stringtranslate.com

Флумазенил

Флакон раствора флумазенила для инъекций

Флумазенил (также известный как флумазепил , кодовое название Ro 15-1788 [3] ) является селективным антагонистом рецепторов ГАМК A [4], вводимым инъекционно, в уши или интраназально. Терапевтически он действует как антагонист и антидот бензодиазепинов (особенно в случаях передозировки) посредством конкурентного ингибирования .

Впервые он был охарактеризован в 1981 году [5] и впервые поступил в продажу в 1987 году компанией Hoffmann-La Roche под торговым названием Anexate . Однако он не получал одобрения FDA до 20 декабря 1991 года. Разработчик утратил свои исключительные патентные права в 2008 году; поэтому в настоящее время доступны дженерики этого препарата. Внутривенный флумазенил в основном используется для лечения передозировки бензодиазепинами и для снятия анестезии. Также было протестировано введение флумазенила в виде подъязычных леденцов и местного крема. [6] [7]

Медицинское применение

Флумазенил полезен пациентам, которые становятся чрезмерно сонливыми после использования бензодиазепинов для диагностических или терапевтических процедур. [8]

Препарат использовался в качестве антидота при лечении передозировки бензодиазепинов. [8] Он обращает действие бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования в месте распознавания бензодиазепина (BZ) на комплексе рецепторов ГАМК /бензодиазепина. Существует множество осложнений, которые необходимо учитывать при использовании в условиях острой терапии . [8] К ним относятся снижение порога судорожной готовности, возбуждение и тревожность. Короткий период полувыведения флумазенила требует многократного приема. Из-за потенциальных рисков симптомов отмены и короткого периода полувыведения препарата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы предотвратить рецидив симптомов передозировки или неблагоприятных побочных эффектов.

Флумазенил также иногда используется после операции для отмены седативного эффекта бензодиазепинов. Это похоже на применение налоксона для отмены эффекта опиатов и опиоидов после операции. Введение препарата требует тщательного контроля со стороны анестезиолога из-за возможных побочных эффектов и серьезных рисков, связанных с передозировкой. Аналогичным образом, послеоперационный мониторинг также необходим, поскольку флумазенил может маскировать очевидную метаболизацию («выход из строя») препарата после удаления оборудования для жизнеобеспечения и мониторинга пациента.

Флумазенил эффективно использовался для лечения передозировки небензодиазепиновых снотворных средств, таких как золпидем , залеплон и зопиклон (также известных как «Z-препараты»). [9]

Он также может быть эффективен для снижения чрезмерной дневной сонливости , одновременно улучшая бдительность при первичных гиперсомниях , таких как идиопатическая гиперсомния . [6]

Препарат также использовался при печеночной энцефалопатии . Он может иметь полезные краткосрочные эффекты у людей с циррозом , но нет никаких доказательств долгосрочных преимуществ. [10]

Начало действия быстрое, и эффекты обычно видны в течение одной-двух минут. Пик эффекта виден через шесть-десять минут. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 200 мкг каждые 1-2 минуты, пока эффект не будет заметен, до максимальной дозы 3 мг в час. Он доступен в виде прозрачного, бесцветного раствора для внутривенной инъекции , содержащего 500 мкг в 5 мл. [ необходима цитата ] Дополнительные дозы могут потребоваться в течение 20-30 минут, если признаки чрезмерной седации снова появятся. [11]

Многие бензодиазепины (включая мидазолам ) имеют более длительный период полураспада , чем флумазенил. Поэтому в случаях передозировки могут потребоваться повторные дозы флумазенила для предотвращения рецидивов симптомов после того, как первоначальная доза флумазенила прекратит свое действие. [ необходима цитата ]

Он метаболизируется в печени до неактивных соединений, которые выводятся с мочой. У лиц, физически зависимых от бензодиазепинов, могут возникнуть симптомы отмены бензодиазепинов , включая судороги , при быстром приеме флумазенила.

Не рекомендуется для рутинного использования у лиц с пониженным уровнем сознания . [12]

С точки зрения инициатив по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, программ контроля за утечкой лекарственных средств и обязательного пострегистрационного наблюдения за побочными эффектами, заказы на флумазенил могут повлечь за собой проверку рецептов с целью выявления злоупотребления бензодиазепинами и клинически значимых побочных реакций, связанных с их применением. [13]

ПЭТ радиолиганд

Флумазенил , меченый радиоактивным изотопом углерода-11 , может использоваться в качестве радиолиганда в нейровизуализации с помощью позитронно-эмиссионной томографии для визуализации распределения рецепторов ГАМК А в мозге человека. [14]

Лечение зависимости и толерантности к бензодиазепинам

Пациенты с эпилепсией, которые стали толерантными к противосудорожному эффекту бензодиазепина клоназепама, перестали испытывать приступы в течение нескольких дней после лечения 1,5 мг флумазенила. [15] Аналогичным образом, пациенты, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (средняя доза 333 мг эквивалента диазепама), смогли стабилизироваться на низкой дозе клоназепама после 7–8 дней лечения флумазенилом. [16]

Флумазенил был протестирован против плацебо у пациентов с зависимостью от бензодиазепинов. Результаты показали, что типичные эффекты отмены бензодиазепинов были устранены с небольшими симптомами или без них. [17] Также было показано, что флумазенил вызывает значительно меньше симптомов отмены, чем физиологический раствор, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с зависимостью от бензодиазепинов. Кроме того, частота рецидивов была намного ниже во время последующего наблюдения. [18]

Исследования in vitro клеточных линий культивируемых тканей показали, что хроническое лечение флумазенилом усилило связывание бензодиазепина, где такие рецепторы стали более многочисленными, и разобщение/понижение регуляции ГАМК А было отменено. [19] [20] [21] После длительного воздействия бензодиазепинов рецепторы ГАМК А стали подавленными и разобщенными. Также наблюдался рост новых рецепторов и повторное связывание после длительного воздействия флумазенила. Считается, что это может быть связано с повышенным синтезом рецепторных белков. [22]

Было обнаружено, что флумазенил более эффективен, чем плацебо, в снижении чувства враждебности и агрессии у пациентов, которые не принимали бензодиазепины в течение 4–266 недель. [23] Это может указывать на роль флумазенила в лечении затяжных симптомов отмены бензодиазепинов.

Медленное подкожное введение флумазенила в низких дозах является безопасной процедурой для пациентов, отказывающихся от длительной зависимости от высоких доз бензодиазепинов. [24] Она имеет низкий риск возникновения судорог даже среди тех, кто испытывал судороги при предыдущих попытках отмены бензодиазепинов. [25]

В Италии золотым стандартом лечения зависимости от высоких доз бензодиазепинов является 8–10 дней медленного введения флумазенила в низких дозах. [26] Один центр лечения наркозависимости в Италии использовал флумазенил для лечения более 300 пациентов, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (до 70 раз выше, чем обычно назначают), причем врачи были среди наиболее частых пациентов клиники. [27]

Фармакология

Флумазенил связывается с альфа-гамма-интерфейсом α1β2γ2-рецептора GABAA. Атомы водорода скрыты.

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, антагонизирует действие бензодиазепинов на центральную нервную систему. Флумазенил конкурентно ингибирует активность в месте распознавания бензодиазепина на комплексе рецепторов ГАМК/бензодиазепина . [28] Он также проявляет слабый частичный агонизм комплексов рецепторов ГАМК А , которые содержат мономеры типа α 6 ; клиническая значимость этого неизвестна. [29]

Флумазенил не антагонизирует все эффекты центральной нервной системы препаратов, влияющих на ГАМК-ергические нейроны другими способами, кроме бензодиазепинового рецептора (включая этанол, барбитураты и большинство анестетиков), и не отменяет эффекты опиоидов. Однако он будет антагонизировать действие небензодиазепиновых z-препаратов , таких как золпидем и зопиклон , поскольку они действуют через бензодиазепиновый сайт ГАМК-рецептора [30] - он успешно использовался для лечения передозировки z-препаратов. [30] [31] [32]

Фармакодинамика

Было показано, что внутривенное введение флумазенила противодействует седативному эффекту , нарушению памяти, психомоторным нарушениям и угнетению дыхания, вызываемым бензодиазепинами у здоровых добровольцев.

Продолжительность и степень устранения седативного действия бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме.

Доступность

Флумазенил продается под различными торговыми марками по всему миру, такими как Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon. В Индии его производят Roche Bangladesh Pharmaceuticals и USAN Pharmaceuticals. [ необходима цитата ]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ Хункелер В., Мёлер Х., Пьери Л., Полк П., Бонетти Э.П., Кумин Р. и др. (апрель 1981 г.). «Селективные антагонисты бензодиазепинов». Природа . 290 (5806): 514–516. Бибкод : 1981Natur.290..514H. дои : 10.1038/290514a0. PMID  6261143. S2CID  4340263.
  4. ^ Уитвам Дж.Г., Амрейн Р. (1 января 1995 г.). «Фармакология флумазенила». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 108 : 3–14. doi :10.1111/j.1399-6576.1995.tb04374.x. PMID  8693922. S2CID  24494744.
  5. ^ Whitwam JG (октябрь 1988 г.). «Флумазенил: антагонист бензодиазепина». BMJ . 297 (6655): 999–1000. doi :10.1136/bmj.297.6655.999. PMC 1834756 . PMID  2903780. 
  6. ^ ab Rye DB, Bliwise DL, Parker K, Trotti LM, Saini P, Fairley J, et al. (Ноябрь 2012 г.). «Модуляция бдительности при первичных гиперсомниях путем эндогенного усиления рецепторов ГАМКA». Science Translational Medicine . 4 (161): 161ra151. doi :10.1126/scitranslmed.3004685. PMID  23175709. S2CID  44236050.
  7. ^ Номер клинического исследования NCT01183312 для «Флумазенила для лечения первичной гиперсомнии» на ClinicalTrials.gov
  8. ^ abc Goldfrank LR (2002). Токсикологические чрезвычайные ситуации Goldfrank. Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical Publ. Division. ISBN 978-0-07-136001-2.
  9. ^ Nelson LH, Flomenbaum N, Goldfrank LR, Hoffman RL, Howland MD, Lewin NA (2006). Токсикологические чрезвычайные ситуации Goldfrank . Нью-Йорк: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 978-0-07-147914-1.
  10. ^ Goh ET, Andersen ML, Morgan MY, Gluud LL (август 2017 г.). «Флумазенил против плацебо или отсутствие вмешательства для людей с циррозом и гепатоэнцефалопатией». База данных систематических обзоров Cochrane . 2017 (8): CD002798. doi :10.1002/14651858.CD002798.pub4. PMC 6483298. PMID  28796283 . 
  11. ^ Mihic S, Mayfield J (2023). «Снотворные и седативные средства». В Brunton LL, Knollmann BC (ред.). Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics (14-е изд.). McGraw Hill. ISBN 978-1-264-25807-9.
  12. ^ Wood LD, Hall JB, Schmidt GD (2005). Принципы интенсивной терапии. McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-141640-5.
  13. ^ Кавано ДФ, Уэта Дж, Санкаранкутти АК, Перейра ЛР, де Фрейтас О (июнь 2009 г.). «Взаимодействие лекарственных препаратов, связанных с мидазоламом: выявление ситуаций риска для безопасности пациентов в бразильской учебной больнице». Журнал безопасности пациентов . 5 (2): 69–74. doi :10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa. PMID  19920444. S2CID  12973546.
  14. ^ Hammers A, Koepp MJ, Richardson MP, Hurlemann R, Brooks DJ, Duncan JS (июнь 2003 г.). «Связывание флумазенила с серым и белым веществом при неокортикальной эпилепсии с нормальной МРТ. Исследование ПЭТ 44 пациентов». Brain . 126 (Pt 6): 1300–1318. doi : 10.1093/brain/awg138 . PMID  12764053.
  15. ^ Савич И, Виден Л, Стоун-Эландер С (январь 1991). «Возможность отмены толерантности к бензодиазепинам с помощью флумазенила». Lancet . 337 (8734): 133–137. doi :10.1016/0140-6736(91)90799-U. PMID  1670787. S2CID  41180892.
  16. ^ Quaglio G, Pattaro C, Gerra G, Mathewson S, Verbanck P, Des Jarlais DC, Lugoboni F (август 2012 г.). «Зависимость от высоких доз бензодиазепина: описание 29 пациентов, лечившихся инфузией флумазенила и стабилизированных клоназепамом». Psychiatry Research . 198 (3): 457–462. doi :10.1016/j.psychres.2012.02.008. PMID  22424905. S2CID  28979824.
  17. ^ Gerra G, Giucasto G, Zaimovic A, Fertonani G, Chittolini B, Avanzini P и др. (июнь 1996 г.). «Внутривенный флумазенил после длительного воздействия лорметазепама на людей: отсутствие ускоренной отмены». Международная клиническая психофармакология . 11 (2): 81–88. doi :10.1097/00004850-199611020-00002. PMID  8803645.
  18. ^ Gerra G, Zaimovic A, Giusti F, Moi G, Brewer C (октябрь 2002 г.). «Внутривенное снижение дозы флумазенила по сравнению с оксазепамом при лечении отмены бензодиазепинов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Addiction Biology . 7 (4): 385–395. doi :10.1080/1355621021000005973. PMID  14578014. S2CID  21255719.
  19. ^ Pericić D, Lazić J, Strac DS (август 2005 г.). «Хроническое лечение флумазенилом усиливает сайты связывания для конвульсантов на рекомбинантных альфа(1)бета(2)гамма(2S) ГАМК(А) рецепторах». Биомедицина и фармакотерапия . 59 (7): 408–414. doi :10.1016/j.biopha.2005.02.003. PMID  16084060.
  20. ^ Pericić D, Jazvinsćak Jembrek M, Svob Strac D, Lazić J, Spoljarić IR (январь 2005 г.). «Усиление мест связывания бензодиазепинов после хронического лечения флумазенилом». European Journal of Pharmacology . 507 (1–3): 7–13. doi :10.1016/j.ejphar.2004.10.057. PMID  15659288.
  21. ^ Pericić D, Lazić J, Jembrek MJ, Strac DS, Rajcan I (декабрь 2004 г.). «Хроническое воздействие антагониста бензодиазепина флумазенила на клетки, экспрессирующие рекомбинантные рецепторы GABAA, увеличивает максимальное количество участков связывания бензодиазепина». Life Sciences . 76 (3): 303–317. doi :10.1016/j.lfs.2004.07.013. PMID  15531382.
  22. ^ Jazvinsćak Jembrek M, Svob Strac D, Vlainić J, Pericić D (июль 2008 г.). «Роль транскрипционных и трансляционных механизмов в регуляции рекомбинантных рецепторов ГАМК(А), вызванной флумазенилом». Neuroscience Research . 61 (3): 234–241. doi :10.1016/j.neures.2008.03.005. PMID  18453026. S2CID  9033302.
  23. ^ Saxon L, Borg S, Hiltunen AJ (август 2010 г.). «Снижение агрессии во время отмены бензодиазепинов: эффекты флумазенила». Фармакология, биохимия и поведение . 96 (2): 148–151. doi :10.1016/j.pbb.2010.04.023. PMID  20451546. S2CID  41351863.
  24. ^ Faccini M, Leone R, Opri S, Casari R, Resentera C, Morbioli L и др. (октябрь 2016 г.). «Медленная подкожная инфузия флумазенила для лечения лиц, долгое время принимающих высокие дозы бензодиазепинов: обзор 214 случаев». Журнал психофармакологии . 30 (10): 1047–1053. doi : 10.1177/0269881116647505. PMID  27166362. S2CID  27167585.
  25. ^ Тамбурин С., Фаччини М., Казари Р., Федерико А., Морбиоли Л., Франчини Э. и др. (октябрь 2017 г.). «Низкий риск судорог при медленной инфузии флумазенила и регулярной противосудорожной профилактике при зависимости от высоких доз бензодиазепина». Журнал психофармакологии . 31 (10): 1369–1373. дои : 10.1177/0269881117714050. PMID  28613124. S2CID  42432213.
  26. ^ Lugoboni F, Faccini M, Quaglio G, Casari R, Albiero A, Pajusco B (апрель 2011 г.). «Замещение агонистов для пациентов, зависимых от высоких доз бензодиазепинов: не будем забывать о важности флумазенила». Addiction . 106 (4): 853. doi : 10.1111/j.1360-0443.2010.03327.x . PMID  21320225.
  27. ^ Лугобони Ф., Леоне Р. (июль 2012 г.). «Что мешает нам использовать флумазенил?». Зависимость . 107 (7): 1359. doi : 10.1111/j.1360-0443.2012.03851.x . PMID  22509854.
  28. ^ Hood SD, Norman A, Hince DA, Melichar JK, Hulse GK (февраль 2014 г.). «Зависимость от бензодиазепинов и ее лечение с помощью низких доз флумазенила». British Journal of Clinical Pharmacology . 77 (2): 285–294. doi :10.1111/bcp.12023. PMC 4014019. PMID 23126253  . 
  29. ^ Hadingham KL, Garrett EM, Wafford KA, Bain C, Heavens RP, Sirinathsinghji DJ, Whiting PJ (февраль 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующих альфа-6-субъединицу рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A человека, и характеристика фармакологии рецепторов, содержащих альфа-6». Молекулярная фармакология . 49 (2): 253–259. PMID  8632757.
  30. ^ ab Gunja N (июнь 2013 г.). «Клиническая и судебная токсикология Z-препаратов». Журнал медицинской токсикологии . 9 (2): 155–162. doi :10.1007/s13181-013-0292-0. PMC 3657020. PMID  23404347 . 
  31. ^ Thornton SL, Negus E, Carstairs SD (ноябрь 2013 г.). «Прием золпидема у детей, демонстрирующий кинетику нулевого порядка, обработанную флумазенилом». Pediatric Emergency Care . 29 (11): 1204–1206. doi :10.1097/PEC.0b013e3182aa139c. PMID  24196090. S2CID  34655918.
  32. ^ Lheureux P, Debailleul G, De Witte O, Askenasi R (март 1990 г.). «Интоксикация золпидемом, имитирующая передозировку наркотиков: реакция на флумазенил». Human & Experimental Toxicology . 9 (2): 105–107. Bibcode : 1990HETox...9..105L. doi : 10.1177/096032719000900209. PMID  2111156. S2CID  34525063.

Внешние ссылки