного света или УФ-излучения, а также риск развития лимфомы . [2] В исследованиях риск рака кожи при приеме сиролимуса был ниже, чем при приеме других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и ингибиторы кальциневрина , и ниже, чем при приеме плацебо . [2] [45]

Нарушение заживления ран

Лица, принимающие сиролимус, подвергаются повышенному риску нарушения или задержки заживления ран, особенно если их индекс массы тела превышает 30 кг/м 2 (классифицируется как ожирение). [2]

Взаимодействия

Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом откачивающего насоса P-гликопротеина (P-gp) ; следовательно, ингибиторы любого белка могут повышать концентрации сиролимуса в плазме крови , тогда как индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрации сиролимуса в плазме крови. [2]

Фармакология

Фармакодинамика

В отличие от одноименного такролимуса , сиролимус не является ингибитором кальциневрина , но оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус ингибирует IL-2 и другие механизмы передачи сигнала, зависимые от цитокиновых рецепторов, посредством воздействия на mTOR и тем самым блокирует активацию Т- и В-клеток . Циклоспорин и такролимус ингибируют секрецию IL-2, ингибируя кальциневрин . [12]

Механизм действия сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK-связывающего белка 12 (FKBP12) аналогично такролимусу. В отличие от комплекса такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс сиролимус-FKBP12 ингибирует путь mTOR (мишень рапамицина для млекопитающих, рапамицин - другое название сиролимуса) путем прямого связывания с комплексом 1 mTOR (mTORC1). [12]

mTOR также называют FRAP (белок, ассоциированный с FKBP-рапамицином), RAFT (мишень для рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT были придуманы, чтобы отразить тот факт, что сиролимус сначала должен связать FKBP12, и только комплекс FKBP12-сиролимус может связывать mTOR. Однако в настоящее время mTOR является широко распространенным названием, поскольку Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований устойчивых к сиролимусу мутантов Saccharomyces cerevisiae , которые идентифицировали FKBP12, Tor1 и Tor2 как мишени сиролимуса и обеспечили надежное подтверждение того, что FKBP12-сиролимус комплекс связывается и ингибирует Tor1 и Tor2. [46] [12]

Фармакокинетика

Сиролимус метаболизируется ферментом CYP3A4 и является субстратом откачивающего насоса P-гликопротеина (P-gp) . [2] Период полувыведения составляет 57–63 часа. [8]

Всасывание сиролимуса в кровоток из кишечника широко варьируется у разных пациентов: у некоторых пациентов воздействие в восемь раз выше, чем у других, при той же дозе. Таким образом, уровни лекарств принимаются для того, чтобы убедиться, что пациенты получают правильную дозу в зависимости от их состояния. [12] Это определяется путем взятия образца крови перед следующей дозой, что дает минимальный уровень. Однако отмечается хорошая корреляция между минимальными уровнями концентрации и воздействием препарата, известная как площадь под кривой «концентрация-время», как для сиролимуса (SRL), так и для такролимуса (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), поэтому необходимо пройти только один уровень, чтобы узнать его фармакокинетический (ФК) профиль. ФК-профили SRL и TAC не изменяются при одновременном применении. Экспозиция препарата TAC с коррекцией дозы коррелирует с SRL (r2 = 0,8), поэтому пациенты имеют одинаковую биодоступность обоих препаратов. [47] [ нужен неосновной источник ]

Химия

Сиролимус представляет собой натуральный продукт и макроциклический лактон . [8]

Биосинтез

Биосинтез ядра рапамицина осуществляется поликетидсинтазой I типа ( PKS) в сочетании с нерибосомальной пептидсинтетазой (NRPS). Домены, ответственные за биосинтез линейного поликетида рапамицина, организованы в три мультифермента: RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей (рис. 1). Три мультифермента организованы таким образом, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения находятся в RapB, а последние четыре модуля для завершения биосинтеза линейного поликетида находятся в RapC. [48] ​​Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapP, который присоединяет L-пипеколат к концевому концу поликетида, а затем циклизирует молекулу, давая несвязанный продукт, прерапамицин. [49]

Рисунок 1: Доменная организация ПКС рапамицина и промежуточных продуктов биосинтеза.
Рисунок 4: Предлагаемый механизм лизинциклодеаминазного превращения L-лизина в L-пипеколиновую кислоту.

Основной макроцикл , прерапамицин (рисунок 2), затем модифицируется (рисунок 3) дополнительными пятью ферментами, которые приводят к конечному продукту, рапамицину. Во-первых, основной макроцикл модифицируется RapI, SAM-зависимой О-метилтрансферазой (МТазой), которая O-метилирует по C39. Затем карбонил устанавливается в положении C9 с помощью RapJ, монооксигеназы цитохрома P-450 (P-450). Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует по C16. Наконец, RapN, еще один P-450, устанавливает гидроксил в положении C27, за которым сразу же следует O-метилирование с помощью Rap Q, отдельной МТазы, в положении C27 с образованием рапамицина. [50]

Идентифицированы биосинтетические гены , ответственные за синтез рапамицина. Как и ожидалось, три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ORF), обозначенные как rapA , rapB и rapC , кодируют три чрезвычайно больших и сложных мультифермента: RapA, RapB и RapC соответственно. [48] ​​Было установлено, что ген rapL кодирует НАД + -зависимую лизинциклоамидазу , которая превращает L- лизин в L- пипеколиновую кислоту (рис. 4) для включения на конце поликетида. [51] [52] Ген rapP , который встроен между генами PKS и трансляционно связан с rapC , кодирует дополнительный фермент , NPRS, ответственный за включение L-пипеколевой кислоты, обрыв цепи и циклизацию прерапамицина. Кроме того, гены rapI , rapJ , rapM , rapN , rapO и rapQ были идентифицированы как кодирующие ферменты адаптации, которые модифицируют макроциклическое ядро ​​с образованием рапамицина (рис. 3). Наконец, было идентифицировано, что rapG и rapH кодируют ферменты, которые играют положительную регуляторную роль в получении рапамицина посредством контроля экспрессии гена рапамицина PKS. [53] Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается, когда загрузочный домен инициируется стартовой единицей, 4,5-дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которая образуется по шикиматному пути . [48] ​​Обратите внимание, что циклогексановое кольцо исходной единицы восстанавливается во время перехода к модулю 1. Начальная единица затем модифицируется серией конденсаций Кляйзена с малонильными или метилмалонильными субстратами, которые присоединяются к ациловому белку-переносчику (ACP). и удлинить поликетид на два атома углерода каждый. После каждой последующей конденсации растущий поликетид дополнительно модифицируется в соответствии с присутствующими ферментными доменами для восстановления и дегидратации.это, тем самым представляя разнообразие функциональных возможностей, наблюдаемое у рапамицина (рисунок 1). Как только линейный поликетид готов, L-пипеколевая кислота, которая синтезируется лизинциклоамидазой из L-лизина, добавляется к концевому концу поликетида с помощью NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, образуя прерапамицин, первый продукт, не содержащий ферментов. Затем макроциклическое ядро ​​модифицируется рядом пост-PKS- ферментов посредством метилирования МТазами и окисления P-450 с образованием рапамицина.

Исследовать

Мемориальная доска, написанная на португальском языке, в память об открытии сиролимуса на острове Пасхи, недалеко от Рано Кау.

Рак

Антипролиферативные эффекты сиролимуса могут играть роль в лечении рака. При правильной дозировке сиролимус может усиливать иммунный ответ на воздействие на опухоль [54] или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических исследованиях. [55] Сиролимус, по-видимому, снижает риск рака у некоторых пациентов, перенесших трансплантацию. [56]

Было показано, что сиролимус тормозит прогрессирование дермальной саркомы Капоши у пациентов с трансплантатами почек. [57] Другие ингибиторы mTOR , такие как темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), тестируются на предмет использования при таких видах рака, как мультиформная глиобластома и мантийноклеточная лимфома . Однако эти препараты имеют более высокий уровень фатальных побочных эффектов у онкологических больных, чем контрольные препараты. [58]

Было показано, что комбинированная терапия доксорубицином и сиролимусом приводит к ремиссии Akt -положительных лимфом у мышей. Передача сигналов Akt способствует выживанию клеток при Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксические эффекты химиотерапевтических препаратов , таких как доксорубицин или циклофосфамид . Сиролимус блокирует передачу сигналов Akt, и клетки теряют устойчивость к химиотерапии. Bcl-2 -положительные лимфомы были полностью резистентны к терапии; Лимфомы, экспрессирующие eIF4E , не чувствительны к сиролимусу. [59] [60] [61] [62] [63]

Комплекс туберозного склероза

Сиролимус также перспективен в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденного заболевания, которое предрасполагает людей, страдающих от доброкачественного роста опухолей в головном мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как несколько исследований убедительно связали ингибиторы mTOR с ремиссией опухолей TSC, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи в США начали назначать сиролимус (Rapamune Wyeth) и эверолимус (RAD001 Novartis) пациентам с TSC не по назначению. В Соединенных Штатах проводятся многочисленные клинические испытания с использованием обоих аналогов рапамицина с участием как детей, так и взрослых с ТСХ. [64]

Влияние на продолжительность жизни

Важная роль mTOR , в частности mTORC1, в старении была впервые показана в 2003 году в исследовании червей; Было показано, что сиролимус подавляет и замедляет старение червей, дрожжей и мух, а затем улучшает состояние мышиных моделей различных заболеваний старения. [65] [66] Впервые было показано, что сиролимус продлевает продолжительность жизни мышей дикого типа в исследовании, опубликованном исследователями NIH в 2009 году; исследования были повторены на мышах разного генетического происхождения. [66] Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что схемы дозирования сиролимуса в пожилом возрасте увеличивают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола, при этом ограниченное воздействие рапамицина увеличивает продолжительность жизни самцов, но не самок, что дает доказательства половых различий в реакции на сиролимус. [67] [68] Результаты дополнительно подтверждаются данными о том, что генетически модифицированные мыши с нарушенной передачей сигналов mTORC1 живут дольше. [66]

Сиролимус имеет потенциал для широкого использования в качестве препарата, способствующего долголетию, причем данные указывают на его способность предотвращать возрастное ухудшение когнитивного и физического здоровья. В 2014 году исследователи из Novartis показали, что родственное соединение, эверолимус , усиливает иммунный ответ пожилых пациентов при приеме прерывистой дозы. [69] Это привело к тому, что многие представители антивозрастного сообщества начали экспериментировать с этим соединением. [70] Однако из-за различных биохимических свойств сиролимуса дозировка потенциально сильно отличается от дозировки эверолимуса. В конечном счете, из-за известных побочных эффектов сиролимуса, а также недостаточности доказательств оптимальной дозировки, необходимы дополнительные исследования, прежде чем сиролимус можно будет широко назначать с этой целью. [66] [71]

Сиролимус оказывает комплексное воздействие на иммунную систему: уровень IL-12 повышается, а уровень IL-10 снижается, что предполагает иммуностимулирующий ответ, а TNF и IL-6 снижаются, что предполагает иммуносупрессивный ответ. Продолжительность ингибирования и точная степень ингибирования mTORC1 и mTORC2 играют роль, но еще не до конца изучены. [72]

Местное применение

Исследователи показали, что при применении в качестве препарата для местного применения рапамицин может регенерировать коллаген и обращать вспять клинические признаки старения у пожилых пациентов. [73] Концентрации намного ниже, чем те, которые используются для лечения ангиофибром.

SARS-CoV-2

Рапамицин был предложен в качестве лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, поскольку его иммуносупрессивное действие может предотвратить или уменьшить цитокиновый шторм, наблюдаемый в очень серьезных случаях COVID-19. [74] Более того, ингибирование пролиферации клеток рапамицином может снизить репликацию вируса . [74]

Атеросклероз

Рапамицин может ускорять деградацию окисленного холестерина ЛПНП в эндотелиальных клетках , тем самым снижая риск атеросклероза. [75] Окисленный холестерин ЛПНП вносит основной вклад в развитие атеросклероза. [76]

Волчанка

По состоянию на 2016 год исследования на клетках, животных и людях показали, что активация mTOR является процессом, лежащим в основе системной красной волчанки , и что ингибирование mTOR рапамицином может быть лечением, модифицирующим заболевание. [77] По состоянию на 2016 год рапамицин проходил небольшие клинические испытания на людях, больных волчанкой. [77]

Лимфатическая мальформация

Лимфатическая мальформация , или кистозная гигрома, представляет собой аномальный рост лимфатических сосудов, который обычно поражает детей в области головы и шеи. Лечение часто заключается в удалении ткани, но частота рецидивов высока. Сиролимус продемонстрировал свою эффективность в облегчении симптомов и уменьшении размера порока развития. [78]

Болезнь «трансплантат против хозяина»

Благодаря своей иммунодепрессивной активности рапамицин оценивался как средство профилактики или лечения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток . Хотя в клинических испытаниях были получены противоположные результаты, [79] доклинические исследования показали, что рапамицин может смягчать РТПХ за счет увеличения пролиферации регуляторных Т-клеток, ингибирования цитотоксических Т-клеток и снижения дифференцировки эффекторных Т-клеток. [80] [81]

Приложения в биологических исследованиях

Рапамицин используется в биологических исследованиях в качестве агента химически индуцированной димеризации . [82] В данной заявке рапамицин добавляют к клеткам, экспрессирующим две слитые конструкции, одна из которых содержит рапамицин-связывающий домен FRB из mTOR, а другая содержит домен FKBP. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, которые сближаются, когда рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, рапамицин можно использовать для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков.

Ветеринарное использование

Ряд клинических ветеринарных больниц принимают участие в долгосрочном клиническом исследовании по изучению влияния рапамицина на продолжительность жизни собак . [83]

Рекомендации

  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ abcdefghijklmn «Раствор рапамуна-сиролимуса. Таблетка рапамуна-сиролимуса, покрытая сахаром». ДейлиМед . Архивировано из оригинала 27 ноября 2021 года . Проверено 26 ноября 2021 г.
  3. ^ abcd «Фиарросиролимус для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления суспензии». ДейлиМед . Архивировано из оригинала 19 декабря 2021 года . Проверено 19 декабря 2021 г.
  4. ^ «Гифтор-сиролимус гель». ДейлиМед . 28 января 2021 года. Архивировано из оригинала 24 марта 2022 года . Проверено 23 марта 2022 г.
  5. ^ ab "Рапамунэ ЭПАР". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2021 г. Проверено 26 ноября 2021 г.
  6. ^ abc "Хифтор ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 9 июня 2023 г. Проверено 12 июня 2023 г.Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ Бак МЛ (2006). «Иммуносупрессия сиролимусом после трансплантации твердых органов у детей». Детская фармакотерапия . 12 (2). Архивировано из оригинала 18 апреля 2020 года . Проверено 4 апреля 2022 г.
  8. ^ abcd «Рапамицин». Пабхим соединение . Национальный центр биотехнологической информации. Архивировано из оригинала 16 августа 2016 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  9. ^ Симамора П., Альварес Дж. М., Ялковски Ш. (февраль 2001 г.). «Солюбилизация рапамицина». Международный фармацевтический журнал . 213 (1–2): 25–29. дои : 10.1016/s0378-5173(00)00617-7. ПМИД  11165091.
  10. ^ аб Везина С, Кудельски А, Сегал С.Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия стрептомицетов-продуцентов и выделение активного начала». Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. дои : 10.7164/антибиотики.28.721 . ПМИД  1102508.
  11. ^ ab "Коронарный стент, элюирующий сиролимус Cypher". Сайфер Стент . Архивировано из оригинала 27 апреля 2003 года . Проверено 1 апреля 2008 г.
  12. ^ abcdef Мукерджи С., Мукерджи У (1 января 2009 г.). «Всесторонний обзор иммуносупрессии, используемой при трансплантации печени». Журнал трансплантологии . 2009 : 701464. doi : 10.1155/2009/701464 . ПМК 2809333 . ПМИД  20130772. 
  13. ↑ Кари С., Уолтерс П., Лехтенберг С. (21 мая 2021 г.). «Грязный наркотик и кадка с мороженым». Радиолаборатория . Архивировано из оригинала 25 июля 2021 года . Проверено 25 июля 2021 г.
  14. ^ Сето Б (ноябрь 2012 г.). «Рапамицин и mTOR: счастливое открытие и последствия для рака молочной железы». Клиническая и трансляционная медицина . 1 (1): 29. дои : 10.1186/2001-1326-1-29 . ПМК 3561035 . ПМИД  23369283. 
  15. ^ Причард Д.И. (май 2005 г.). «Поиск химической преемственности циклоспорина от паразитов и патогенов человека». Открытие наркотиков сегодня . 10 (10): 688–691. дои : 10.1016/S1359-6446(05)03395-7. ПМИД  15896681.
  16. ^ «Пакет одобрения лекарств: Рапамун (Сиролимус) NDA № 021083» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Архивировано из оригинала 1 февраля 2022 года . Проверено 1 февраля 2022 г.
  17. ^ «Aadi Bioscience объявляет об одобрении FDA своего первого продукта Fyarro для пациентов с местно-распространенной неоперабельной или метастатической злокачественной периваскулярной эпителиоидноклеточной опухолью (PEComa)» . Aadi Bioscience, Inc. (пресс-релиз). 23 ноября 2021 года. Архивировано из оригинала 27 ноября 2021 года . Проверено 26 ноября 2021 г.
  18. ^ Ли Джей-Джей, Кори Э.Дж. (3 апреля 2013 г.). Открытие лекарств: практика, процессы и перспективы. Джон Уайли и сыновья. ISBN 978-1-118-35446-9. Архивировано из оригинала 19 августа 2020 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  19. ^ Копровски Г (7 февраля 2012 г.). Нанотехнологии в медицине: новые приложения. Импульс Пресс. ISBN 978-1-60650-250-1. Архивировано из оригинала 30 сентября 2020 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  20. ^ «Безопасность Сиролимуса (продаваемого как Рапамун)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 11 июня 2009 г. Архивировано из оригинала 16 сентября 2016 г. Проверено 1 августа 2016 г.
  21. ^ Виджесинья М., Хиршон Дж.М., Террин М., Магдер Л., Браун С., Стаффорд К. и др. (август 2019 г.). «Выживаемость, связанная с приемом сиролимуса плюс такролимуса без индукционной терапии, по сравнению со стандартной иммуносупрессией после трансплантации легких». Открытая сеть JAMA . 2 (8): e1910297. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2019.10297 . ПМК 6716294 . ПМИД  31461151. 
  22. ^ abc Pahon E (28 мая 2015 г.). «FDA одобряет Рапамун для лечения ЛАМ, очень редкого заболевания легких». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 14 августа 2016 года . Проверено 1 августа 2016 г.
  23. ^ Шучман М (ноябрь 2006 г.). «Обмен рестеноза на тромбоз? Новые вопросы о стентах с лекарственным покрытием». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (19): 1949–1952. doi : 10.1056/NEJMp068234. ПМИД  17093244.
  24. ^ «Венозная мальформация: лечение». Бостонская детская больница . Архивировано из оригинала 17 января 2021 года . Проверено 22 апреля 2020 г.
  25. ^ Декеленир В., Серонт Э., Ван Дамм А., Бун Л.М., Виккула М. (апрель 2020 г.). «Тераностические достижения в области сосудистых мальформаций». Журнал исследовательской дерматологии . 140 (4): 756–763. дои : 10.1016/j.jid.2019.10.001 . ПМИД  32200879.
  26. ^ Ли BB (январь 2020 г.). «Сиролимус в лечении сосудистых аномалий». Журнал сосудистой хирургии . 71 (1): 328. doi : 10.1016/j.jvs.2019.08.246 . ПМИД  31864650.
  27. ^ Триана П., Доре М., Сересо В.Н., Сервантес М., Санчес А.В., Ферреро М.М. и др. (февраль 2017 г.). «Сиролимус в лечении сосудистых аномалий». Европейский журнал детской хирургии . 27 (1): 86–90. дои : 10.1055/s-0036-1593383 . ПМИД  27723921.
  28. ^ Балестри Р., Нери И., Патрици А., Анджилери Л., Риччи Л., Маньяно М. (январь 2015 г.). «Анализ современных данных по использованию топического рапамицина в лечении ангиофибром лица при туберозном склерозе». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии . 29 (1): 14–20. дои : 10.1111/jdv.12665. PMID  25174683. S2CID  9967001.
  29. ^ «FDA одобряет местное лечение ангиофибромы лица от Nobelpharma» . Новости FDA . 7 апреля 2022 года. Архивировано из оригинала 1 июня 2022 года . Проверено 24 мая 2022 г.
  30. ^ ab Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П., Гонсалвес М.Д., Сайто М., Стивенс Д.М. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L. дои : 10.1126/science.1215135. ПМК 3324089 . ПМИД  22461615. 
  31. ^ Джонстон О, Роуз КЛ, ​​Вебстер AC, Гилл Дж.С. (июль 2008 г.). «Сиролимус связан с впервые возникшим диабетом у реципиентов трансплантата почки». Журнал Американского общества нефрологов . 19 (7): 1411–1418. дои : 10.1681/ASN.2007111202. ПМК 2440303 . ПМИД  18385422. 
  32. ^ Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л., Сайед Ф.А., Каммингс Н.Е., Брар Х.К. и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему». Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405. ПМК 4717280 . ПМИД  26463117. 
  33. ^ аб Чхаджед П.Н., Дикенманн М., Бубендорф Л., Майр М., Штайгер Дж., Тамм М. (2006). «Характеристики легочных осложнений, связанных с сиролимусом». Дыхание; Международный обзор торакальных заболеваний . 73 (3): 367–374. дои : 10.1159/000087945. PMID  16127266. S2CID  24408680.
  34. ^ Морелон Э., Стерн М., Исраэль-Бит Д., Корреас Дж.М., Дэнел С., Мамзер-Брунель М.Ф. и др. (сентябрь 2001 г.). «Характеристика сиролимус-ассоциированного интерстициального пневмонита у пациентов с трансплантатом почки». Трансплантация . 72 (5): 787–790. дои : 10.1097/00007890-200109150-00008 . PMID  11571438. S2CID  12116798.
  35. ^ Филиппине Э.Дж., Карсон Дж.М., Бекфорд Р.А., Джаффе BC, Ньюман Э., Авсаре Б.К. и др. (сентябрь 2011 г.). «Сиролимус-индуцированный пневмонит, осложненный пентамидин-индуцированным фосфолипидозом у реципиента почечного трансплантата: описание случая». Процедура трансплантации . 43 (7): 2792–2797. doi :10.1016/j.transproceed.2011.06.060. PMID  21911165. Архивировано из оригинала 7 августа 2020 года . Проверено 24 сентября 2019 г.
  36. ^ Фам ПТ, Фам ПК, Данович ГМ, Росс DJ, Грич ХА, Кендрик Э.А. и др. (апрель 2004 г.). «Легочная токсичность, связанная с сиролимусом». Трансплантация . 77 (8): 1215–1220. дои : 10.1097/01.TP.0000118413.92211.B6 . PMID  15114088. S2CID  24496443.
  37. ^ Мингос М.А., Кейн Г.К. (декабрь 2005 г.). «Интерстициальный пневмонит, вызванный сиролимусом, у пациента, перенесшего трансплантацию почки» (PDF) . Респираторная помощь . 50 (12): 1659–1661. PMID  16318648. Архивировано (PDF) из оригинала 5 июня 2022 года . Проверено 4 апреля 2022 г.
  38. ^ Дас Б.Б., Шумейкер Л., Субраманиан С., Джонсруд С., Ректо М., Остин Э.Х. (март 2007 г.). «Острая легочная токсичность сиролимуса у младенца, реципиента трансплантата сердца: отчет о случае и обзор литературы». Журнал трансплантации сердца и легких . 26 (3): 296–298. дои : 10.1016/j.healun.2006.12.004. ПМИД  17346635.
  39. ^ Дельгадо Х.Ф., Торрес Дж., Хосе Руис-Кано М., Санчес В., Эскрибано П., Борруэль С. и др. (сентябрь 2006 г.). «Сиролимус-ассоциированный интерстициальный пневмонит у 3 реципиентов трансплантата сердца». Журнал трансплантации сердца и легких . 25 (9): 1171–1174. дои : 10.1016/j.healun.2006.05.013. ПМИД  16962483.
  40. ^ Маквильямс Т.Дж., Левви Б.Дж., Рассел П.А., Милн Д.Г., Снелл Дж.И. (февраль 2003 г.). «Интерстициальный пневмонит, связанный с сиролимусом: дилемма трансплантации легких». Журнал трансплантации сердца и легких . 22 (2): 210–213. дои : 10.1016/S1053-2498(02)00564-8. ПМИД  12581772.
  41. ^ Апарисио Г., Кальво М.Б., Медина В., Фернандес О., Хименес П., Лема М. и др. (август 2009 г.). «Комплексная патология легких, вызванная ингибиторами mTOR». Клиническая и трансляционная онкология . 11 (8): 499–510. doi : 10.1007/s12094-009-0394-y. hdl : 2183/19864 . PMID  19661024. S2CID  39914334.
  42. ^ Пэрис А, Гупиль Ф, Кернаоне Э, Фуле-Роже А, Молинье О, Ганьяду Ф и др. (январь 2012 г.). «[Лекарственный пневмонит, вызванный сиролимусом: взаимодействие с аторвастатином?]». Revue des Maladies Respiratoires (на французском языке). 29 (1): 64–69. дои : 10.1016/j.rmr.2010.03.026. ПМИД  22240222.
  43. ^ Марото Дж.П., Худес Г., Датчер Дж.П., Логан Т.Ф., Уайт CS, Крыговский М. и др. (май 2011 г.). «Лекарственный пневмонит у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получающих темсиролимус». Журнал клинической онкологии . 29 (13): 1750–1756. дои : 10.1200/JCO.2010.29.2235 . ПМИД  21444868.
  44. ^ Эррасти П., Искьердо Д., Мартин П., Эррасти М., Слон Ф., Ромеро А. и др. (октябрь 2010 г.). «Пневмонит, связанный с мишенью ингибиторов рапамицина на млекопитающих у реципиентов почечного трансплантата: опыт одного центра». Процедура трансплантации . 42 (8): 3053–3054. doi :10.1016/j.transproceed.2010.07.066. ПМИД  20970608.
  45. ^ Эврар С., Морелон Э., Ростэн Л., Гоффен Э., Брокар А., Тромм I и др. (июль 2012 г.). «Сиролимус и вторичная профилактика рака кожи при трансплантации почки». Медицинский журнал Новой Англии . 367 (4): 329–339. дои : 10.1056/NEJMoa1204166 . hdl : 2445/178597 . ПМИД  22830463.
  46. ^ Хейтман Дж., Мовва Н.Р., Холл Миннесота (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–909. Бибкод : 1991Sci...253..905H. дои : 10.1126/science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  47. ^ Макалистер В.К., Махалати К., Пелтекян К.М., Фрейзер А., Макдональд А.С. (июнь 2002 г.). «Клиническое фармакокинетическое исследование комбинированной иммуносупрессии такролимуса и сиролимуса по сравнению с одновременным и раздельным введением». Терапевтический лекарственный мониторинг . 24 (3): 346–350. дои : 10.1097/00007691-200206000-00004. PMID  12021624. S2CID  34950948.
  48. ^ abc Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I, König A, Khaw LE, Haydock SF и др. (август 1995 г.). «Кластер биосинтетических генов поликетидного иммунодепрессанта рапамицина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (17): 7839–7843. Бибкод : 1995PNAS...92.7839S. дои : 10.1073/pnas.92.17.7839 . ПМК 41241 . ПМИД  7644502. 
  49. ^ Грегори М.А., Гайссер С., Лилль Р.Э., Хонг Х., Шеридан Р.М., Уилкинсон Б. и др. (май 2004 г.). «Выделение и характеристика прерапамицина, первого макроциклического промежуточного продукта в биосинтезе иммунодепрессанта рапамицина S. hygroscopeus». Ангеванде Хеми . 43 (19): 2551–2553. дои : 10.1002/anie.200453764. ПМИД  15127450.
  50. ^ Грегори М.А., Хонг Х., Лилль Р.Э., Гайссер С., Петкович Х., Лоу Л. и др. (октябрь 2006 г.). «Биосинтез рапамицина: выяснение функции генного продукта». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (19): 3565–3568. дои : 10.1039/b608813a. ПМИД  16990929.
  51. ^ Грациани Э.И. (май 2009 г.). «Последние достижения в химии, биосинтезе и фармакологии аналогов рапамицина». Отчеты о натуральных продуктах . 26 (5): 602–609. дои : 10.1039/b804602f. ПМИД  19387497.
  52. ^ Гатто Г.Дж., Бойн М.Т., Келлехер Н.Л., Уолш, Коннектикут (март 2006 г.). «Биосинтез пипеколевой кислоты с помощью RapL, лизинциклодеаминазы, кодируемой кластером генов рапамицина». Журнал Американского химического общества . 128 (11): 3838–3847. дои : 10.1021/ja0587603. ПМИД  16536560.
  53. ^ Апарисио Дж. Ф., Молнар И., Швеке Т., Кениг А., Хейдок С. Ф., Хоу Л. Е. и др. (февраль 1996 г.). «Организация кластера биосинтетических генов рапамицина у Streptomyces hygroscopeus: анализ ферментативных доменов модульной поликетидсинтазы». Джин . 169 (1): 9–16. дои : 10.1016/0378-1119(95)00800-4. ПМИД  8635756.
  54. ^ Ли Кью, Рао Р., Ваззана Дж., Годегебууре П., Одунси К., Гилландерс В. и др. (апрель 2012 г.). «Регулирование мишени рапамицина у млекопитающих для настройки индуцированного вакцинацией ответа CD8 (+) Т-клеток на опухолевый иммунитет». Журнал иммунологии . 188 (7): 3080–3087. doi : 10.4049/jimmunol.1103365. ПМК 3311730 . ПМИД  22379028. 
  55. ^ Истон Дж.Б., Хоутон П.Дж. (октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген . 25 (48): 6436–6446. дои : 10.1038/sj.onc.1209886. PMID  17041628. S2CID  19250234.
  56. ^ Закон БК (октябрь 2005 г.). «Рапамицин: противораковый иммунодепрессант?». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 56 (1): 47–60. doi :10.1016/j.critrevonc.2004.09.009. ПМИД  16039868.
  57. ^ «Новая роль сиролимуса: регрессия саркомы Капоши у реципиентов трансплантата почки». Природная клиническая практика Урология . 2 (5): 211. Май 2005 г. doi : 10.1038/ncponc0156x . ISSN  1743-4289. S2CID  198175394.
  58. ^ Bankhead C (17 февраля 2013 г.). «Смертельные НЯ выше при приеме препаратов mTOR при раке». Медицинская страница сегодня . Архивировано из оригинала 28 февраля 2021 года . Проверено 19 февраля 2013 г.
  59. ^ Сунь С.Ю., Розенберг Л.М., Ван X, Чжоу Z, Юэ П., Фу Х и др. (август 2005 г.). «Активация путей выживания Akt и eIF4E с помощью рапамицин-опосредованной мишени ингибирования рапамицина у млекопитающих». Исследования рака . 65 (16): 7052–7058. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0917. ПМИД  16103051.
  60. ^ Чан С. (октябрь 2004 г.). «Нацеливание рапамицина (mTOR) на млекопитающих: новый подход к лечению рака». Британский журнал рака . 91 (8): 1420–1424. дои : 10.1038/sj.bjc.6602162. ПМК 2409926 . ПМИД  15365568. 
  61. ^ Вендел Х.Г., Де Станчина Э., Фридман Дж.С., Малина А., Рэй С., Коган С. и др. (март 2004 г.). «Передача сигналов выживания с помощью Akt и eIF4E при онкогенезе и терапии рака». Природа . 428 (6980): 332–337. Бибкод : 2004Natur.428..332W. дои : 10.1038/nature02369. PMID  15029198. S2CID  4426215.
  62. ^ «Комбинированная терапия приводит рак к ремиссии». Лаборатория Колд-Спринг-Харбор . 17 марта 2004 г. Архивировано из оригинала 1 июня 2022 г. Проверено 23 марта 2022 г.
  63. ^ Новак К. (май 2004 г.). «Терапия: средства для достижения цели». Обзоры природы Рак . 4 (5): 332. дои : 10.1038/nrc1349 . S2CID  45906785.
  64. ^ Ли М, Чжоу Ю, Чен С, Ян Т, Чжоу С, Чен С и др. (февраль 2019 г.). «Эффективность и безопасность ингибиторов mTOR (рапамицин и его аналоги) при комплексе туберозного склероза: метаанализ». Сиротский журнал редких заболеваний . 14 (1): 39. дои : 10.1186/s13023-019-1012-x . ПМК 6373010 . ПМИД  30760308. 
  65. ^ Лоутон Г. «Что такое рапамицин?». Новый учёный . Архивировано из оригинала 25 июля 2021 года . Проверено 25 июля 2021 г.
  66. ^ abcd Арриола Апело С.И., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Рапамицин: ингибитор старения, появившийся из почвы острова Пасхи». Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 71 (7): 841–849. дои : 10.1093/gerona/glw090. ПМЦ 4906330 . PMID  27208895. Разнообразный и серьезный набор негативных побочных эффектов, вероятно, препятствует широкомасштабному использованию рапамицина и его аналогов в качестве средства продления жизни. 
  67. ^ Стронг Р., Миллер Р.А., Бог М., Фернандес Э., Джаворс М.А., Либерт С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Продление продолжительности жизни мышей, опосредованное рапамицином: режимы дозировки в позднем возрасте с эффектом, зависящим от пола». Стареющая клетка . 19 (11): e13269. дои : 10.1111/acel.13269. ПМК 7681050 . ПМИД  33145977. 
  68. ^ «Схемы рапамицина для позднего периода жизни продлевают продолжительность жизни мышей в зависимости от пола» . Никотинамидмононуклеотид (НМН) . 11 ноября 2020 года. Архивировано из оригинала 28 февраля 2021 года . Проверено 23 марта 2022 г.
  69. ^ Манник Дж.Б., Дель Джудис Дж., Латтанци М., Валианте Н.М., Престгаард Дж., Хуанг Б. и др. (декабрь 2014 г.). «Ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей». Наука трансляционной медицины . 6 (268): 268ра179. doi : 10.1126/scitranslmed.3009892. PMID  25540326. S2CID  206685475.
  70. ^ Джанин А (май 2023 г.). «Может ли препарат для трансплантации почки спасти вас от старения?». Уолл Стрит Джорнал . Архивировано из оригинала 8 мая 2023 года . Проверено 9 мая 2023 г.
  71. ^ Джонсон СК, Рабинович П.С., Каберляйн М. (январь 2013 г.). «mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний». Природа . 493 (7432): 338–345. Бибкод : 2013Natur.493..338J. дои : 10.1038/nature11861. ПМЦ 3687363 . ПМИД  23325216. 
  72. ^ Вайххарт Т., Хенгстшлегер М., Линке М. (октябрь 2015 г.). «Регуляция функции врожденных иммунных клеток с помощью mTOR». Обзоры природы. Иммунология . 15 (10): 599–614. дои : 10.1038/nri3901. ПМК 6095456 . ПМИД  26403194. 
  73. ^ Чунг К.Л., Лоуренс И., Хоффман М., Элгинди Д., Надхан К., Потнис М. и др. (декабрь 2019 г.). «Местное применение рапамицина снижает маркеры старения и старения кожи человека: исследовательское проспективное рандомизированное исследование». Геронаука . 41 (6): 861–869. дои : 10.1007/s11357-019-00113-y. ПМК 6925069 . ПМИД  31761958. 
  74. ^ Аб Хусейн А., Байраредди С.Н. (ноябрь 2020 г.). «Рапамицин как потенциальный кандидат на повторное использование препарата для лечения COVID-19». Химико-биологические взаимодействия . 331 : 109282. doi : 10.1016/j.cbi.2020.109282. ПМЦ 7536130 . ПМИД  33031791. 
  75. ^ Лю И, Ян Ф, Цзоу С, Цюй Л (2019). «Рапамицин: иммунодепрессант бактериального происхождения, обладающий антиатеросклеротическим действием, и его клиническое применение». Границы в фармакологии . 9 : 1520. дои : 10.3389/fphar.2018.01520 . ПМК 6330346 . ПМИД  30666207. 
  76. ^ Стокер Р., Кини Дж. Ф. (октябрь 2004 г.). «Роль окислительных модификаций при атеросклерозе». Физиологические обзоры . 84 (4): 1381–1478. doi : 10.1152/physrev.00047.2003. ПМИД  15383655.
  77. ^ ab Oaks Z, Winans T, Huang N, Banki K, Perl A (декабрь 2016 г.). «Активация механистической мишени рапамицина при СКВ: взрыв доказательств за последние пять лет». Текущие отчеты по ревматологии . 18 (12): 73. дои :10.1007/s11926-016-0622-8. ПМЦ 5314949 . ПМИД  27812954. 
  78. ^ Виганд С., Дитц А., Вихманн Г. (август 2022 г.). «Эффективность сиролимуса у детей с лимфатическими пороками развития головы и шеи». Европейский архив оториноларингологии . 279 (8): 3801–3810. дои : 10.1007/s00405-022-07378-8. ПМЦ 9249683 . ПМИД  35526176. 
  79. ^ Лутц М., Мильке С. (ноябрь 2016 г.). «Новые перспективы использования ингибиторов mTOR при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и реакции трансплантат против хозяина». Британский журнал клинической фармакологии . 82 (5): 1171–1179. дои : 10.1111/bcp.13022 . ПМК 5061796 . ПМИД  27245261. 
  80. ^ Блазар Б.Р., Тейлор П.А., Паноскальцис-Мортари А., Валлера Д.А. (июнь 1998 г.). «Рапамицин ингибирует образование Т-клеток, вызывающих реакцию «трансплантат против хозяина» и «трансплантат против лейкоза», препятствуя выработке цитотоксических цитокинов Th1 или Th1». Журнал иммунологии . 160 (11): 5355–5365. дои : 10.4049/jimmunol.160.11.5355 . PMID  9605135. S2CID  31313976.
  81. ^ Ehx G, Ritacco C, Hannon M, Dubois S, Delens L, Willems E и др. (август 2021 г.). «Комплексный анализ иммуномодулирующего действия рапамицина на Т-клетки человека при профилактике реакции трансплантат против хозяина». Американский журнал трансплантологии . 21 (8): 2662–2674. дои : 10.1111/ajt.16505 . hdl : 2268/256132 . PMID  33512760. S2CID  231766741.
  82. ^ Ривера В.М., Клаксон Т., Натесан С., Поллок Р., Амара Дж.Ф., Кинан Т. и др. (сентябрь 1996 г.). «Гуманизированная система фармакологического контроля экспрессии генов». Природная медицина . 2 (9): 1028–1032. дои : 10.1038/nm0996-1028. PMID  8782462. S2CID  30469863.
  83. ^
    • «Исследование по оценке здорового старения у собак: Проект старения собак и испытание рапамицина на стареющих собаках (исследование TRIAD)». Колледж ветеринарной медицины Университета Джорджии . 29 июля 2022 года. Архивировано из оригинала 23 февраля 2023 года . Проверено 23 февраля 2023 г.
    • «Исследование проекта TRIAD по старению собак». Ветеринарная клиническая больница Университета штата Вашингтон . 28 марта 2022 года. Архивировано из оригинала 23 февраля 2023 года . Проверено 23 февраля 2023 г.
    • «Проект по старению собак - ТРИАДА (Испытание рапамицина на стареющих собаках)». Колледж ветеринарной медицины Университета штата Айова . Архивировано из оригинала 23 февраля 2023 года . Проверено 23 февраля 2023 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме Сиролимуса .