stringtranslate.com

Кумарин

Кумарин ( / ˈ k m ər ɪ n / ) или 2 H -хромен-2-он - это ароматическое органическое химическое соединение с формулой C 9 H 6 O 2 . Его молекула может быть описана как молекула бензола с двумя соседними атомами водорода , замененными ненасыщенным лактонным кольцом −(CH)=(CH)−(C=O)−O− , образующим второй шестичленный гетероцикл , который делит два углерода с бензольным кольцом. Он принадлежит к химическому классу бензопиронов и рассматривается как лактон. [1]

Кумарин — бесцветное кристаллическое вещество со сладким запахом, напоминающим запах ванили , и горьким вкусом. [1] Он содержится во многих растениях, где может служить химической защитой от хищников . Кумарин подавляет синтез витамина К , ключевого компонента свертывания крови . Родственное соединение, отпускаемый по рецепту антикоагулянт варфарин , используется для подавления образования тромбов , тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии . [1] [2]

Этимология

Кумарин происходит от coumarou , французского слова, обозначающего бобы тонка , от древнего слова тупи, обозначающего их дерево, kumarú . [3]

История

Кумарин был впервые выделен из бобов тонка в 1820 году А. Фогелем из Мюнхена, который первоначально принял его за бензойную кислоту . [4] [5]

Также в 1820 году Николас Жан Батист Гастон Гибур (1790–1867) из Франции независимо выделил кумарин, но он понял, что это не бензойная кислота. [6] В последующем эссе, которое он представил фармацевтическому отделу Королевской медицинской академии , Гибур назвал новое вещество кумарином . [7] [8]

В 1835 году французский фармацевт А. Гийеметт доказал, что Фогель и Гибур выделили одно и то же вещество. [9] Кумарин был впервые синтезирован в 1868 году английским химиком Уильямом Генри Перкиным . [10]

Кумарин является неотъемлемой частью фужерного жанра духов с тех пор, как он впервые был использован в Fougère Royale от Houbigant в 1882 году. [11]

Синтез

Кумарин может быть получен с помощью ряда реакций , известных под названием, популярным примером которых является реакция Перкина между салициловым альдегидом и уксусным ангидридом . Конденсация Печмана обеспечивает другой путь к кумарину и его производным, начиная с фенола , как и ацилирование Костанецкого , [12] , которое также может быть использовано для получения хромонов .

Биосинтез

Из лактонизации орто -гидроксилированной цис - гидроксикоричной кислоты . [13]

Естественное явление

Кумарин естественным образом содержится во многих растениях. Свежеизмельченные части растения содержат больше желаемых и нежелательных фитохимикатов, чем порошок. Кроме того, целые части растения сложнее подделать; например, одно исследование показало, что подлинная кора цейлонской корицы содержала от 0,012 до 0,143 мг/г кумарина, но образцы, купленные на рынках, содержали до 3,462 мг/г, возможно, потому, что они были смешаны с другими сортами корицы. [14]

Кумарин также содержится в природе во многих съедобных растениях, таких как клубника , черная смородина , абрикосы и вишня . [1]

Сантос-Буелга и Гонсалес-Парамас в 2017 году обнаружили, что кумарины являются редкими, но случайными компонентами прополиса. [21]

Биологическая функция

Кумарин обладает свойствами подавления аппетита, что может отпугивать животных от употребления в пищу растений, содержащих его. Хотя соединение имеет приятный сладкий запах, оно имеет горький вкус, и животные, как правило, избегают его. [22]

Метаболизм

Биосинтез кумарина в растениях осуществляется посредством гидроксилирования , гликолиза и циклизации коричной кислоты . [ необходима ссылка ] У людей фермент, кодируемый геном UGT1A8, обладает глюкуронидазной активностью со многими субстратами, включая кумарины. [23]

Производные

Кумарин используется в фармацевтической промышленности в качестве исходного реагента в синтезе ряда синтетических антикоагулянтных фармацевтических препаратов, подобных дикумаролу . [1] 4-гидроксикумарины являются типом антагонистов витамина К. [ 1] Они блокируют регенерацию и рециркуляцию витамина К. [1] [24] Эти химические вещества иногда также неправильно называют «кумадинами», а не 4-гидроксикумаринами. Некоторые из класса химических веществ-антикоагулянтов 4-гидроксикумаринов разработаны для того, чтобы иметь высокую эффективность и длительное время пребывания в организме, и они используются специально в качестве родентицидов ( «крысиный яд»). [1] Смерть наступает через период от нескольких дней до двух недель, обычно от внутреннего кровотечения.

Использует

Кумарин часто встречается в искусственных заменителях ванили, несмотря на то, что он был запрещен как пищевая добавка во многих странах с середины 20-го века. Он по-прежнему используется как легальный ароматизатор в мыле, резиновых изделиях и табачной промышленности, [1] особенно для сладкого трубочного табака и некоторых алкогольных напитков. [ which? ] [ цитирование необходимо ]

Токсичность

Кумарин умеренно токсичен для печени и почек грызунов, со средней летальной дозой (LD 50 ) 293 мг/кг для крысы, [25] низкая токсичность по сравнению с родственными соединениями. Кумарин гепатотоксичен для крыс, но в меньшей степени для мышей. Грызуны метаболизируют его в основном до 3,4-кумарин эпоксида , токсичного, нестабильного соединения, которое при дальнейшем дифференциальном метаболизме может вызывать рак печени у крыс и опухоли легких у мышей. [26] [27] Люди метаболизируют его в основном до 7-гидроксикумарина , соединения с меньшей токсичностью, и никаких неблагоприятных эффектов не было напрямую измерено у людей. [28] Немецкий федеральный институт оценки рисков установил допустимую суточную дозу (TDI) 0,1 мг кумарина на кг массы тела, но также сообщает, что более высокое потребление в течение короткого времени не опасно. [29] Управление по охране труда и промышленной гигиене (OSHA) США не классифицирует кумарин как канцероген для человека. [30]

Европейские агентства здравоохранения предостерегают от употребления большого количества коры кассии , одного из четырех основных видов корицы , из-за содержания в ней кумарина. [31] [32] По данным Немецкого федерального института оценки рисков (BFR), 1 кг порошка корицы (кассии) содержит около 2,1–4,4 г кумарина. [33] Порошкообразная корица кассии весит 0,56 г/см3 , [ 34] поэтому килограмм порошка корицы кассии равен 362,29 чайным ложкам. Одна чайная ложка порошка корицы кассии, таким образом, содержит от 5,8 до 12,1 мг кумарина, что может превышать допустимую суточную норму потребления для людей небольшого роста. [33] Однако BFR предостерегает только от большого ежедневного потребления продуктов, содержащих кумарин. В его отчете конкретно говорится, что цейлонская корица ( Cinnamomum verum ) содержит «почти никакой» кумарин. [33]

Европейский регламент (ЕС) № 1334/2008 описывает следующие максимальные пределы содержания кумарина: 50 мг/кг в традиционных и/или сезонных хлебобулочных изделиях, содержащих ссылку на корицу в маркировке, 20 мг/кг в сухих завтраках, включая мюсли , 15 мг/кг в изысканных хлебобулочных изделиях, за исключением традиционных и/или сезонных хлебобулочных изделий, содержащих ссылку на корицу в маркировке, и 5 мг/кг в десертах.

Расследование, проведенное Датским управлением по ветеринарии и продуктам питания в 2013 году, показало, что хлебобулочные изделия, характеризующиеся как изысканные хлебобулочные изделия, превышают европейский предел (15 мг/кг) почти в 50% случаев. [35] В статье также упоминается чай как дополнительный важный источник общего потребления кумарина, особенно для детей с привычкой к сладкому.

Кумарин был запрещен в качестве пищевой добавки в Соединенных Штатах в 1954 году, в основном из-за его гепатотоксичности для грызунов. [36] В настоящее время кумарин включен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Соединенных Штатов в список «Веществ, обычно запрещенных для прямого добавления или использования в качестве пищи для человека» в соответствии с 21 CFR 189.130, [37] [38] но некоторые натуральные добавки, содержащие кумарин, такие как ароматизатор сладкий ясменник , разрешены «только в алкогольных напитках» в соответствии с 21 CFR 172.510. [39] В Европе популярными примерами таких напитков являются Maiwein , белое вино с ясменником, и Żubrówka , водка, ароматизированная травой бизона .

Использование кумарина в парфюмерии ограничено [40] , поскольку некоторые люди могут стать чувствительными к нему, однако доказательства того, что кумарин может вызывать аллергическую реакцию у людей, оспариваются. [41]

Незначительная неврологическая дисфункция была обнаружена у детей, подвергшихся воздействию антикоагулянтов аценокумарола или фенпрокумона во время беременности. Группа из 306 детей была протестирована в возрасте 7–15 лет, чтобы определить тонкие неврологические эффекты от воздействия антикоагулянтов. Результаты показали зависимость доза-реакция между воздействием антикоагулянтов и незначительной неврологической дисфункцией. В целом, у детей, подвергшихся воздействию этих антикоагулянтов, которые в совокупности называются «кумаринами», наблюдалось увеличение на 1,9 (90%) незначительной неврологической дисфункции. В заключение исследователи заявили: «Результаты свидетельствуют о том, что кумарины оказывают влияние на развитие мозга, что может привести к легким неврологическим дисфункциям у детей школьного возраста». [42]

Добавление кумарина в сигаретный табак компанией Brown & Williamson заставило исполнительного директора [43] доктора Джеффри Виганда связаться с новостным шоу CBS 60 Minutes в 1995 году, заявив, что в качестве добавки использовалась «форма крысиного яда ». Он утверждал, что с точки зрения химика кумарин является «непосредственным предшественником» родентицида (и рецептурного препарата) кумадина . [2] Доктор Виганд позже заявил, что сам кумарин опасен, указав на то, что FDA запретило его добавление в пищу человека в 1954 году. [44] В своих более поздних показаниях он неоднократно классифицировал кумарин как «канцероген, специфичный для легких». [45] В Германии кумарин запрещен как добавка в табак.

Алкогольные напитки, продаваемые в Европейском Союзе , ограничены законом максимальным содержанием кумарина в 10 мг/л. [46] Ароматизатор корицы обычно изготавливается путем паровой дистилляции коры кассии для концентрации коричного альдегида, например, до 93%. Чистые алкогольные напитки со вкусом корицы обычно дают отрицательный результат на кумарин, но если для приготовления глинтвейна используется цельная кора кассии , то кумарин обнаруживается в значительных количествах. [ необходима цитата ]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi "Кумарин". PubChem, Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения США. 4 апреля 2019 г. Получено 13 апреля 2019 г.
  2. ^ ab "Кумарины и индандионы". Drugs.com. 2016. Получено 24 декабря 2016 .
  3. ^ "Варфарин, молекула месяца за февраль 2011 г., Джон Махер". www.chm.bris.ac.uk . Получено 20.12.2023 .
  4. ^ Фогель, А. (1820). «Darstellung von Benzoesäure aus der Tonka-Bohne und aus den Meliloten-oder Steinklee-Blumen» [Приготовление бензойной кислоты из бобов тонка и цветков донника или донника]. Аннален дер Физик (на немецком языке). 64 (2): 161–166. Бибкод : 1820АнП....64..161В. дои : 10.1002/andp.18200640205.
  5. ^ Фогель, А. (1820). «De l'existence de l'acide Benzoïque dans la fève de tonka et dans les fleurs de mélilot» [О существовании бензойной кислоты в бобах тонка и в цветках донника]. Journal de Pharmacie (на французском языке). 6 : 305–309.
  6. ^ Гибур, NJBG (1820). Histoire Abrégée des Drogues Simples [ Краткая история простых наркотиков ] (на французском языке). Том. 2. Париж: Л. Колас. стр. 160–161.
  7. ^ "Парижское фармацевтическое общество" . Журнал Chimie Médicale, Pharmacie et de Toxicologie . 1 : 303. 1825. ... плюс зачисление в эссе по химической номенклатуре, в отделе аптеки Королевской медицинской академии, дизайн под псевдонимом кумарин, который называется растительным кумарином. odorata ... [... совсем недавно в эссе по химической номенклатуре, [которое] было зачитано в фармацевтическом отделении Королевской медицинской академии, он [Гибур] обозначил его названием «кумарин», происходящим от название овоща Coumarouna odorata ...]
  8. ^ Гибур, NJBG (1869). Histoire Naturelle des Drogues Simples (6-е изд.). Париж: JB Baillière et fils. п. 377. ...la matière cristalline de la fève tonka (matiere que j'ai nommée coumarine ) ... [...кристаллическое вещество бобов тонка (вещество, которое я назвал кумарином ...]
  9. ^ Гийметт, А. (1835). «Recherches sur la matière cristalline du mélilot» [Исследование кристаллического материала донника]. Фармацевтический журнал . 21 : 172–178.
  10. ^ Перкин, WH (1868). «Об искусственном получении кумарина и образовании его гомологов». Журнал химического общества . 21 : 53–63. doi :10.1039/js8682100053.
  11. ^ "Olfactory Groups - Aromatic Fougere". fragrantica.com . Получено 13 ноября 2020 г. .
  12. ^ Sethna, SM; Shah, NM (1945). «Химия кумаринов». Chemical Reviews . 36 : 1–62. doi :10.1021/cr60113a001.
  13. ^ Якобовиц, Джозеф Р.; Вэн, Цзин-Ке (29.04.2020). «Исследование неизведанных территорий специализированного метаболизма растений в постгеномную эру». Ежегодный обзор биологии растений . 71 (1). Ежегодные обзоры : 631–658. doi : 10.1146/annurev-arplant-081519-035634. ISSN  1543-5008. PMID  32176525. S2CID  212740956.
  14. ^ Ananthakrishnan, R.; Chandra, Preeti; Kumar, Brijesh; Rameshkumar, KB (1 января 2018 г.). «Количественное определение кумарина и родственных фенолов в образцах корицы из южной Индии с использованием метода UHPLC-ESI-QqQLIT-MS/MS». International Journal of Food Properties . 21 : 50–57. doi : 10.1080/10942912.2018.1437629 . S2CID  104289832.
  15. ^ Корица кассия как источник кумарина в продуктах питания со вкусом корицы и пищевых добавках в Соединенных Штатах J. Agric. Food Chem. , 61 (18) , 4470–4476
  16. ^ Хан, Ихлас А.; Эхаб, Абурашед А. (2010). Энциклопедия обычных натуральных ингредиентов, используемых в пищевых продуктах, лекарствах и косметике Льюнга (PDF) . Хобокен, Нью-Джерси, США: John Wiley & Sons. стр. 240–242. ISBN 978-9881607416. Получено 21 сентября 2020 г. .
  17. ^ Leal, LKAM; Ferreira, AAG; Bezerra, GA; Matos, FJA; Viana, GSB (май 2000 г.). «Антиноцицептивная, противовоспалительная и бронходилатирующая активность бразильских лекарственных растений, содержащих кумарин: сравнительное исследование». Journal of Ethnopharmacology . 70 (2): 151–159. doi :10.1016/S0378-8741(99)00165-8. ISSN  0378-8741. PMID  10771205.
  18. ^ Lino, CS; Taveira, ML; Viana, GSB; Matos, FJA (1997). "Analgeic and antiinflammatory activities of Justicia pectoralis Jacq. and its main components: coumarin and umbelliferone". Phytotherapy Research . 11 (3): 211–215. doi :10.1002/(SICI)1099-1573(199705)11:3<211::AID-PTR72>3.0.CO;2-W. S2CID  84525194. Архивировано из оригинала 2013-01-05 . Получено 2010-06-26 .
  19. ^ Иери, Франческа; Пинелли, Патриция; Романи, Аннализа (2012). «Одновременное определение антоцианов, кумаринов и фенольных кислот в плодах, косточках и ликере Prunus mahaleb L». Пищевая химия . 135 (4): 2157–2162. doi :10.1016/j.foodchem.2012.07.083. hdl : 2158/775163 . PMID  22980784. S2CID  14467019.
  20. ^ Хатано, Т. и др. (1991). «Фенольные компоненты солодки. IV. Корреляция фенольных компонентов и образцов солодки из различных источников, а также ингибирующее действие...» Якугаку Дзасши . 111 (6): 311–21. doi : 10.1248/yakushi1947.111.6_311 . PMID  1941536.
  21. ^ Беренбаум, Мэй Р.; Калла, Бернарда (2021-01-07). «Мед как функциональная пища для Apis mellifera ». Ежегодный обзор энтомологии . 66 (1). Ежегодные обзоры : 185–208. doi :10.1146/annurev-ento-040320-074933. ISSN  0066-4170. PMID  32806934. S2CID  221165130.
  22. ^ Линк, КП (1 января 1959 г.). «Открытие дикумарола и его последствий». Циркуляция . 19 (1): 97–107. doi : 10.1161/01.CIR.19.1.97 . PMID  13619027.
  23. ^ Риттер, Дж. К. и др. (март 1992 г.). «Новый сложный локус UGT1 кодирует изоферменты человеческого билирубина, фенола и других UDP-глюкуронозилтрансферазы с идентичными карбоксильными концами». J. Biol. Chem . 267 (5): 3257–3261. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50724-4 . PMID  1339448.
  24. ^ "Варфарин". Drugs.com. 7 марта 2019 г. Получено 13 апреля 2019 г.
  25. ^ Паспорт безопасности материала кумарин (MSDS) Архивировано 21 октября 2004 г. на Wayback Machine
  26. ^ Вассалло, Дж. Д.; и др. (2004). «Метаболическая детоксикация определяет видовые различия в гепатотоксичности, вызванной кумарином». Токсикологические науки . 80 (2): 249–57. doi : 10.1093/toxsci/kfh162 . PMID  15141102.
  27. ^ Борн, С.Л. и др. (2003). «Сравнительный метаболизм и кинетика кумарина у мышей и крыс». Пищевая и химическая токсикология . 41 (2): 247–58. doi :10.1016/s0278-6915(02)00227-2. PMID  12480300.
  28. ^ Лейк, Б. Г. (1999). «Метаболизм, токсичность и канцерогенность кумарина: значение для оценки риска для человека». Пищевая и химическая токсикология . 37 (4): 423–453. doi :10.1016/S0278-6915(99)00010-1. PMID  10418958.
  29. ^ "Часто задаваемые вопросы о кумарине в корице и других продуктах" (PDF) . Немецкий федеральный институт оценки рисков . 30 октября 2006 г. Архивировано из оригинала (PDF) 19 апреля 2009 г.
  30. ^ "Информация о химическом отборе проб – Кумарин". Osha.gov . Получено 30 декабря 2015 г. .
  31. ^ "Корица кассия с высоким содержанием кумарина, которую следует употреблять в умеренных количествах - BfR". Bfr.bund.de . Получено 30 декабря 2015 г.
  32. ^ "Немецкое рождественское печенье представляет опасность для здоровья". NPR.org . 25 декабря 2006 г. Получено 30 декабря 2015 г.
  33. ^ abc "Высокие ежедневные дозы корицы: риск для здоровья не может быть исключен. Оценка состояния здоровья BfR № 044/2006, 18 августа 2006 г." (PDF) . bund.de . Получено 28 марта 2018 г. .
  34. ^ Инженерные ресурсы – Таблица насыпной плотности. Архивировано 27 октября 2002 г. на Wayback Machine.
  35. ^ Баллин, Николай З.; Сёренсен, Энн Т. (апрель 2014 г.). «Содержание кумарина в пищевых продуктах, содержащих корицу, на датском рынке». Food Control . 38 (2014): 198–203. doi :10.1016/j.foodcont.2013.10.014.
  36. ^ Marles, RJ; et al. (1986). «Кумарин в экстрактах ванили: его обнаружение и значение». Economic Botany . 41 (1): 41–47. doi :10.1007/BF02859345. S2CID  23232507.
  37. ^ "Пища и лекарства". Access.gpo.gov . Архивировано из оригинала 5 февраля 2012 . Получено 30 декабря 2015 .
  38. ^ "FDA/CFSAN/OPA: EAFUS List". www.cfsan.fda.gov . Архивировано из оригинала 3 сентября 2000 г. Получено 17 января 2022 г.
  39. ^ "Пища и лекарства". Access.gpo.gov . Архивировано из оригинала 5 февраля 2012 . Получено 30 декабря 2015 .
  40. ^ "Standards Restricted - IFRA International Fragrance Association". Архивировано из оригинала 2012-01-06 . Получено 2012-07-19 .
  41. ^ «Cropwatch заявляет о своей победе в отношении законодательства о «26 аллергенах»: изменено из статьи, первоначально написанной для Aromaconnection, февраль 2008 г.» (PDF) . Leffingwell.com . Получено 2 декабря 2018 г. .
  42. ^ Wessling, J. (2001). «Неврологический исход у детей школьного возраста после внутриутробного воздействия кумаринов». Early Human Development . 63 (2): 83–95. doi :10.1016/S0378-3782(01)00140-2. PMID  11408097.
  43. ^ "Джеффри Виганд: Джеффри Виганд в программе 60 Minutes". Jeffreywigand.com . Получено 30 декабря 2015 г.
  44. ^ "Tobacco On Trial". Tobacco-on-trial.com . Получено 30 декабря 2015 г. .
  45. ^ "Библиотека отраслевых документов". Legacy.library.ucsf.edu . Получено 2 декабря 2018 г. .
  46. ^ Ван, YH; Авула, B.; Чжао, J.; Смилли, TJ; Нанаяккара, NPD; Хан, IA (2010). «Характеристика и распределение кумарина, коричного альдегида и родственных соединений в Cinnamomum spp. с помощью UPLC-UV/MS в сочетании с PCA». Planta Medica . 76 (5). doi :10.1055/s-0030-1251793.