Синдром морщинистой кожи (WSS) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся дряблой, морщинистой кожей, низкой эластичностью кожи и задержкой закрытия родничка (мягкого пятна), а также рядом других симптомов. [1] Расстройство имеет аутосомно-рецессивный тип наследования с мутациями в гене ATP6V0A2 , что приводит к аномальным событиям гликозилирования . [2] По состоянию на 2010 год известно всего около 30 случаев WSS. [3] Учитывая его редкость и совпадение симптомов с другими дерматологическими заболеваниями , постановка точного диагноза затруднена и требует специализированного дерматологического тестирования. [1] Доступны ограниченные варианты лечения, но долгосрочный прогноз варьируется от пациента к пациенту на основе индивидуальных исследований случаев. [1] Некоторые кожные симптомы исчезают с возрастом, в то время как прогрессирующее неврологическое развитие расстройства вызывает у некоторых пациентов судороги и ухудшение психического состояния в более позднем возрасте. [1]
Преобладающими клиническими симптомами синдрома морщинистой кожи являются морщинистая и неэластичная кожа на лице, тыльной стороне кистей/пальцев, верхней части стоп и животе; позднее закрытие родничка ( мягкого места у младенца) и увеличение ладонных и подошвенных складок на кистях и стопах соответственно. [1]
Пациенты могут испытывать широкий спектр симптомов (см. таблицу). Ассортимент и тяжесть проявляемых симптомов (особенно задержки роста и развития) варьируются от пациента к пациенту. [1]
Микроскопический анализ образцов эпидермиса четырехмесячного ребенка с синдромом WSS выявил нерегулярный рисунок распределения эластичных волокон. [5] Меньше эластичных волокон присутствует в сосочковом слое дермы, а в сетчатом слое дермы наблюдаются фрагментированные эластичные волокна. [5] Образцы эпидермиса того же пациента, подвергнутые электронной микроскопии, показали, что волокна эластина демонстрируют аномально высокий уровень фрагментации и слипания микрофибрилл с небольшим количеством аморфного эластина. [5] Внутри коллагеновых пучков коллагеновые фибриллы имеют неправильную форму и толщину. [5] Эти нарушения соединительной ткани играют роль в эластичности кожи и образовании морщин. [5]
Вакуолярные АТФазы ( V-АТФазы ) регулируют pH субклеточных компартментов, обнаруженных в системе эндосомальной мембраны. V-АТФазы представляют собой мультипротеиновые комплексы, состоящие из двух функциональных доменов, домена V 0 и домена V 1. Домен V 1 катализирует гидролиз АТФ для питания перекачки протонов через канал V 0 , который охватывает липидный бислой эндосомальных компартментов. [6] Вакуолярные АТФазы также локализованы в плазматической мембране как почечных клеток, так и остеокластов . [6] В остеокластах V-АТФазы требуются для перекачки протонов на поверхность кости. Затем протоны используются для резорбции кости . В почечных клетках V-АТФазы используются для перекачки протонов в мочу . Это облегчает реабсорбцию бикарбоната в кровь. Ген ATP6V0A2 кодирует изоформу a2 субъединицы a (присутствует в домене V 0 ). [6] Субъединица a2 прикрепляет V-АТФазу к мембране, а также напрямую участвует в транспорте протонов. [2] ATP6V0A2 кодируется геном ATP6V0A2 . Насос ATP6V0A2 обнаружен практически во всех клетках и, как полагают, играет важную роль в процессе везикулярного слияния в секреторном пути, включая секрецию компонентов внеклеточного матрикса . [6]
Наиболее важной субклеточной структурой в контексте синдрома морщинистой кожи (WSS) является аппарат Гольджи . Аппарат Гольджи является важной частью эндомембранной системы , поскольку он обрабатывает белки и липиды перед их доставкой в плазматическую мембрану и/или секрецией во внеклеточную среду. Аппарат Гольджи организован в поляризованный ряд мембраносвязанных стопок, называемых цистернами , через которые белки перемещаются последовательно после того, как они покидают эндоплазматический ретикулум (ER), где синтезируются белки и липиды. Белки, предназначенные для секреции или доставки в плазматическую мембрану, сначала поступают в цис-Гольджи, а затем перемещаются через медиальный и транс-Гольджи. [7] В аппарате Гольджи белки подвергаются обширным посттрансляционным модификациям (ПТМ). В контексте WSS наиболее значимыми событиями ПТМ являются гликозилирование белков, составляющих внеклеточный матрикс (ECM) эпидермальных клеток. Два типа событий гликозилирования в аппарате Гольджи — это N-связанное гликозилирование и O-связанное гликозилирование . [8] Гликозилирование белков, предназначенных для секреции, происходит посредством поступательного движения белков по всему аппарату Гольджи. Затем белки, предназначенные для секреции, транспортируются к плазматической мембране в секреторных пузырьках. Ретроградный (обратный) транспорт в аппарате Гольджи также важен. Чтобы удерживать ферменты, ответственные за гликозилирование белков, в правильных областях Гольджи, должен быть ретроградный транспорт этих ферментов обратно в аппарат Гольджи. [8] Кроме того, ретроградный транспорт выполняет функцию контроля качества, перемещая неправильно свернутые белки обратно в ЭР или удерживая их в самом аппарате Гольджи до тех пор, пока не будет завершено правильное сворачивание и созревание белка. [8] Активность ферментов, модифицирующих белки, таких как гликозилтрансферазы и гликозидазы , зависит от pH просвета аппарата Гольджи. [8] Цистернальный pH становится все более кислым (более низкий pH ) с прогрессированием от цис- к транс-областям Гольджи. [8] Нарушение снижения pH может оказать значительное влияние на эффективность и последовательность событий гликозилирования. [8] Поддержание градиента pH через Гольджи имеет решающее значение для правильной посттрансляционной модификации белков перед секрецией. Поэтому ретроградный транспорт и регуляция pH жизненно важны для правильного функционирования аппарата Гольджи. [8]
Было показано, что у пациентов с миссенс- и/или нонсенс -мутациями гена ATP6V0A2 фенотипически проявляется синдром морщинистой кожи (WSS) или аутосомно-рецессивный тип кутис-лакса II (ARCL II) (еще одно расстройство кутис-лакса). [6] Некоторые считают WSS более мягким вариантом ARCL II, но генетические причины WSS пока не известны. [6] У большого числа пациентов с WSS и ARCL II наблюдается потеря функции в a2-субъединице. [2] Эти мутации в ATP6V0A2 связаны с дефектным биосинтезом гликанов и дефектной структурой аппарата Гольджи . [7] Однако точный механизм того, как мутации в гене ATP6V0A2 приводят к этим эффектам, неясен.
WSS характеризуется дефектами в системе эластичных волокон, которая включает внеклеточный матрикс эпидермальных клеток. [6] Система эластичных волокон кожи состоит из эластина (который обычно негликозилирован) и гликозилированных белков ( фибулин , фибронектин и коллаген ). Предполагается, что либо аномальное гликозилирование и/или нарушенная секреция белков, вызванные дисфункцией ATP6V0A2, приводят к WSS. [6] Насос ATP6V0A2 высоко экспрессируется в аппарате Гольджи . [7] ATP6V0A2 в основном находится в медиальном Гольджи и транс-Гольджи. ATP6V0A2 подкисляет медиальный и транс-Гольджи, так что их резидентные ферменты (например, гликозидазы и гликозилтрансферазы) функционируют должным образом. [7] Таким образом, мутации в гене ATP6V0A2 снижают способность ATP6V0A2 создавать необходимый градиент pH для этих ферментов гликозилирования, что приводит к аномальному N- и O-связанному гликозилированию. Поскольку физические свойства кожи в значительной степени зависят от структурных белков системы эластичных волокон эпидермальных клеток, аномальное гликозилирование может привести к структурным дефектам в эластичных волокнах и, следовательно, к неэластичной коже, наблюдаемой при WSS. У пациентов с WSS также может быть нарушена секреция другого компонента ECM кожи, называемого тропоэластином. [9] Процесс секреции тропоэластина из клетки зависит от кислого pH везикул . [9] Считается, что повышенные уровни pH (более низкая кислотность) приводят к преждевременной агрегации (коацервации) тропоэластина внутри везикулы. [9] Считается, что процесс коацервации необходим для правильной сборки эластина в ECM. [9] Коацервация должна происходить вне клетки в ECM (ECM имеет более щелочную среду, чем везикула) для правильной сборки эластичных волокон. [9] Однако дефектные насосы ATP6V0A2 в везикуле увеличивают люменальный pH везикулы, что приводит к преждевременной коацервации и дефектной сборке эластичных волокон. [9] Аномальная сборка и гликозилирование белков, используемых для создания эластичных волокон, объясняют фенотипы соединительной ткани, связанные с ARCL2 и WSS, но не объясняют нарушения нейроразвития или дефекты роста этих пациентов (18). Эластин не требуется для роста мозга или костей. [9] Однако считается, что аномальная/нарушенная секреция белков ECM мозга и костей, вызванная нарушением регуляции закисления Гольджи, является причиной невральных и скелетных дефектов при ARCL2. [9]
Точная диагностика синдрома морщинистой кожи обычно требует специализированной дерматологической оценки. [10] Помимо оценки клинических физических симптомов, диагностике может способствовать: [ необходимая цитата ]
Пигментные паттерны , наблюдаемые в биопсиях кожи, показывают характерную нехватку эластичных волокон в сосочковом слое дермы и скопление эластичных волокон в сетчатом слое дермы. [10] Несмотря на оценку каждого из этих диагностических факторов, окончательный диагноз, дифференцирующий WSS от кутис-лакса, требует генетического тестирования . [3]
Некоторые симптомы схожи с симптомами кутислакса II типа (CLT2), включая морщинистость кожи, микроцефалию и задержку развития, что в ряде случаев затрудняло постановку правильного диагноза. [12] Однако тяжесть кожных аномалий и лицевой дисморфии выше при кутислакса II типа. [12]
Хотя не существует корректирующего лечения этого заболевания, некоторые симптомы можно контролировать терапевтически и/или контролировать. [3] Варианты терапевтического лечения включают физиотерапию для улучшения мышечного развития, в то время как рост пациента и остеопороз можно контролировать с помощью оценок развития и сканирования плотности костей соответственно. [11]
Долгосрочное прогрессирование этого расстройства различается у разных пациентов. Благодаря терапевтическим вмешательствам для симптомов развития, долгосрочные результаты улучшаются при диагностике расстройства в детстве. [3] В некоторых случаях дерматологические симптомы ослабевают, в то время как сопутствующие неврологические симптомы могут ухудшаться с возрастом, включая частоту припадков и ухудшение психического состояния. [1]
По состоянию на январь 2020 года было зарегистрировано всего около 30 случаев синдрома морщинистой кожи. [13] Большинство зарегистрированных случаев произошло из регионов Ближнего Востока, таких как Ирак , Саудовская Аравия и Оман . [14] Сообщалось, что страдают как мужчины, так и женщины ближневосточного происхождения. [15] Кровнородственные отношения (браки двоюродных братьев и сестер) являются распространенной чертой родителей с детьми, у которых диагностирован синдром WSS. [15] Такие браки и отношения более распространены в регионах Ближнего Востока. [15] Сообщалось также, что синдром WSS поражает нескольких детей одних и тех же родителей. [15] В настоящее время недостаточно эпидемиологических данных, чтобы определить частоту возникновения синдрома WSS в других этнических группах.
Синдром морщинистой кожи — очень редкое заболевание, которое только недавно стало поддаваться молекулярной диагностике . Следовательно, история этого заболевания была минимально документирована. Однако в 1973 году «синдром морщинистой кожи» получил свое название из-за характерных особенностей чрезвычайно морщинистой кожи на руках и ногах у ряда связанных с ним пациентов. В том же году WSS был установлен как новое наследственное заболевание соединительной ткани , которое, по-видимому, передается как . [16] В 1993 году WSS был диагностирован у матери и ее сына. [16] Оба пациента показали снижение эластичности кожи и увеличение количества ладонных складок . [16] В 1999 году было зарегистрировано до девяти случаев WSS. [16] В 2008 году Корнак и др. исследовали гликозилирование сывороточных белков у людей с WSS и обнаружили, что у них были дефекты N-гликозилирования на уровне аппарата Гольджи . [16]