Мезотелиома — это тип рака , который развивается из тонкого слоя ткани, покрывающей многие внутренние органы (известного как мезотелий ). [10] Чаще всего поражаются слизистая оболочка легких и грудная стенка . [1] [3] Реже может поражаться слизистая оболочка брюшной полости и реже мешочек, окружающий сердце , [11] или мешочек, окружающий яичко . [1] [12] Признаки и симптомы мезотелиомы могут включать одышку из -за жидкости вокруг легких , вздутие живота, боль в грудной клетке, кашель, чувство усталости и потерю веса. [1] Эти симптомы обычно появляются медленно. [2]
Более 80% случаев мезотелиомы вызваны воздействием асбеста . [3] Чем больше воздействие, тем выше риск. [3] По состоянию на 2013 год около 125 миллионов человек во всем мире подвергались воздействию асбеста на работе. [13] Высокий уровень заболеваемости наблюдается у людей, которые добывают асбест, производят изделия из асбеста, работают с асбестовыми изделиями, живут с рабочими, работающими с асбестом, или работают в зданиях, содержащих асбест. [3] Воздействие асбеста и возникновение рака обычно разделяют примерно 40 лет. [3] Стирка одежды человека, который работал с асбестом, также увеличивает риск. [13] Другие факторы риска включают генетику и заражение обезьяньим вирусом 40 . [3] Диагноз можно заподозрить на основании результатов рентгенографии грудной клетки и компьютерной томографии , и он подтверждается либо исследованием жидкости, выделяемой раком, либо биопсией раковой ткани . [2]
Профилактика направлена на снижение воздействия асбеста. [5] Лечение часто включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию . [6] Процедура, известная как плевродез , которая включает в себя использование таких веществ, как тальк , для рубцевания плевры , может использоваться для предотвращения накопления большего количества жидкости вокруг легких. [6] Химиотерапия часто включает препараты цисплатин и пеметрексед . [2] Процент людей, которые выживают в течение пяти лет после постановки диагноза, в Соединенных Штатах составляет в среднем 8%. [7]
В 2015 году около 60 800 человек заболели мезотелиомой, а 32 000 умерли от этой болезни. [8] [9] Уровень заболеваемости мезотелиомой варьируется в разных регионах мира. [3] Ставки выше в Австралии, Великобритании и ниже в Японии. [3] В США это заболевание встречается примерно у 3000 человек в год. [14] Чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [3] Уровень заболеваемости увеличился с 1950-х годов. [3] Диагноз обычно ставится после 65 лет, а большинство смертей происходит в возрасте около 70 лет. [3] До коммерческого использования асбеста это заболевание было редким. [3]
Симптомы или признаки мезотелиомы могут появиться только через 20–50 лет (или более) после воздействия асбеста. Одышка, кашель и боль в груди из-за скопления жидкости в плевральной полости ( плевральный выпот ) часто являются симптомами мезотелиомы плевры. [15]
Мезотелиома, поражающая плевру, может вызывать следующие признаки и симптомы: [15]
В тяжелых случаях у человека может быть множество опухолевых масс. У человека может развиться пневмоторакс или коллапс легкого . Заболевание может метастазировать или распространиться на другие части тела. [ нужна цитата ]
Наиболее распространенными симптомами мезотелиомы брюшины являются вздутие живота и боль из-за асцита (скопление жидкости в брюшной полости). Другие признаки могут включать потерю веса, лихорадку , ночную потливость , плохой аппетит, рвоту, запор и пупочную грыжу . [16] Если рак распространился за пределы мезотелия на другие части тела, симптомы могут включать боль, проблемы с глотанием или отек шеи или лица. Эти симптомы могут быть вызваны мезотелиомой или другими, менее серьезными заболеваниями. [ нужна цитата ]
Опухоли, поражающие брюшную полость, часто не вызывают симптомов, пока не достигнут поздней стадии. Симптомы включают в себя: [ нужна ссылка ]
Перикардиальная мезотелиома недостаточно хорошо изучена, но наблюдаемые случаи включали сердечные симптомы, в частности констриктивный перикардит , сердечную недостаточность , легочную эмболию и тампонаду сердца . Они также включали неспецифические симптомы, в том числе боль в груди, ортопноэ (одышка в горизонтальном положении) и кашель. Эти симптомы вызваны опухолью, покрывающей или проникающей в сердце. [11]
В тяжелых случаях заболевания могут присутствовать следующие признаки и симптомы: [8]
Если мезотелиома образует метастазы , они чаще всего поражают печень , надпочечники , почки или другие легкие. [17]
Работа с асбестом является наиболее распространенным фактором риска развития мезотелиомы. [18] Однако мезотелиома была зарегистрирована у некоторых людей, не подвергавшихся воздействию асбеста. Предварительные данные также вызывают обеспокоенность по поводу углеродных нанотрубок . [19] [20]
Было обнаружено, что заболеваемость мезотелиомой выше среди населения, живущего рядом с природным асбестом. Люди могут подвергаться воздействию естественного асбеста в районах, где ведется добыча полезных ископаемых или строительство дорог, или когда асбестосодержащая порода подвергается естественному выветриванию. Другой распространенный путь воздействия — через содержащую асбест почву, которую в Греции используют для побелки, штукатурки и крыш домов. [13] В центральной Каппадокии (Турция) мезотелиома стала причиной 50% всех смертей в трех небольших деревнях — Тузкёй, Караин и Сарихыдыр. Первоначально это приписывали эриониту . Воздействие асбеста в окружающей среде привело к возникновению мезотелиомы не только в Турции, но и в Корсике, Греции, Кипре, Китае и Калифорнии. [13] [21] [22] В северном греческом горном городе Метсово это воздействие привело к заболеваемости мезотелиомой примерно в 300 раз больше, чем ожидалось в группах населения, свободных от асбеста, и было связано с очень частой кальцификацией плевры, известной как легкие Мецово . [23] [24]
Документально подтвержденное присутствие асбестовых волокон в воде и пищевых продуктах усилило опасения по поводу возможного воздействия долгосрочного и пока неизвестного воздействия этих волокон на население в целом. [25]
Воздействие талька также является фактором риска развития мезотелиомы; Воздействие может повлиять на тех, кто живет рядом с тальковыми рудниками, работает на тальковых рудниках или на тальковых заводах. [26]
В США асбест считается основной причиной злокачественной мезотелиомы [27] и считается «бесспорно» [28] связанным с развитием мезотелиомы. Действительно, связь между асбестом и мезотелиомой настолько сильна, что многие считают мезотелиому «сигнальной» или «сторожевой» опухолью. [29] [30] [31] [32] В большинстве случаев существует история воздействия асбеста.
Мезотелиома перикарда может быть не связана с воздействием асбеста. [11]
Асбест был известен еще в древности, но его не добывали и не использовали в коммерческих целях до конца 19 века. Опасности не были неизвестны в древности. Плиний Старший , римский писатель и натуралист, заметил, что рабы из асбестовых шахт, как правило, умирают молодыми. [33] Его использование значительно возросло во время Второй мировой войны . С начала 1940-х годов миллионы американских рабочих подвергаются воздействию асбестовой пыли. Первоначально риски, связанные с воздействием асбеста, не были публично известны. Однако позже повышенный риск развития мезотелиомы был обнаружен среди военно-морского персонала (например, военно-морского флота, морской пехоты и береговой охраны), рабочих верфей, людей, работающих на асбестовых шахтах и заводах, производителей асбестовых изделий, рабочих систем отопления и строительства. промышленности и других специалистов. Сегодня официальная позиция Управления по безопасности и гигиене труда США (OSHA) и Агентства по охране окружающей среды США (EPA) заключается в том, что меры защиты и «допустимые пределы воздействия», требуемые правилами США, в то же время достаточны для предотвращения большинства не связанных с асбестом вредных выбросов. злокачественных заболеваний, не являются достаточными для предотвращения или защиты от рака, связанного с асбестом, такого как мезотелиома. [34] Аналогичным образом, Управление здравоохранения и безопасности британского правительства (HSE) официально заявляет, что любой порог воздействия асбеста должен быть на очень низком уровне, и широко распространено мнение, что если такой порог вообще существует, то в настоящее время он не может быть установлен. быть количественной. Поэтому для практических целей HSE предполагает, что такого «безопасного» порога не существует. Другие также отметили, что нет никаких доказательств порогового уровня, ниже которого нет риска развития мезотелиомы. [35] По-видимому, существует линейная зависимость «доза-реакция» , при которой увеличение дозы приводит к увеличению риска заболевания. [36] Тем не менее, мезотелиома может быть связана с кратковременным, низким уровнем или непрямым воздействием асбеста. [28] Доза, необходимая для достижения эффекта, оказывается ниже при мезотелиоме, вызванной асбестом, чем при легочном асбестозе или раке легких. [28] Опять же, не существует известного безопасного уровня воздействия асбеста, поскольку он связан с повышенным риском развития мезотелиомы.
Время от первого контакта до начала заболевания составляет от 25 до 70 лет. [37] Практически никогда не бывает менее пятнадцати лет и достигает максимума в 30–40 лет. [28] [38] Продолжительность воздействия асбеста, вызывающего мезотелиому, может быть короткой. Например, случаи мезотелиомы были зарегистрированы всего лишь через 1–3 месяца воздействия. [39] [40]
Воздействие асбестовых волокон было признано опасным для здоровья с начала 20 века. Многочисленные эпидемиологические исследования связывают профессиональное воздействие асбеста с развитием плевральных бляшек, диффузным утолщением плевры, асбестозом, карциномой легких и гортани, опухолями желудочно-кишечного тракта и диффузной злокачественной мезотелиомой плевры и брюшины. Асбест широко используется во многих промышленных продуктах, включая цемент, тормозные накладки, прокладки, черепицу, напольные покрытия, текстиль и изоляцию. [41]
Коммерческая добыча асбеста в Виттенуме, Западная Австралия , велась с 1937 по 1966 год. Первый случай мезотелиомы в городе произошел в 1960 году. Второй случай произошел в 1969 году, и после этого новые случаи стали появляться чаще. Время задержки между первоначальным воздействием асбеста и развитием мезотелиомы варьировало от 12 лет 9 месяцев до 58 лет. [42] Когортное исследование шахтеров, работающих на шахте, показало, что к 1985 году произошло 85 смертей, связанных с мезотелиомой. К 1994 году в Западной Австралии было зарегистрировано 539 смертей из-за мезотелиомы. [ нужна цитата ]
Профессиональное воздействие асбеста в Соединенных Штатах в основном происходит, когда люди обслуживают здания, в которых уже есть асбест. Ежегодно около 1,3 миллиона рабочих в США подвергаются воздействию асбеста; в 2002 году около 44 000 шахтеров потенциально подвергались воздействию асбеста. [26]
Члены семьи и другие лица, живущие с работниками, работающими с асбестом, имеют повышенный риск развития мезотелиомы и, возможно, других заболеваний, связанных с асбестом. [12] [43] [44] Этот риск может быть результатом воздействия асбестовой пыли, принесенной домой на одежду и волосы работников, работающих с асбестом, во время стирки одежды или контакта с рабочей одеждой, загрязненной асбестом. [13] [26] Чтобы снизить вероятность воздействия асбестовых волокон на членов семьи, работникам, работающим с асбестом, обычно требуется принять душ и переодеться перед тем, как покинуть рабочее место. [ нужна цитата ]
Многие строительные материалы, использовавшиеся как в общественных, так и в жилых помещениях до запрета на использование асбеста, могут содержать асбест. Те, кто выполняет ремонтные работы или занимается домашними делами, могут подвергнуться воздействию асбестовой пыли. В Великобритании использование хризотилового асбеста было запрещено в конце 1999 года. Коричневый и синий асбест был запрещен в Великобритании примерно в 1985 году. Здания, построенные или отремонтированные до этих дат, могут содержать асбестовые материалы. [45]
Таким образом, по закону требуется, чтобы все, кто может столкнуться с асбестом в своей повседневной работе, прошли соответствующее обучение по работе с асбестом. [ нужна цитата ]
В недавнем исследовании, проведенном среди белого населения Америки в 2012 году, было обнаружено, что люди с зародышевой мутацией гена BAP1 подвергаются более высокому риску развития мезотелиомы и увеальной меланомы . [46]
Эрионит — это цеолитовый минерал со свойствами, подобными асбесту , который, как известно, вызывает мезотелиому. [12] Детальное эпидемиологическое расследование показало, что эрионит вызывает мезотелиому преимущественно в семьях с генетической предрасположенностью. [13] [21] [22] Эрионит встречается в месторождениях на западе Соединенных Штатов, где он используется в гравии для дорожного покрытия , и в Турции, где он используется для строительства домов. В Турции, США и Мексике эрионит был связан с мезотелиомой и поэтому был признан Национальной токсикологической программой США «известным канцерогеном для человека» . [22]
В редких случаях мезотелиома также ассоциировалась с облучением грудной клетки или живота, внутриплевральным применением диоксида тория ( торатраст ) в качестве контрастного вещества и вдыханием других волокнистых силикатов, таких как эрионит или тальк . [12] [26] Некоторые исследования показывают, что обезьяний вирус 40 ( SV40 ) может выступать в качестве кофактора в развитии мезотелиомы. [26] Это было подтверждено в исследованиях на животных, [47] [48], но исследования на людях не дали окончательных результатов. [47] [49] [50]
Мезотелий состоит из одного слоя уплощенных до кубовидных клеток, образующих эпителиальную выстилку серозных полостей тела, включая брюшную , перикардиальную и плевральную полости . [51] Отложение асбестовых волокон в паренхиме легких может привести к проникновению в висцеральную плевру , откуда волокна затем могут быть перенесены на плевральную поверхность, что приводит к развитию злокачественных мезотелиальных бляшек. Процессы, приводящие к развитию мезотелиомы брюшины, остаются невыясненными, хотя предполагается, что волокна асбеста из легких транспортируются в брюшную полость и связанные с ней органы через лимфатическую систему . [52] Кроме того, волокна асбеста могут откладываться в кишечнике после проглатывания мокроты, загрязненной волокнами асбеста. [ нужна цитата ]
Было показано, что плевральное загрязнение асбестом или другими минеральными волокнами вызывает рак. Длинные тонкие волокна асбеста (голубой асбест, волокна амфибола ) являются более сильными канцерогенами , чем «перистые волокна» ( волокна хризотила или белого асбеста). [28] Однако теперь есть доказательства того, что более мелкие частицы могут быть более опасными, чем более крупные волокна. Они остаются подвешенными в воздухе, где их можно вдыхать, и могут легче и глубже проникать в легкие. «К сожалению, мы, вероятно, узнаем гораздо больше о медицинских аспектах асбеста в результате [нападения на Всемирный торговый центр]», - сказал доктор Алан Фейн, руководитель отделения легочной медицины и интенсивной терапии Еврейской системы здравоохранения Норт-Шор-Лонг-Айленд. . [53]
Развитие мезотелиомы у крыс было продемонстрировано после внутриплевральной инокуляции фосфорилированных волокон хризотила. Было высказано предположение, что у человека транспорт волокон в плевру имеет решающее значение для патогенеза мезотелиомы. Это подтверждается наблюдаемым привлечением значительного количества макрофагов и других клеток иммунной системы к локализованным поражениям накопленных асбестовых волокон в плевральной и брюшной полостях крыс. Эти поражения продолжали привлекать и накапливать макрофаги по мере прогрессирования заболевания, а клеточные изменения внутри очага поражения привели к образованию морфологически злокачественной опухоли. [ нужна цитата ]
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что асбест действует как полный канцероген, при этом развитие мезотелиомы происходит на последовательных стадиях инициации и продвижения. Молекулярные механизмы, лежащие в основе злокачественной трансформации нормальных мезотелиальных клеток волокнами асбеста, остаются неясными, несмотря на демонстрацию его онкогенных способностей (см. предпоследний абзац). Однако полная трансформация in vitro нормальных мезотелиальных клеток человека в злокачественный фенотип после воздействия асбестовых волокон еще не достигнута. В целом считается, что волокна асбеста действуют посредством прямого физического взаимодействия с клетками мезотелия в сочетании с косвенными эффектами после взаимодействия с воспалительными клетками, такими как макрофаги. [ нужна цитата ]
Анализ взаимодействия между асбестовыми волокнами и ДНК показал, что фагоцитированные волокна способны вступать в контакт с хромосомами , часто прилипая к волокнам хроматина или запутываясь внутри хромосомы. [54] Этот контакт между асбестовым волокном и хромосомами или структурными белками веретенообразного аппарата может вызвать сложные аномалии. Наиболее распространенной аномалией является моносомия 22 хромосомы. Другие частые аномалии включают структурную перестройку плеч хромосом 1p, 3p, 9p и 6q. [ нужна цитата ]
Общие генные аномалии в клеточных линиях мезотелиомы включают удаление генов-супрессоров опухоли : [ нужна ссылка ]
Также было показано, что асбест опосредует проникновение чужеродной ДНК в клетки-мишени. Включение этой чужеродной ДНК может привести к мутациям и онкогенезу по нескольким возможным механизмам :
Некоторые гены обычно мутируют при мезотелиоме и могут быть прогностическими факторами. К ним относятся прежде всего BAP1 , NF2 и TP53 ; [63] Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и C-Met , рецепторные тирозинкиназы также могут быть изменены и сверхэкспрессированы во многих мезотелиомах. Некоторая связь была обнаружена с EGFR и эпителиоидной гистологией, но не было обнаружено четкой связи между сверхэкспрессией EGFR и общей выживаемостью; Изменения BAP1 также преимущественно наблюдаются в эпителиоидной гистологии. Также было показано, что анеуплоидия , варьирующаяся от гаплоидии до тетраплоидии, и гиперметилирование CpG-островков часто встречаются и связаны с выживаемостью. [64] Экспрессия тирозинкиназы рецептора AXL является отрицательным прогностическим фактором. Экспрессия PDGFRB является положительным прогностическим фактором. [65] В целом, мезотелиома характеризуется потерей функции генов -супрессоров опухоли , а не сверхэкспрессией или усилением функции онкогенов . [66]
Было обнаружено, что мезотелиома, являющаяся злокачественным новообразованием, вызванным окружающей средой, имеет поликлональное происхождение при проведении анализа на основе Х-инактивации эпителиоидных и двухфазных опухолей, полученных от пациенток женского пола. [67] Эти результаты позволяют предположить, что фактор окружающей среды, скорее всего, воздействие асбеста, может повредить и трансформировать группу клеток в ткани, что приводит к образованию популяции опухолевых клеток, которые, хотя и незначительно, генетически отличаются. [68]
Было показано, что асбестовые волокна изменяют функцию и секреторные свойства макрофагов, в конечном итоге создавая условия, благоприятствующие развитию мезотелиомы. После фагоцитоза асбеста макрофаги генерируют повышенное количество гидроксильных радикалов , которые являются нормальными побочными продуктами клеточного анаэробного метаболизма. Однако эти свободные радикалы также известны как кластогенные (разрушающие хромосомы) и мембраноактивные агенты, которые, как считается, способствуют канцерогенности асбеста. Эти оксиданты могут участвовать в онкогенном процессе, прямо и косвенно взаимодействуя с ДНК, модифицируя мембраносвязанные клеточные события, включая активацию онкогенов и нарушение клеточной антиоксидантной защиты. [ нужна цитата ]
Асбест также может обладать иммунодепрессивными свойствами. Например, было показано, что волокна хризотила подавляют in vitro пролиферацию стимулированных фитогемагглютинином лимфоцитов периферической крови, подавляют лизис естественных клеток-киллеров и значительно снижают жизнеспособность и восстановление активированных лимфокинами клеток-киллеров . Кроме того, генетические изменения в макрофагах, активированных асбестом, могут привести к высвобождению мощных митогенов мезотелиальных клеток, таких как фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста -β (TGF-β), которые, в свою очередь, могут вызывать хроническую стимуляцию и пролиферация мезотелиальных клеток после повреждения асбестовыми волокнами. [ нужна цитата ]
Диагноз мезотелиомы можно заподозрить при визуализации, но он подтверждается биопсией. Его необходимо клинически и гистологически дифференцировать от других злокачественных новообразований плевры и легких, включая реактивное заболевание плевры, первичный рак легких , плевральные метастазы других видов рака и другие первичные раки плевры. [12] Первичная мезотелиома перикарда часто диагностируется после метастазирования в лимфатические узлы или легкие. [11]
Диагностика мезотелиомы часто затруднена, поскольку симптомы схожи с симптомами ряда других состояний. Диагностика начинается с изучения истории болезни пациента. Контакт с асбестом в анамнезе может повысить клиническое подозрение на мезотелиому. Проводится физикальное обследование, за которым следует рентгенография грудной клетки и часто функциональные тесты легких . Рентгенография может выявить утолщение плевры, обычно наблюдаемое после воздействия асбеста, и повышает подозрение на мезотелиому. [15] Обычно проводится КТ (или компьютерная томография ) или МРТ . Если присутствует большое количество жидкости, аномальные клетки можно обнаружить цитопатологией, если эту жидкость аспирировать шприцем. [11] При наличии плевральной жидкости это делается путем торакоцентеза или трубочной торакостомии ( плевральной дренажной трубки ); при асците - с парацентезом или асцитическим дренированием; и для перикардиального выпота с перикардиоцентезом . Хотя отсутствие злокачественных клеток при цитологическом исследовании не исключает полностью мезотелиому, это делает ее возникновение гораздо менее вероятным, особенно если можно поставить альтернативный диагноз (например, туберкулез , сердечная недостаточность ). [ нужна цитация ] Однако при первичной мезотелиоме перикарда жидкость в перикарде может не содержать злокачественных клеток, и биопсия ткани более полезна в диагностике. [11] Использование традиционной цитологии для диагностики злокачественной мезотелиомы затруднено, но иммуногистохимия значительно повысила точность цитологии. [ нужна цитата ]
Как правило, биопсия необходима для подтверждения диагноза злокачественной мезотелиомы. Врач берет образец ткани для исследования под микроскопом патологоанатома . Биопсия может проводиться разными способами, в зависимости от того, где расположена аномальная область. Если рак находится в грудной клетке, врач может провести торакоскопию . При этой процедуре врач делает небольшой разрез в грудной стенке и вводит тонкую освещенную трубку, называемую торакоскопом, в грудную клетку между двумя ребрами. Торакоскопия позволяет врачу заглянуть внутрь грудной клетки и получить образцы тканей. Альтернативно кардиоторакальный хирург может вскрыть грудную клетку напрямую ( торакотомия ). Если рак находится в брюшной полости, врач может провести лапароскопию . Чтобы получить ткань для исследования, врач делает небольшой разрез в брюшной полости и вводит в брюшную полость специальный инструмент. Если эти процедуры не дают достаточного количества ткани, может потребоваться открытая хирургическая процедура . [ нужна цитата ]
Иммуногистохимические исследования играют важную роль для патологоанатома в дифференциации злокачественной мезотелиомы от неопластических имитаторов, таких как рак молочной железы или легких, метастазировавший в плевру. Существует множество тестов и панелей, но ни один из них не является идеальным для того, чтобы отличить мезотелиому от карциномы или даже доброкачественной и злокачественной. Положительные маркеры указывают на наличие мезотелиомы; если другие маркеры положительны, это может указывать на другой тип рака, например аденокарциному молочной железы или легких. Кальретинин является особенно важным маркером, позволяющим отличить мезотелиому от метастатического рака молочной железы или легких. [12]
Выделяют три основных гистологических подтипа злокачественной мезотелиомы: эпителиоидный, саркоматозный и двухфазный. Эпителиоидная и двухфазная мезотелиома составляют примерно 75–95% мезотелиом и хорошо охарактеризованы гистологически, тогда как саркоматозная мезотелиома недостаточно изучена. Большинство мезотелиом экспрессируют высокие уровни цитокератина 5 независимо от подтипа. [12]
Эпителиоидная мезотелиома характеризуется высоким уровнем кальретинина. [12]
Саркоматозная мезотелиома не экспрессирует высокий уровень кальретинина. [12]
Были описаны и другие морфологические подтипы :
Стадирование мезотелиомы основано на рекомендациях Международной группы по изучению мезотелиомы. [69] Проведена TNM-классификация первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов . Мезотелиома имеет стадии Ia – IV (от одной до четырех) в зависимости от статуса TNM. [69] [70]
В большинстве случаев мезотелиому можно предотвратить, предотвращая воздействие асбеста. Национальный институт безопасности и гигиены труда США поддерживает рекомендуемый предел воздействия на уровне 0,1 асбестового волокна на кубический сантиметр. [26]
Не существует общепринятого протокола проверки людей, подвергшихся воздействию асбеста. Скрининговые тесты могут диагностировать мезотелиому раньше, чем традиционные методы, тем самым улучшая шансы на выживание пациентов. Уровень сывороточного остеопонтина может быть полезен при скрининге людей, подвергшихся воздействию асбеста, на мезотелиому. Уровень растворимого белка, родственного мезотелину, повышен в сыворотке примерно у 75% пациентов при постановке диагноза, и было высказано предположение, что это может быть полезно для скрининга. [71] Врачи начали тестирование анализа Mesomark , который измеряет уровни растворимых белков, связанных с мезотелином (SMRP), высвобождаемых клетками мезотелиомы. [72]
Мезотелиома обычно устойчива к лучевой и химиотерапии. [73] Долгосрочное выживание и излечение встречаются крайне редко. [12] Лечение злокачественной мезотелиомы на более ранних стадиях имеет лучший прогноз. На клиническое поведение злокачественного новообразования влияют несколько факторов, включая сплошную мезотелиальную поверхность плевральной полости, которая способствует местному метастазированию через отслоившиеся клетки, инвазию в подлежащие ткани и другие органы плевральной полости, а также чрезвычайно длительный латентный период между воздействием асбеста и развитием. болезни. Гистологический подтип, возраст и состояние здоровья пациента также помогают предсказать прогноз. Эпителиоидная гистология лучше реагирует на лечение и имеет преимущество в выживаемости по сравнению с саркоматоидной гистологией. [74]
Эффективность лучевой терапии по сравнению с химиотерапией или хирургическим вмешательством при злокачественной мезотелиоме плевры неизвестна. [75]
Сама по себе операция оказалась разочаровывающей. В одной большой серии медиана выживаемости после хирургического вмешательства (включая экстраплевральную пневмонэктомию ) составила всего 11,7 месяцев. [76] Однако исследования показывают разный успех при использовании в сочетании с лучевой и химиотерапией (Duke, 2008) или с одним из последних. [77] Плеврэктомия/декортикация является наиболее распространенной операцией, при которой удаляется оболочка грудной клетки. Менее распространенной является экстраплевральная пневмонэктомия (ЭПП), при которой удаляются легкое, внутренняя оболочка грудной клетки, полудиафрагма и перикард . [ нужна цитация ] При локализованной мезотелиоме перикарда перикардэктомия может быть излечивающей; когда опухоль метастазирует, перикардэктомия является вариантом паллиативной помощи. Часто невозможно удалить всю опухоль. [11]
Пациентам с локализованным заболеванием, которые могут переносить радикальное хирургическое вмешательство, лучевая терапия может проводиться после операции в качестве консолидированного лечения. Весь гемиторакс лечат лучевой терапией, часто проводимой одновременно с химиотерапией. Проведение лучевой и химиотерапии после радикальной операции привело к увеличению продолжительности жизни в отдельных группах пациентов. Он также может вызывать серьезные побочные эффекты, включая смертельный пневмонит. [78] В рамках лечения мезотелиомы лучевая терапия обычно применяется к местам введения дренажа в грудную клетку , чтобы предотвратить рост опухоли по ходу грудной стенки. [ нужна цитата ]
Хотя мезотелиома, как правило, устойчива к радикальному лечению только лучевой терапией , иногда используются схемы паллиативного лечения для облегчения симптомов, возникающих в результате роста опухоли, таких как обструкция крупного кровеносного сосуда. Никогда не было показано, что лучевая терапия, проводимая отдельно с лечебной целью, улучшает выживаемость при мезотелиоме. Необходимая доза радиации для лечения мезотелиомы, которая не была удалена хирургическим путем, выходит за рамки переносимости человеком. [ нужна ссылка ] Лучевая терапия имеет некоторое применение при мезотелиоме перикарда. [11]
Химиотерапия — единственный метод лечения мезотелиомы, улучшение выживаемости которого было доказано в рандомизированных и контролируемых исследованиях. В знаковом исследовании, опубликованном в 2003 году Фогельзангом и его коллегами, сравнивалась химиотерапия только цисплатином с комбинацией химиотерапии цисплатином и пеметрекседом (торговая марка Алимта) у пациентов, которые ранее не получали химиотерапию по поводу злокачественной мезотелиомы плевры и не были кандидатами на более агрессивное «лечебное» хирургическое вмешательство. . [79] Это исследование было первым, в котором сообщалось о преимуществе выживаемости от химиотерапии при злокачественной мезотелиоме плевры, демонстрируя статистически значимое улучшение медианы выживаемости с 10 месяцев у пациентов, получавших только цисплатин, до 13,3 месяцев в группе пациентов, получавших цисплатин в комбинацию с пеметрекседом и которые также получали добавки фолиевой кислоты и витамина B 12 . Большинству пациентов в исследовании давали витаминные добавки, и побочные эффекты, связанные с пеметрекседом, были значительно меньше у пациентов, получавших пеметрексед, когда они также ежедневно получали 500 мкг фолата перорально и 1000 мкг витамина B12 внутримышечно каждые 9 недель, по сравнению с пациентами, получавшими пеметрексед без витаминных добавок. Частота объективного ответа увеличилась с 20% в группе цисплатина до 46% в группе комбинации пеметрекседа. Некоторые побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, стоматит и диарея, чаще встречались в группе комбинации пеметрекседа, но затрагивали лишь меньшинство пациентов, и в целом комбинация пеметрекседа и цисплатина хорошо переносилась, когда пациенты получали витаминные добавки; качество жизни и функциональные показатели легких улучшились в группе, принимавшей пеметрексед. В феврале 2004 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пеметрексед для лечения злокачественной мезотелиомы плевры. [80] Однако до сих пор остаются без ответа вопросы об оптимальном использовании химиотерапии, в том числе о том, когда начинать лечение и оптимальное количество циклов. [ нужна цитация ] Цисплатин и пеметрексед вместе дают пациентам медиану выживаемости 12,1 месяца. [12]
Цисплатин в сочетании с ралтитрекседом продемонстрировал улучшение выживаемости, подобное тому, которое сообщалось для пеметрекседа в сочетании с цисплатином, но ралтитрекседа больше не коммерчески доступен для этого показания. Для пациентов, неспособных переносить пеметрексед, альтернативой является цисплатин в сочетании с гемцитабином или винорелбином или винорелбин отдельно, хотя для этих препаратов не было показано улучшение выживаемости. Пациентам, которым нельзя использовать цисплатин, можно заменить карбоплатин , но нерандомизированные данные показали более низкие показатели ответа и высокие показатели гематологической токсичности для комбинаций на основе карбоплатина, хотя показатели выживаемости такие же, как у пациентов, получающих цисплатин. [81] Цисплатин в сочетании с преметрекседом динатрием, фолиевой кислотой и витамином B12 также может улучшить выживаемость людей, реагирующих на химиотерапию. [82]
В январе 2009 года FDA США одобрило использование традиционных методов лечения, таких как хирургическое вмешательство в сочетании с лучевой и/или химиотерапией, при мезотелиоме I или II стадии после того, как исследование, проведенное в рамках общенационального исследования Университета Дьюка, показало увеличение уровня ремиссии почти на 50 пунктов. [ нужна цитата ]
При мезотелиоме перикарда химиотерапия — обычно адриамицин или цисплатин — в основном используется для уменьшения опухоли и не является излечивающей. [11]
Схемы лечения, включающие иммунотерапию, дали разные результаты. Например, было обнаружено, что внутриплевральная инокуляция Bacillus Calmette-Guéren (BCG) в попытке усилить иммунный ответ не приносит пользы пациенту (хотя она может принести пользу пациентам с раком мочевого пузыря ). Клетки мезотелиомы оказались восприимчивыми к лизису in vitro клетками LAK после активации интерлейкином-2 (IL-2), но у пациентов, проходящих эту конкретную терапию, наблюдались серьезные побочные эффекты. Действительно, это исследование было приостановлено ввиду неприемлемо высокого уровня токсичности IL-2 и тяжести побочных эффектов, таких как лихорадка и кахексия. Тем не менее, другие исследования с использованием интерферона альфа оказались более обнадеживающими: у 20% пациентов наблюдалось снижение массы опухоли более чем на 50% в сочетании с минимальными побочными эффектами. [ нужна цитата ]
В октябре 2020 года FDA одобрило комбинацию ниволумаба (Опдиво) и ипилимумаба (Ервой) для лечения первой линии у взрослых со злокачественной мезотелиомой плевры (МПМ), которую невозможно удалить хирургическим путем. [80] Ниволумаб и ипилимумаб представляют собой моноклональные антитела , которые в сочетании уменьшают рост опухоли за счет усиления функции Т-клеток . [80] Комбинированная терапия оценивалась в ходе рандомизированного открытого исследования, в котором участники, получавшие ниволумаб в сочетании с ипилимумабом, выживали в среднем 18,1 месяца, а участники, прошедшие химиотерапию, выживали в среднем 14,1 месяца. [80]
Гипертермическую внутригрудную химиотерапию применяют в сочетании с хирургическим вмешательством [83, 84] , в том числе у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры. [85] Хирург удаляет как можно большую часть опухоли с последующим прямым введением химиотерапевтического агента, нагретого до температуры от 40 до 48 ° C, в брюшную полость. Жидкость перфузируют в течение 60–120 минут, а затем дренируют. Затем в плевральную полость вводят высокие концентрации выбранных лекарств. Нагревание химиотерапевтического препарата увеличивает проникновение лекарств в ткани. Кроме того, само нагревание повреждает злокачественные клетки больше, чем нормальные. [ нужна цитата ]
Мультимодальная терапия , включающая комбинированный подход хирургического вмешательства, лучевой или фотодинамической терапии и химиотерапии, не рекомендуется для рутинной практики лечения злокачественной мезотелиомы плевры. [86] Эффективность и безопасность мультимодальной терапии неясны (проведено недостаточно исследований), и одно клиническое исследование предположило возможный повышенный риск побочных эффектов. [86]
Большие серии исследований мультимодального лечения продемонстрировали лишь умеренное улучшение выживаемости (медиана выживаемости 14,5 месяцев и только 29,6% выжили в течение 2 лет). [76] Уменьшение объема опухоли с помощью циторедуктивной хирургии является ключом к увеличению выживаемости. Разработаны две операции: экстраплевральная пневмонэктомия и плеврэктомия/ декортикация . Показания к выполнению этих операций уникальны. Выбор операции именно зависит от размера опухоли пациента. Это важное соображение, поскольку объем опухоли считается прогностическим фактором при мезотелиоме. [87] Плеврэктомия/декортикация щадит подлежащее легкое и выполняется у пациентов на ранней стадии заболевания, когда целью является удаление всей видимой опухоли (макроскопическая полная резекция), а не просто паллиативное лечение. [88] Экстраплевральная пневмонэктомия — более обширная операция, которая включает резекцию париетальной и висцеральной плевры , подлежащего легкого, ипсилатеральной (той же стороны) диафрагмы и ипсилатерального перикарда . Эта операция показана части пациентов с более поздними опухолями, которые могут переносить пневмонэктомию . [89]
Мезотелиома обычно имеет плохой прогноз. Типичная выживаемость несмотря на операцию составляет от 12 до 21 месяца в зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза, при этом около 7,5% людей выживают в течение 5 лет. [90]
Женщины, молодые люди, люди с раком низкой стадии и люди с эпителиоидным раком имеют лучший прогноз. [12] Негативные прогностические факторы включают саркоматоидную или двухфазную гистологию, высокое количество тромбоцитов (более 400 000), возраст старше 50 лет, количество лейкоцитов выше 15,5, низкий уровень глюкозы в плевральной жидкости, низкий уровень альбумина и высокий уровень фибриногена. Несколько маркеров исследуются как прогностические факторы, включая ядерный уровень и сывороточный С-реактивный белок. Долгосрочное выживание встречается редко. [65]
Среднее время выживания перикардиальной мезотелиомы составляет 10 месяцев. [11]
При мезотелиоме брюшины высокая экспрессия белка WT-1 указывает на худший прогноз. [12]
Хотя зарегистрированные показатели заболеваемости увеличились за последние 20 лет, мезотелиома по-прежнему остается относительно редким раком. Уровень заболеваемости варьируется от страны к стране: от низкого уровня менее 1 на 1 000 000 в Тунисе и Марокко до самого высокого показателя в Великобритании, Австралии и Бельгии: 30 на 1 000 000 в год. [91] Для сравнения, в группах населения с высоким уровнем курения заболеваемость раком легких может составлять более 1000 на 1 000 000 человек. Заболеваемость злокачественной мезотелиомой в настоящее время колеблется от 7 до 40 на 1 000 000 в промышленно развитых западных странах, в зависимости от степени воздействия асбеста на население в течение последних нескольких десятилетий. [92] Заболеваемость во всем мире оценивается в 1–6 случаев на 1 000 000 человек. [12]
Заболеваемость мезотелиомой отстает от заболеваемости асбестозом из-за более длительного времени, необходимого для развития; Ожидается, что в связи с прекращением использования асбеста в развитых странах заболеваемость мезотелиомой снизится. [26] Ожидается, что заболеваемость будет продолжать расти в развивающихся странах из-за продолжающегося использования асбеста. [12] Мезотелиома чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и риск увеличивается с возрастом, но это заболевание может появиться как у мужчин, так и у женщин в любом возрасте. Примерно от одной пятой до одной трети всех мезотелиом являются перитонеальными. [ нужна ссылка ] Менее 5% мезотелиом являются перикардиальными. Распространенность мезотелиомы перикарда составляет менее 0,002%; это чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Обычно это происходит у человека в возрасте 50-70 лет. [11] [93]
В период с 1940 по 1979 год около 27,5 миллионов человек в Соединенных Штатах подвергались профессиональному воздействию асбеста. [94] Между 1973 и 1984 годами заболеваемость мезотелиомой плевры среди мужчин европеоидной расы увеличилась на 300%. С 1980-х по конец 1990-х годов уровень смертности от мезотелиомы в США увеличился с 2000 в год до 3000, при этом мужчины заболевают ею в четыре раза чаще, чем женщины. [ нужна ссылка ] Более 80% мезотелиом вызваны воздействием асбеста. [12]
Заболеваемость мезотелиомой брюшины составляет 0,5–3,0 на миллион в год у мужчин и 0,2–2,0 на миллион в год у женщин. [95]
На долю мезотелиомы приходится менее 1% всех случаев рака, диагностированных в Великобритании (в 2011 году это заболевание было диагностировано около 2600 человек), и она является семнадцатой по распространенности причиной смерти от рака (в 2012 году умерло около 2400 человек). [96]
Связь между воздействием асбеста и мезотелиомой была впервые выявлена в 1960-х годах, при этом значительные доказательства появились в Южной Африке. [97] В Соединенных Штатах производство асбеста прекратилось в 2002 году. Таким образом, воздействие асбеста перешло от рабочих на асбестовых текстильных фабриках, производстве фрикционных изделий, производстве цементных труб, а также производстве и установке изоляции на рабочих по техническому обслуживанию асбестосодержащих зданий. [26]
Мезотелиома, хотя и встречается редко, имела ряд известных пациентов:
Хотя ожидаемая продолжительность жизни при этом заболевании обычно ограничена, есть заметные выжившие. В июле 1982 года у Стивена Джея Гулда , уважаемого палеонтолога, была диагностирована мезотелиома брюшины . После постановки диагноза Гулд написал «Медиана не является посланием» [106] , в которой утверждал, что такие статистические данные, как медиана выживаемости, являются полезными абстракциями, а не судьбой. Гулд прожил еще 20 лет, в конце концов скончавшись от рака, не связанного с его мезотелиомой.
Некоторые люди, подвергшиеся воздействию асбеста, получили возмещение ущерба от заболеваний, связанных с асбестом, включая мезотелиому. Компенсация через асбестовые фонды или коллективные иски является важным вопросом в юридической практике в отношении мезотелиомы. [ нужна цитата ]
Первые иски против производителей асбеста были поданы в 1929 году. С тех пор против производителей и работодателей асбеста было подано множество исков за пренебрежение мерами безопасности после того, как стала известна связь между асбестом, асбестозом и мезотелиомой (в некоторых отчетах это, по-видимому, рассматривается как еще в 1898 году). Ответственность, возникшая в результате огромного количества судебных исков и пострадавших людей, достигла миллиардов долларов. [107] Суммы и метод распределения компенсации были источником многих судебных дел, доходящих до Верховного суда США, а также попыток правительства разрешить существующие и будущие дела. Однако на сегодняшний день Конгресс США не вмешался, и не существует федеральных законов, регулирующих компенсацию за асбест. [108] В 2013 году «Закон о содействии прозрачности заявлений об асбесте (FACT) 2013 года» был принят Палатой представителей США и направлен в Сенат США, где он был передан в Юридический комитет Сената. [109] Поскольку Сенат не голосовал по нему до конца 113-го Конгресса, он умер в комитете. Он был возрожден на 114-м Конгрессе, где он еще не выносился на голосование Палаты представителей. [110] [ нужно обновить ]
Первый иск против производителей асбеста был подан в 1929 году. Стороны урегулировали этот иск, и в рамках соглашения адвокаты согласились не возбуждать дальнейшие дела. В 1960 году статья, опубликованная Вагнером и др. сыграл важную роль в установлении мезотелиомы как заболевания, возникающего в результате воздействия асбеста. [111] В статье упоминалось более 30 тематических исследований людей, перенесших мезотелиому в Южной Африке. Некоторые облучения были временными, а некоторые касались шахтеров. До использования передовых методов микроскопии злокачественную мезотелиому часто диагностировали как вариантную форму рака легких. [112] В 1962 году Макналти сообщил о первом диагностированном случае злокачественной мезотелиомы у австралийского рабочего, работающего с асбестом. [113] Рабочий работал на мельнице асбестовой шахты в Виттенуме с 1948 по 1950 год .
В городе Виттенум асбестосодержащие отходы шахт использовались для покрытия школьных дворов и игровых площадок. В 1965 году статья в Британском журнале промышленной медицины установила, что люди, жившие по соседству с асбестовыми заводами и шахтами, но не работавшие на них, заразились мезотелиомой. [ нужна цитата ]
Несмотря на доказательства того, что пыль, образующаяся при добыче и переработке асбеста, вызывает заболевания, связанные с асбестом, добыча полезных ископаемых началась в Виттенуме в 1943 году и продолжалась до 1966 года. этот убийца в твоем доме?» в журнале «Австралийский бюллетень » . В 1978 году правительство Западной Австралии решило поэтапно закрыть город Виттенум после публикации буклета Министерства здравоохранения «Опасность для здоровья в Виттенуме», содержащего результаты отбора проб воздуха и оценку всемирной медицинской информации. [114]
К 1979 году против CSR и ее дочерней компании ABA были выданы первые судебные иски о халатности, связанной с Виттенумом, и было сформировано Общество по борьбе с асбестовыми болезнями, которое представляло интересы жертв Виттенума. [ нужна цитата ]
В Лидсе , Англия, асбестовая катастрофа в Армли повлекла за собой несколько судебных дел против Turner & Newall , где местные жители, заразившиеся мезотелиомой, потребовали компенсации из-за загрязнения асбестом на фабрике компании. Одним из примечательных случаев стал случай с Джун Хэнкок, которая заразилась этой болезнью в 1993 году и умерла в 1997 году. [115]
Белок WT-1 сверхэкспрессируется при мезотелиоме и исследуется как потенциальная мишень для лекарств. [12]
Существуют две микроРНК высокой достоверности, которые потенциально могут служить биомаркерами воздействия асбеста и злокачественной мезотелиомы. Для оценки их значимости необходимы проверочные исследования. [ нужна цитата ]
Были идентифицированы некоторые факторы роста, и в результате появились таргетные методы лечения, помогающие замедлить рост онкогенных аномалий. Например, бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело, направлено на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). [116]
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )