stringtranslate.com

snRNP

snRNP (произносится как «снёрпс»), или малые ядерные рибонуклеопротеины , представляют собой комплексы РНК -белок , которые объединяются с немодифицированной пре-мРНК и различными другими белками , образуя сплайсосому , большой молекулярный комплекс РНК-белок, на котором происходит сплайсинг пре -мРНК . Действие snRNP необходимо для удаления интронов из пре-мРНК , критического аспекта посттранскрипционной модификации РНК, происходящей только в ядре эукариотических клеток . Кроме того, U7 snRNP вообще не участвует в сплайсинге, поскольку U7 snRNP отвечает за обработку 3′-стебельной петли гистоновой пре-мРНК. [1]

Двумя основными компонентами snRNP являются молекулы белка и РНК . РНК, обнаруженная в каждой частице snRNP, известна как малая ядерная РНК , или snRNA , и обычно имеет длину около 150 нуклеотидов . Компонент snRNA snRNP придает специфичность отдельным интронам, « распознавая » последовательности критических сигналов сплайсинга на 5'- и 3'-концах и в месте разветвления интронов. snRNA в snRNP похожа на рибосомальную РНК в том, что она напрямую включает в себя как ферментативную, так и структурную роль.

SnRNP были открыты Майклом Р. Лернером и Джоан А. Стейтц . [2] [3] Томас Р. Чех и Сидней Альтман также сыграли свою роль в этом открытии, получив Нобелевскую премию по химии в 1989 году за свои независимые открытия того, что РНК может выступать в качестве катализатора в развитии клеток.

Типы

По крайней мере пять различных видов snRNP присоединяются к сплайсосоме для участия в сплайсинге . Их можно визуализировать с помощью гель-электрофореза , и они известны по отдельности как: U1, U2, U4, U5 и U6. Их компоненты snRNA известны, соответственно, как: U1 snRNA , U2 snRNA , U4 snRNA , U5 snRNA и U6 snRNA . [4]

В середине 1990-х годов было обнаружено, что существует вариантный класс snRNP, который помогает в сплайсинге класса интронов, обнаруженных только у метазоа , с высококонсервативными 5'-сайтами сплайсинга и сайтами ветвления. Этот вариантный класс snRNP включает: U11 snRNA , U12 snRNA , U4atac snRNA и U6atac snRNA . Хотя они и отличаются, они выполняют те же функции, что и U1 , U2 , U4 и U6 соответственно. [5]

Кроме того, U7 snRNP состоит из малой ядерной РНК U7 и связанных с ней белков и участвует в обработке 3'-стебельной петли пре-мРНК гистонов. [1]

Биогенез

Малые ядерные рибонуклеопротеины (мяРНП) собираются в ходе четко организованного и регулируемого процесса, в котором участвуют как ядро ​​клетки , так и цитоплазма . [6]

Синтез и экспорт РНК в ядре

РНК -полимераза II транскрибирует U1 , U2 , U4 , U5 , а менее распространенные U11 , U12 и U4atac ( мяРНК ) приобретают m7G-cap, который служит сигналом экспорта. Ядерный экспорт опосредован CRM1.

Синтез и хранение Sm-белков в цитоплазме

Белки Sm синтезируются в цитоплазме рибосомами, транслирующими РНК-носитель Sm , как и любой другой белок. Они хранятся в цитоплазме в виде трех частично собранных кольцевых комплексов, все из которых связаны с белком pICln. Они представляют собой 6S пентамерный комплекс SmD1, SmD2, SmF, SmE и SmG с pICln , 2-4S комплекс SmB, возможно, с SmD3 и pICln и 20S метилосому , которая представляет собой большой комплекс SmD3, SmB, SmD1, pICln и белка аргининметилтрансферазы-5 ( PRMT5 ). SmD3, SmB и SmD1 подвергаются посттрансляционной модификации в метилосоме. [7] Эти три белка Sm имеют повторяющиеся мотивы аргинина - глицина в C-концах SmD1, SmD3 и SmB, а боковые цепи аргинина симметрично диметилированы до ω-N G , N G' -диметил-аргинина. Было высказано предположение, что pICln, который встречается во всех трех комплексах-предшественниках, но отсутствует в зрелых snRNP, действует как специализированный шаперон , предотвращая преждевременную сборку белков Sm.

Сборка основных snRNP в комплексе SMN

МяРНК (U1, U2, U4, U5 и менее распространенные U11, U12 и U4atac) быстро взаимодействуют с SMN (белком выживания двигательных нейронов); кодируется геном SMN1 ) и Gemins 2-8 (белками , ассоциированными с Gem: GEMIN2 , GEMIN3 , GEMIN4 , GEMIN5 , GEMIN6 , GEMIN7 , GEMIN8 ), образуя комплекс SMN . [8] [9] Именно здесь мяРНК связывается с пентамером SmD1-SmD2-SmF-SmE-SmG, после чего добавляется димер SmD3-SmB, чтобы завершить кольцо Sm вокруг так называемого участка Sm мяРНК. Этот сайт Sm представляет собой консервативную последовательность нуклеотидов в этих мяРНК, обычно AUUUGUGG (где A, U и G представляют нуклеозиды аденозин , уридин и гуанозин соответственно). После сборки кольца Sm вокруг мяРНК 5'-концевой нуклеозид (уже модифицированный до 7-метилгуанозиновой шапки) гиперметилируется до 2,2,7-триметилгуанозина, а другой (3') конец мяРНК обрезается. Эта модификация и наличие полного кольца Sm распознаются белком снурпортином 1 .

Окончательная сборка мяРНП в ядре

Завершенный комплекс ядра snRNP-snurportin 1 транспортируется в ядро ​​с помощью белка importin β . Внутри ядра core snRNP появляются в тельцах Кахаля , где происходит окончательная сборка snRNP. Она состоит из дополнительных белков и других модификаций, специфичных для конкретного snRNP (U1, U2, U4, U5). Биогенез U6 snRNP происходит в ядре, хотя большие количества свободного U6 обнаруживаются в цитоплазме. Кольцо LSm может собираться первым, а затем связываться с U6 snRNA .

Разборка snRNP

МяРНП очень долгоживущие, но предполагается, что они в конечном итоге разбираются и деградируют. О процессе деградации известно немного.

Неисправная сборка

Дефектная функция белка выживания двигательных нейронов (SMN) в биогенезе snRNP, вызванная генетическим дефектом в гене SMN1 , который кодирует SMN, может быть причиной патологии двигательных нейронов, наблюдаемой при генетическом заболевании спинальной мышечной атрофии . [10]

Структуры, функции и организация

Несколько структур человеческих и дрожжевых snRNP были определены с помощью криоэлектронной микроскопии и последовательного анализа отдельных частиц . [11] Недавно структура ядра человеческого snRNP U1 была определена с помощью рентгеновской кристаллографии (3CW1, 3PGW), за которой последовала структура ядра snRNP U4 (2Y9A), что дало первые сведения об атомных контактах, особенно о режиме связывания белков Sm с сайтом Sm. Структура U6 UsnRNA была решена в комплексе со специфическим белком Prp24 (4N0T), а также структура его 3'- нуклеотидов, связанных со специальным белковым кольцом Lsm2-8 (4M7A). Коды PDB для соответствующих структур указаны в скобках. [12] [13] Структуры, определенные с помощью анализа электронной микроскопии отдельных частиц, следующие: человеческий U1 snRNP, [14] человеческий U11/U12 di-snRNP, [15] человеческий U5 snRNP, U4/U6 di-snRNP, U4/U6∙U5 tri-snRNP. [16] Дальнейший прогресс в определении структур и функций snRNP и сплайсосом продолжается. [17]

Антитела к snRNP

Аутоантитела могут вырабатываться против собственных мяРНП организма, в частности, антитела против Sm, нацеленные на белок типа Sm мяРНП, особенно при системной красной волчанке (СКВ).

Ссылки

  1. ^ ab Schümperli, D.; RS Pillai (2004-10-01). "The special Sm core structure of the U7 snRNP: far-reaching meaning of a small nuclear ribonucleoprotein" (PDF) . Cellular and Molecular Life Sciences . 61 (19–20): 2560–2570. doi :10.1007/s00018-004-4190-0. ISSN  1420-682X. PMID  15526162. S2CID  5780814.
  2. ^ Lerner MR, Steitz JA (ноябрь 1979). «Антитела к малым ядерным РНК, комплексированным с белками, вырабатываются пациентами с системной красной волчанкой». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 76 (11): 5495–9. Bibcode :1979PNAS...76.5495R. doi : 10.1073/pnas.76.11.5495 . PMC 411675 . PMID  316537. 
  3. ^ Lerner MR, Boyle JA, Mount SM, Wolin SL, Steitz JA (январь 1980). «Участвуют ли snRNP в сплайсинге?». Nature . 283 (5743): 220–4. Bibcode : 1980Natur.283..220L. doi : 10.1038/283220a0. PMID  7350545. S2CID  4266714.
  4. ^ Уивер, Роберт Ф. (2005). Молекулярная биология , стр. 432-448. McGraw-Hill, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. ISBN 0-07-284611-9 . 
  5. ^ Монтцка КА, Стейтц ДЖ (1988). «Дополнительные малораспространенные малые ядерные рибонуклеопротеины человека: U11, U12 и т. д.». Proc Natl Acad Sci USA . 85 (23): 8885–8889. Bibcode : 1988PNAS...85.8885M. doi : 10.1073/pnas.85.23.8885 . PMC 282611. PMID  2973606 . 
  6. ^ Kiss T (декабрь 2004 г.). «Биогенез малых ядерных РНП». J. Cell Sci . 117 (Pt 25): 5949–51. doi :10.1242/jcs.01487. PMID  15564372. S2CID  10316639.
  7. ^ Meister G, Eggert C, Bühler D, Brahms H, Kambach C, Fischer U (декабрь 2001 г.). «Метилирование белков Sm комплексом, содержащим PRMT5 и предполагаемый фактор сборки U snRNP pICln». Curr. Biol . 11 (24): 1990–4. Bibcode :2001CBio...11.1990M. doi :10.1016/S0960-9822(01)00592-9. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-F501-7 . PMID  11747828. S2CID  14742376.
  8. ^ Paushkin S, Gubitz AK, Massenet S, Dreyfuss G (июнь 2002 г.). «Комплекс SMN, ассемблеросома рибонуклеопротеинов». Curr. Opin. Cell Biol . 14 (3): 305–12. doi :10.1016/S0955-0674(02)00332-0. PMID  12067652.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Yong J, Wan L, Dreyfuss G (май 2004). «Зачем клеткам нужна сборочная машина для комплексов РНК-белок?». Trends Cell Biol . 14 (5): 226–32. doi :10.1016/j.tcb.2004.03.010. PMID  15130578.
  10. ^ Coady, Tristan H.; Lorson, Christian L. (2011). «SMN при спинальной мышечной атрофии и биогенезе snRNP». Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA . 2 (4): 546–564. doi :10.1002/wrna.76. PMID  21957043. S2CID  19534375.
  11. ^ Старк, Хольгер; Рейнхард Люрманн (2006). «Криоэлектронная микроскопия сплайсосомных компонентов». Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 35 (1): 435–457. doi :10.1146/annurev.biophys.35.040405.101953. PMID  16689644.
  12. ^ Померанц Круммель, Дэниел А.; Крис Обридж; Аделаина К. В. Леунг; Джейд Ли; Киёси Нагаи (2009-03-26). «Кристаллическая структура человеческого сплайсосомального U1 snRNP при разрешении 5,5[thinsp]A». Nature . 458 (7237): 475–480. doi :10.1038/nature07851. ISSN  0028-0836. PMC 2673513 . PMID  19325628. 
  13. ^ Вебер, Герт; Саймон Тровицш; Бертольд Кастнер; Рейнхард Лурманн; Маркус К. Валь (2010-12-15). "Функциональная организация ядра Sm в кристаллической структуре человеческого U1 snRNP". EMBO J. 29 ( 24): 4172–4184. doi :10.1038/emboj.2010.295. ISSN  0261-4189. PMC 3018796. PMID 21113136  . 
  14. ^ Старк, Хольгер; Пракаш Дубе; Рейнхард Лурманн; Бертольд Кастнер (2001-01-25). «Расположение РНК и белков в сплайсосомальной частице U1 малого ядерного рибонуклеопротеина». Nature . 409 (6819): 539–542. Bibcode :2001Natur.409..539S. doi :10.1038/35054102. ISSN  0028-0836. PMID  11206553. S2CID  4421636.
  15. ^ Golas, Monika M.; Bjoern Sander; Cindy L. Will; Reinhard Lührmann; Holger Stark (2005-03-18). "Major Conformational Change in the Complex SF3b after Integration into the Spliceosomal U11/U12 di-snRNP as Revealed by Electron Cryomicroscopy". Molecular Cell . 17 (6): 869–883. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.016. hdl : 11858/00-001M-0000-0010-93F4-1 . ISSN  1097-2765. PMID  15780942.
  16. ^ Сандер, Бьорн; Моника М. Голас; Евгений М. Макаров; Герой Брамс; Бертольд Кастнер; Рейнхард Люрманн; Хольгер Штарк (2006-10-20). «Организация основных сплайсосомальных компонентов U5 snRNA Loop I и U4/U6 Di-snRNP в U4/U6.U5 Tri-snRNP, выявленная с помощью электронной криомикроскопии». Molecular Cell . 24 (2): 267–278. doi :10.1016/j.molcel.2006.08.021. hdl : 11858/00-001M-0000-0010-93DC-C . ISSN  1097-2765. PMID  17052460.
  17. ^ Уилл, Синди Л.; Рейнхард Люрманн (2011-07-01). «Структура и функция сплайсосомы». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (7): a003707. doi :10.1101/cshperspect.a003707. PMC 3119917. PMID 21441581  . 

Внешние ссылки