Кумарин ( / ˈ k uː m ər ɪ n / ) или 2 H -хромен-2-он - это ароматическое органическое химическое соединение с формулой C 9 H 6 O 2 . Его молекула может быть описана как молекула бензола с двумя соседними атомами водорода , замененными ненасыщенным лактонным кольцом −(CH)=(CH)−(C=O)−O− , образующим второй шестичленный гетероцикл , который делит два углерода с бензольным кольцом. Он принадлежит к химическому классу бензопиронов и рассматривается как лактон. [1]
Кумарин — бесцветное кристаллическое вещество со сладким запахом, напоминающим запах ванили , и горьким вкусом. [1] Он содержится во многих растениях, где может служить химической защитой от хищников . Кумарин подавляет синтез витамина К , ключевого компонента свертывания крови . Родственное соединение, отпускаемый по рецепту антикоагулянт варфарин , используется для подавления образования тромбов , тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии . [1] [2]
Кумарин происходит от coumarou , французского слова, обозначающего бобы тонка , от древнего слова тупи, обозначающего их дерево, kumarú . [3]
Кумарин был впервые выделен из бобов тонка в 1820 году А. Фогелем из Мюнхена, который первоначально принял его за бензойную кислоту . [4] [5]
Также в 1820 году Николас Жан Батист Гастон Гибур (1790–1867) из Франции независимо выделил кумарин, но он понял, что это не бензойная кислота. [6] В последующем эссе, которое он представил фармацевтическому отделу Королевской медицинской академии , Гибур назвал новое вещество кумарином . [7] [8]
В 1835 году французский фармацевт А. Гийеметт доказал, что Фогель и Гибур выделили одно и то же вещество. [9] Кумарин был впервые синтезирован в 1868 году английским химиком Уильямом Генри Перкиным . [10]
Кумарин является неотъемлемой частью фужерного жанра духов с тех пор, как он впервые был использован в Fougère Royale от Houbigant в 1882 году. [11]
Кумарин может быть получен с помощью ряда реакций , известных под названием, популярным примером которых является реакция Перкина между салициловым альдегидом и уксусным ангидридом . Конденсация Печмана обеспечивает другой путь к кумарину и его производным, начиная с фенола , как и ацилирование Костанецкого , [12] , которое также может быть использовано для получения хромонов .
Из лактонизации орто -гидроксилированной цис - гидроксикоричной кислоты . [13]
Кумарин естественным образом содержится во многих растениях. Свежеизмельченные части растения содержат больше желаемых и нежелательных фитохимикатов, чем порошок. Кроме того, целые части растения сложнее подделать; например, одно исследование показало, что подлинная кора цейлонской корицы содержала от 0,012 до 0,143 мг/г кумарина, но образцы, купленные на рынках, содержали до 3,462 мг/г, возможно, потому, что они были смешаны с другими сортами корицы. [14]
Кумарин также содержится в природе во многих съедобных растениях, таких как клубника , черная смородина , абрикосы и вишня . [1]
Сантос-Буелга и Гонсалес-Парамас в 2017 году обнаружили, что кумарины являются редкими, но случайными компонентами прополиса. [21]
Кумарин обладает свойствами подавления аппетита, что может отпугивать животных от употребления в пищу растений, содержащих его. Хотя соединение имеет приятный сладкий запах, оно имеет горький вкус, и животные, как правило, избегают его. [22]
Биосинтез кумарина в растениях осуществляется посредством гидроксилирования , гликолиза и циклизации коричной кислоты . [ необходима ссылка ] У людей фермент, кодируемый геном UGT1A8, обладает глюкуронидазной активностью со многими субстратами, включая кумарины. [23]
Кумарин используется в фармацевтической промышленности в качестве исходного реагента в синтезе ряда синтетических антикоагулянтных фармацевтических препаратов, подобных дикумаролу . [1] 4-гидроксикумарины являются типом антагонистов витамина К. [ 1] Они блокируют регенерацию и рециркуляцию витамина К. [1] [24] Эти химические вещества иногда также неправильно называют «кумадинами», а не 4-гидроксикумаринами. Некоторые из класса химических веществ-антикоагулянтов 4-гидроксикумаринов разработаны для того, чтобы иметь высокую эффективность и длительное время пребывания в организме, и они используются специально в качестве родентицидов ( «крысиный яд»). [1] Смерть наступает через период от нескольких дней до двух недель, обычно от внутреннего кровотечения.
Кумарин часто встречается в искусственных заменителях ванили, несмотря на то, что он был запрещен как пищевая добавка во многих странах с середины 20-го века. Он по-прежнему используется как легальный ароматизатор в мыле, резиновых изделиях и табачной промышленности, [1] особенно для сладкого трубочного табака и некоторых алкогольных напитков. [ which? ] [ цитирование необходимо ]
Кумарин умеренно токсичен для печени и почек грызунов, со средней летальной дозой (LD 50 ) 293 мг/кг для крысы, [25] низкая токсичность по сравнению с родственными соединениями. Кумарин гепатотоксичен для крыс, но в меньшей степени для мышей. Грызуны метаболизируют его в основном до 3,4-кумарин эпоксида , токсичного, нестабильного соединения, которое при дальнейшем дифференциальном метаболизме может вызывать рак печени у крыс и опухоли легких у мышей. [26] [27] Люди метаболизируют его в основном до 7-гидроксикумарина , соединения с меньшей токсичностью, и никаких неблагоприятных эффектов не было напрямую измерено у людей. [28] Немецкий федеральный институт оценки рисков установил допустимую суточную дозу (TDI) 0,1 мг кумарина на кг массы тела, но также сообщает, что более высокое потребление в течение короткого времени не опасно. [29] Управление по охране труда и промышленной гигиене (OSHA) США не классифицирует кумарин как канцероген для человека. [30]
Европейские агентства здравоохранения предостерегают от употребления большого количества коры кассии , одного из четырех основных видов корицы , из-за содержания в ней кумарина. [31] [32] По данным Немецкого федерального института оценки рисков (BFR), 1 кг порошка корицы (кассии) содержит около 2,1–4,4 г кумарина. [33] Порошкообразная корица кассии весит 0,56 г/см3 , [ 34] поэтому килограмм порошка корицы кассии равен 362,29 чайным ложкам. Одна чайная ложка порошка корицы кассии, таким образом, содержит от 5,8 до 12,1 мг кумарина, что может превышать допустимую суточную норму потребления для людей небольшого роста. [33] Однако BFR предостерегает только от большого ежедневного потребления продуктов, содержащих кумарин. В его отчете конкретно говорится, что цейлонская корица ( Cinnamomum verum ) содержит «почти никакой» кумарин. [33]
Европейский регламент (ЕС) № 1334/2008 описывает следующие максимальные пределы содержания кумарина: 50 мг/кг в традиционных и/или сезонных хлебобулочных изделиях, содержащих ссылку на корицу в маркировке, 20 мг/кг в сухих завтраках, включая мюсли , 15 мг/кг в изысканных хлебобулочных изделиях, за исключением традиционных и/или сезонных хлебобулочных изделий, содержащих ссылку на корицу в маркировке, и 5 мг/кг в десертах.
Расследование, проведенное Датским управлением по ветеринарии и продуктам питания в 2013 году, показало, что хлебобулочные изделия, характеризующиеся как изысканные хлебобулочные изделия, превышают европейский предел (15 мг/кг) почти в 50% случаев. [35] В статье также упоминается чай как дополнительный важный источник общего потребления кумарина, особенно для детей с привычкой к сладкому.
Кумарин был запрещен в качестве пищевой добавки в Соединенных Штатах в 1954 году, в основном из-за его гепатотоксичности для грызунов. [36] В настоящее время кумарин включен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Соединенных Штатов в список «Веществ, обычно запрещенных для прямого добавления или использования в качестве пищи для человека» в соответствии с 21 CFR 189.130, [37] [38] но некоторые натуральные добавки, содержащие кумарин, такие как ароматизатор сладкий ясменник , разрешены «только в алкогольных напитках» в соответствии с 21 CFR 172.510. [39] В Европе популярными примерами таких напитков являются Maiwein , белое вино с ясменником, и Żubrówka , водка, ароматизированная травой бизона .
Использование кумарина в парфюмерии ограничено [40] , поскольку некоторые люди могут стать чувствительными к нему, однако доказательства того, что кумарин может вызывать аллергическую реакцию у людей, оспариваются. [41]
Незначительная неврологическая дисфункция была обнаружена у детей, подвергшихся воздействию антикоагулянтов аценокумарола или фенпрокумона во время беременности. Группа из 306 детей была протестирована в возрасте 7–15 лет, чтобы определить тонкие неврологические эффекты от воздействия антикоагулянтов. Результаты показали зависимость доза-реакция между воздействием антикоагулянтов и незначительной неврологической дисфункцией. В целом, у детей, подвергшихся воздействию этих антикоагулянтов, которые в совокупности называются «кумаринами», наблюдалось увеличение на 1,9 (90%) незначительной неврологической дисфункции. В заключение исследователи заявили: «Результаты свидетельствуют о том, что кумарины оказывают влияние на развитие мозга, что может привести к легким неврологическим дисфункциям у детей школьного возраста». [42]
Добавление кумарина в сигаретный табак компанией Brown & Williamson заставило исполнительного директора [43] доктора Джеффри Виганда связаться с новостным шоу CBS 60 Minutes в 1995 году, заявив, что в качестве добавки использовалась «форма крысиного яда ». Он утверждал, что с точки зрения химика кумарин является «непосредственным предшественником» родентицида (и рецептурного препарата) кумадина . [2] Доктор Виганд позже заявил, что сам кумарин опасен, указав на то, что FDA запретило его добавление в пищу человека в 1954 году. [44] В своих более поздних показаниях он неоднократно классифицировал кумарин как «канцероген, специфичный для легких». [45] В Германии кумарин запрещен как добавка в табак.
Алкогольные напитки, продаваемые в Европейском Союзе , ограничены законом максимальным содержанием кумарина в 10 мг/л. [46] Ароматизатор корицы обычно изготавливается путем паровой дистилляции коры кассии для концентрации коричного альдегида, например, до 93%. Чистые алкогольные напитки со вкусом корицы обычно дают отрицательный результат на кумарин, но если для приготовления глинтвейна используется цельная кора кассии , то кумарин обнаруживается в значительных количествах. [ необходима цитата ]
... плюс зачисление в эссе по химической номенклатуре, в отделе аптеки Королевской медицинской академии, дизайн под псевдонимом
кумарин,
который называется растительным
кумарином. odorata
... [... совсем недавно в эссе по химической номенклатуре, [которое] было зачитано в фармацевтическом отделении Королевской медицинской академии, он [Гибур] обозначил его названием «кумарин», происходящим от название овоща
Coumarouna odorata
...]
...la matière cristalline de la fève tonka (matiere que j'ai nommée
coumarine
) ... [...кристаллическое вещество бобов тонка (вещество, которое я назвал
кумарином
...]